糖尿病的口服药治疗.ppt

,糖尿病的口服药治疗,ADA/EASD consensus algorithm for type 2 diabetes mellitus,Diagnosis,Lifestyle intervention + metformin,HbA1c 7%,No,Yesa,Add basal insulin most effective,Add sulfonylurea least expensive,Add glitazoneb no hypoglycemia,HbA1c 7%,HbA1c 7%,HbA1c 7%,No,Yesa,No,Yesa,No,Yesa,Add glitazoneb,c,Intensify insulin,Add basal insulin,Add sulfonylureac,HbA1c 7%,HbA1c 7%,No,Yesa,No,Yesa,Intensive insulin + metformin +/ glitazonec,Add basal or intensify insulin,a Check HbA1c every 3 months until HbA1c is 7%, and then at least every 6 months. b Associated with increased risk of fluid retention, congestive heart failure and fractures. Rosiglitazone, but probably not pioglitazone, may be associated with an increased risk of myocardial infarction. c Although three oral agents can be used, initiation and intensification of insulin therapy is preferred based on effectiveness and lower expense. Nathan MD et al. Diabetologia 2008;51:811,口服降糖药(Oral Hypoglycemic Agents,OHA) 分类(按功效结构), Sulfonylureas 磺脲类 Meglitinide 格列奈类 Thiazolidinediones (TZDs),噻唑烷二酮类 Biguanides 双胍类 -glucosidase inhibitors,糖苷酶抑制剂 Amylin Analog，胰岛淀粉样肽类似物 DPP- IV inhibitors,胰岛素促泌剂 (insulin secretagogues),胰岛素增敏剂,GLP-1 受体,胰岛素颗粒,生理状态下葡萄糖刺激胰岛素分泌的机制,胰腺细胞,葡萄糖转运蛋白,K/ATP 通道,电压依赖性 Ca2+ 通道,葡萄糖,Ca2+,胰岛素释放,Gromada J, et al. Pflugers Arch Eur J Physiol. 1998;435:583-594; MacDonald PE, et al. Diabetes. 2002;51:S434-S442.,(一)磺脲类药物,磺脲类药物的作用机制,传统磺脲类药物种类及特点,剂量 半衰期 作用持续时间 最大剂量 代谢产物 (小时) (小时) (mg) 第一代 甲磺丁脲 500 4-5 6-10 3000 弱活性 氯磺丙脲 100 36 24-72 500 强活性 第二代 格列吡嗪 5 2-4 16-24 30 无活性 格列本脲 2.5 10-16 16-24 15 中度活性 格列齐特 80 10-12 24 320 无活性 格列喹酮 30 1-2 8 180 无活性,几种常用磺脲类降糖药的特点,格列本脲（优降糖）：降糖作用强； 半衰期长（10小时） 易发生低血糖反应 格列吡嗪（美吡哒）：半衰期短（4小时） 老年人使用安全； 格列吡嗪控释片（瑞易宁） 格列齐特（达美康）：抑制血小板聚集，改善血管并发症 格列齐特缓释片(达美康缓释片) 格列喹酮（糖适平）：肝胆排泄 合并糖尿病肾病适用； 肝胆疾患慎用。,新型磺脲类降糖（第三代）格列美脲(亚莫利),双重作用机制:促进胰岛素分泌和改善胰岛素抵抗 结合位点不同:与磺脲类受体65KDa亚单位结合 与受体结合、分离速度快，作用时间短 刺激细胞分泌，尤其促进早期时相胰岛素分泌 血糖依赖性 全面改善血糖控制: 降低餐后、空腹血糖以及HbA1C； 不持续刺激细胞，避免衰竭 降糖作用持久，每日给药一次能良好控制24小时血糖 主要在肝脏代谢，代谢产物无降糖活性；肝肾双通道排泄：尿液：60% 胆汁：40%，适用于代偿性肝肾功能不全及老年糖尿病,磺脲类降糖药,适应症：单纯饮食控制失败的非肥胖2型糖尿 病病人 禁忌症： 1型及胰岛功能不全者禁用 肝肾功能异常禁用 磺胺类药物过敏者慎用 服用方法 ：餐前30分钟服用，每日13次,磺脲类药物的不良反应,低血糖：最常见、严重 消化道不适：1-3 皮肤及血液学反应： 0.1 体重增加, Repaglinide（瑞格列奈）诺和龙 氯茴苯酸衍生物,（二）促胰岛素分泌剂-非磺脲类（格列奈类）,Nateglinide（那格列奈）唐力 D-phenylalanine derivative 苯丙氨酸衍生物, 作用特点 促进胰岛素分泌， 作用快而短暂（2-4小时内） 快速降低餐后血糖,瑞格列奈（诺和龙）在细胞的结合位点,ATP,ADP,关闭,诺和龙结合位点,磺脲类药物结合位点,K+,K+,Ca+,Ca+,2型糖尿病的早期时相胰岛素分泌障碍,Ward WK et al. Diabetes Care 1984;7:491502,2型糖尿病早期胰岛素分泌模式改变,适应症：2型糖尿病 用 法：餐时服用餐时血糖调节剂 肝功能异常者慎用 副作用：低血糖、胃肠道反应,非磺脲类（格列奈类）,（三）口服降糖药-双胍类（Biguanides）,作用机制 主要抑制糖异生和糖原分解，减少肝糖输出 增加葡萄糖无氧代谢 增加周围组织对胰岛素敏感性 抑制碳水化合物在肠道吸收 弱的调脂效应,以抑制肝糖输出为主的胰岛素增敏剂 降低空腹及餐后作用皆效果显著 对血脂谱具有利影响 不增加体重，有轻度降体重作用，肥胖患者效果显著 不刺激胰岛素分泌，单用甚少引起低血糖,适应症 肥胖的2型糖尿病 与磺脲类降糖药合用，改善继发失效 与胰岛素合用，减少胰岛素用量 禁忌症 肾功能不全Scr1.4mg/dl 严重心功能衰竭 肝功能损害或酗酒者 缺氧性疾病 静脉使用造影剂当天 用法 起始剂量500mg b.i.d , 每2周增加500mg/天 随餐服用 使用前检查肾功能,EASD/ADA 2006 共识,在没有禁忌症时，二甲双胍被推荐为药物治疗时的初始药物，因为它有降糖作用，不发生体重增加或低血糖，副作用较少，费用相对较低。,Diabetologia 2006, Diabetes Care 2006,双胍类药物的副作用,胃肠道反应：主要表现为腹痛、腹泻 发生在服药早期，轻度、短暂、可自行消失 与食物同服或饭后服用可减轻 乳酸酸中毒 发生率极低 , 仅为 0.03/年 多发生在有肾功能损害的患者中 当排除有禁忌症的患者时，发生率接近于零,（四）胰岛素增敏剂 （噻唑烷二酮类, thiazolidinedione, TZDs）,作用机制 1. 刺激细胞核过氧化物酶增殖体激活受体 （PPAR- ） 2. 降低血脂，改善胰岛素抵抗 药物 罗格列酮 (Rosiglitazone)（文迪雅） 吡格列酮 (Pioglitazone) （艾汀，瑞彤）,肌肉内脂肪,肝内脂肪,腹腔内脂肪,皮下脂肪,噻唑烷二酮对脂肪分布的影响,高甘油三酯 高游离脂肪酸,降低甘油三酯 游离脂肪酸,噻唑烷二酮,DeFronzo RA, JCEM 89:463-478, 2004,适应症,可单独应用 与磺脲类降糖药合用 与双胍类降糖药合用 与磺脲类和双胍类降糖药合用（三联） 大剂量应用胰岛素者，减少胰岛素用量,起始剂量：Avandia （文迪雅）4mg/天， Actins （艾汀）15mg/天 4周显效，8-12周达到最大疗效 8-12周后增加剂量（肝功能检查正常） 最大剂量：Avandia 8mg/天，Actins 45mg/天 定期检查肝功能 监测血红蛋白、体重和水肿,（五）-葡萄糖酐酶抑制剂,作用机制 抑制小肠上皮细胞刷状缘上的葡萄糖酐酶， 从 而抑制或减少饮食中碳水化合物吸收 药物 阿卡波糖（拜唐苹）：不溶性 来格列醇（倍欣）：水溶性,a-糖苷酶抑制剂的作用机理,正常糖吸收的模式,糖吸收延迟的模式,十二指肠,空肠,回肠,大肠,十二指肠,空肠,回肠,大肠,快速的消化吸收,缓慢的消化吸收,糖,糖,饭后血糖不升得过高 且不残留糖质而完全吸收,血 糖,血 糖,饭后急骤 的血糖升高,时间,时间,糖,糖吸收障碍的模式（副作用）,十二指肠,空肠,回肠,大肠,未吸收的糖,糖,由于肠内细菌的分解,产生二氧化碳(CO2)气体 产生氧气(02) 产生有机酸PH降低,渗透压增高水份贮留,排气、腹部鼓胀、腹泻,时间,适应症 2型糖尿病，可与其它降糖药合用 禁忌症 胃肠道器质性疾病者和有过胃肠道大手术者 使用方法：50-100mg t.i.d ,餐时服用 副作用： 胃肠道反应：腹胀、排气 偶见转氨酶升高,降糖药物的进展, Pramlintide (普兰林肽，胰淀素类似物) GLP 1（胰高血糖素样多肽-1） GLP 1类似物 Exenatide（艾塞那肽） Liraglutide（利拉鲁肽） DPP-IV抑制剂 Sitagliptin （西格列汀） Vildagliptin （维格列汀）,肠促胰岛激素GLP-1和GIP的作用,由远端消化道L细胞分泌 (回肠和结肠) 以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放 以葡萄糖依赖的模式抑制胰高糖素分泌，从而抑制肝糖输出 在动物模型及离体人类胰岛中增强beta细胞增殖和存活,由近端消化道K细胞分泌（十二指肠） 以葡萄糖依赖的模式促进胰岛素释放 在胰岛细胞系中增强beta细胞增殖和存活,GLP-1,GIP,GLP-1=胰高糖素样肽 1; GIP=葡萄糖依赖性促胰岛素多肽 Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122: 531544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158; Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570; Trmper A et al J Endocrinol 2002;174:233246.,Ca2+,Insulin granules,葡萄糖依赖性促胰岛素分泌机制,Na+,Na+,K+,K+,K+,K+,ATP,Na+,K+,K+,Glucose,GLUT2,Ca2+,Ca2+,Ca2+,Voltage-gated Ca2+ channel,KIR,Vm,Pancreatic cell,葡萄糖激酶 Km= 7-9 mM, cell integrates input from various metabolites, hormones and neurotransmitters,GLP-1,Time, min,IR Insulin, mU/L,180,60,120,0,Control Subjects (n=8),Patients With Type 2 Diabetes (n=14),Time, min,IR Insulin, mU/L,180,60,120,0,Oral glucose load,Intravenous (IV) glucose infusion,正常的肠促胰岛激素效应,减弱的肠促胰岛激素效应,IR = immunoreactive Adapted with permission from Nauck M et al. Diabetologia 1986;29:4652. Copyright 1986 Springer-Verlag. Vilsbll T, Holst JJ. Diabetologia 2004;47:357366.,2型糖尿病患者的肠促胰岛激素效应减弱,以肠促胰岛激素为基础的治疗: 作用机制,DPP-IV=dipeptidyl peptidase IV Adapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.,肠道 GLP-1 释放,无活性 GLP-1 (9-36),进餐,活性 GLP-1 (7-36),DPP-4 抑制剂,DPP-4,GLP-1 类似物,二肽基肽酶 4 (DPP-4),Adapted from Evans DM IDrugs 2002;5:577585; Drucker DJ Expert Opin Investig Drugs 2003;12:87100; Rasmussen HB et al Nat Struct Biol 2003;10:1925.,DPP-4 是一种prolyl oligopeptidase enzyme 家族的丝氨酸蛋白酶，它有两种存在形式 膜结合 (广泛表达) 溶解,细胞膜,细胞质,N,N,C,C,DPP-4抑制剂捷诺维(西格列汀)的作用机制,活性肠促胰岛激素 GLP-1和GIP释放,餐前及餐后 葡萄水平,摄食,胰高血糖素 (GLP-1), 肝糖生成,胃肠道,DPP-4 酶,失活的 GLP-1,X,捷诺维 (DPP-4 inhibitor),肠促胰岛激素GLP-1和GIP由肠道全天性释放，其水平在餐后升高,胰岛素 (GLP-1& GIP), 葡萄糖依赖性的, 葡萄糖依赖性的,胰腺,失活的 GIP,GLP-1=glucagon-like peptide-1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide.,西格列汀可升高活性肠促胰岛激素水平，从而增加和延长其活性作用,Beta cells Alpha cells, 外周组织对 葡萄的摄取,DPP-4 抑制剂与GLP-1类似物的差异,DPP- 4抑制剂获批概况,捷诺维（西格列汀）是全球第一个上市的DPP-4抑制剂,捷诺维(西格列汀)高度选择性阻断DPP-4酶,西格列汀强效阻断DPP-4酶 高亲和力 对DPP-4的高选择性: 2500倍 vs. DPP-8或9 可逆性竞争性,ThornberryNA，et al. Curr Topics in Med Chem, 2007; 7: 557-568,口服西格列汀100mg和600mg的峰浓度是747nM和7000nM 可有效抑制DPP-4 显著低于抑制DPP-8和DPP-9所需浓度,高度选择性保证了捷诺维无动物毒性反应,1. Leiting B et al. Presented at 64th Scientific Sessions of the American Diabetes Association; 2004. Abstract 6-OR. 2. Lankas GK et al. Diabetes. 2005;54:29882994.,捷诺维(西格列汀)给药24小时后 有效抑制血浆DPP- 4活性达80%,给药后时间（小时）,80%,50%,对DPP-4的抑制,与基线相比对血浆DPP-4的抑制程度 (%),0,1,2,4,8,12,16,20,24,10,0,40,50,60,80,100,90,70,30,20,10,6,10,14,18,22,26,OGTT,西格列汀 25 mg (n=56) 西格列汀 200 mg (n=56) 安慰剂(n=56),Herman GA, et al. J Clin Endocrinol Metab 2006; 91: 4612-4619,目前治疗药物对细胞的作用,Adapted from Buchanan TA et al Diabetes 2002;51:27962803; Ovalle F, Bell DS Diabetes Obes Metab 2002;4(1):5659; Wolffenbuttel BH, Landgraf R Diabetes Care 1999;22(3):463467; DeFronzo RA Ann Intern Med 1999;131:281303; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Buse JB et al. In: Williams Textbook of Endocrinology. 10th ed. Philadelphia: Saunders, 2003:14271483; Skrumsager BK et al J Clin Pharmacol 2003;43(11):12441256.,GLP-1 在体外保护人胰岛细胞形态,第1天,GLP-1治疗的细胞,对照,第3天,第5天,Adapted from Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158.,加入GLP-1培养的胰岛细胞能够更长时间的保持其完整性.,捷诺维(西格列汀)改善-细胞和-细胞数量,-细胞数量,-细胞数量,MU, J et al. Diabetes, 2006; 55: 1695-1704,HFD/STZ mice treated with Des-F-sitagliptin for 11-weeks.,捷诺维(西格列汀)使细胞与细胞比例正常,Mu, J et al. Diabetes, 2006; 55: 1695-1704,HFD/STZ mice treated with Des-F-sitagliptin for 11-weeks. Green insulin positive b-cell Red glucagon positive a-cell,捷诺维(西格列汀)和格列吡嗪对胰岛形态和功能的影响,Mu, J et al. Diabetes, 2006; 55: 1695-1704,(green=, red=),捷诺维(西格列汀)改善胰岛功能(离体胰腺),Mu, J et al. Diabetes, 2006; 55: 1695-1704,捷诺维(西格列汀)有效改善胰腺细胞功能,动物实验研究结果西格列汀 增加-细胞数量，使细胞与细胞比例正常 增加胰岛素阳性细胞数量 增加胰腺内胰岛素含量 改善葡萄糖刺激后胰岛素分泌（离体胰腺）,Mu, J et al. Diabetes, 2006; 55: 1695-1704,概 述,2型糖尿病：现状及挑战 以肠促胰岛激素为基础的治疗：作用机制 DPP-4抑制剂：捷诺维（西格列汀） 临床疗效 安全性,概 述,2型糖尿病：现状及挑战 以肠促胰岛激素为基础的治疗：作用机制 DPP-4抑制剂：捷诺维（西格列汀） 临床疗效 安全性,捷诺维(西格列汀) III期临床研究评估主要临床终点,降糖疗效: 单药治疗 与其他降糖药物联合 细胞功能 HOMA - 胰岛素原/胰岛素比值 安全性/耐受性 临床不良事件 体重改变 低血糖发生率 实验室不良事件,HbA1c (所有研究主要终点) FPG PPG HbA1c（7%或6.5%)达标率,捷诺维(西格列汀) III期临床研究汇总,单药治疗 18周安慰剂对照研究 24周安慰剂对照研究 12周日本人群安慰剂对照研究 18周亚洲人群单药研究（PN 040） 与其它降糖药物联用 与二甲双胍联用 24周与二甲双胍联合治疗研究 52周与二甲双胍联合治疗活性对照研究 24周与吡格列酮联合治疗研究 起始联合治疗 二甲双胍和西格列汀对肠促胰岛激素的作用 二甲双胍/西格列汀起始联合治疗 三联治疗 52周与磺脲或磺脲加二甲双胍联合治疗,捷诺维(西格列汀)III期临床研究 单药治疗,18周安慰剂对照研究 24周安慰剂对照研究 12周日本患者安慰剂对照研究 18周亚洲患者单药研究（PN040）,Monotherapy,Adapted from Raz et al. Diabetologia. 2006;49:25642571 Adapted from American Diabetes Association. From Diabetes Care, Vol. 29,2006; 26322637 Adapted from Nonaka et al. Poster presented at the 66th Scientific Sessions, American Diabetes Association, Washington, DC, June 913, 2006.,7.4,7.6,8.0,8.4,Placebo (n=244) Sitagliptin 100 mg (n=229),24-week Study,Time (weeks),0,6,12,18,24,-0.79% (p0.001),Japanese 12-week Study,-1.05% (p0.001),Placebo (n=75) Sitagliptin 100 mg (n=75),Time (weeks),0,4,8,12,change vs. placebo*,18-week Study,Placebo (n=74) Sitagliptin 100 mg (n=168),Time (weeks),0,6,12,18,7.2,7.6,8.0,8.4,-0.6% (p0.001),=,捷诺维一天一次单药治疗持续显著降低HbA1C,Monotherapy,HbA1c (% SE),HbA1c (% SE),HbA1c (% SE),7.2,8.2,7.4,7.0,6.6,6.4,7.8,8.2,捷诺维在亚洲人群(中国、印度、韩国)降糖效果显著 HbA1c 从基线的改变 (FAS Population),9.2,9.0,8.8,8.6,8.4,8.2,8.0,7.8,0,6,12,18,Time, weeks,Mean SE Change in HbA1c, %,FAS=full analysis set; qd=once a day; SE=standard error.,Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116.,Sitagliptin 100 mg qd (n=339),Placebo (n=169),Monotherapy,-1.03%,HbA1c: 基线水平越高，降幅越大,Least-squares mean, placebo-subtracted. All-patients-treated population. Copyright 2006 American Diabetes Association. From Diabetes Care, Vol. 29,2006; 26322637 Reprinted with permission from the American Diabetes Association,Monotherapy,24-week placebo-controlled study,Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116.,Monotherapy study in Asia,单药治疗中捷诺维显著改善细胞功能指标,All-patients-treated population. HOMA- = homeostasis model assessment-. Adapted from Raz et al. Diabetologia. 2006;49:25642571. Adapted from Aschner et al. Diabetes Care. 2006;29:26322637.,At Week 18 (18-Week, Monotherapy, Placebo-Controlled Study),At Week 24 (24-Week, Monotherapy, Placebo-Controlled Study),Monotherapy,捷诺维(西格列汀)单药治疗：总结,显著降低HbA1c及其它血糖参数 显著改善与细胞功能相关的指标 降低胰岛素原/胰岛素比值 升高平均HOMA-值这一胰岛素分泌的指标 总体耐受性好，体重改变与低血糖发生率与安慰剂无显 著差异,HOMA- = homeostasis model assessment-. Adapted from Aschner et al. Diabetes Care. 2006;29:26322637; Raz et al. Diabetologia. 2006;49:25642571. Mohan V et al. Diabetes Res Clin Pract. 2009;83:106116.,Monotherapy,捷诺维(西格列汀)III期临床研究 联合治疗,1. 与二甲双胍联用 24周安慰剂对照，与二甲双胍联合治疗研究 2. 与二甲双胍联用 52周活性对照研究 （格列吡嗪），与二甲双胍联合治疗 3. 与吡格列酮联用 24周安慰剂对照，与吡格列酮联合治疗研究,Add-on,24周与二甲双胍联合治疗研究 捷诺维(西格列汀)与安慰剂对照 - 研究设计,Screening Period,Single-blind placebo,Double-blind treatment period: Placebo or sitagliptin 100 mg/day,Continue or start metformin run-in therapy,Week -2: Eligible if HbA1C 7% to 10%,If on an AHA D/C patients started on regimen of monotherapy,Day 1 Randomization,Metformin 1500 mg/day,AHA = antihyperglycemic agent; D/C = discontinued; FPG = fasting plasma glucose; MTT = meal tolerance test. Adapted from Charbonnel et al. Diabetes Care. 2006;29:26382643.,主要终点 HbA1c 自基线的改变 西格列汀的安全性和耐受性 次要终点 FPG 进食标准餐后的血糖状况 亚组患者在MTT后的胰岛素分泌指标,入选标准: 接受口服降糖药物治疗(单药或低剂量联合)或未用药,Pioglitazone rescue for patients meeting prespecified glycemic criteria,Add-on 1,24周与二甲双胍联合治疗研究 HbA1c和 FPG 的改变情况,HbA1c (% SE),HbA1c,SE = standard error. All-patients-treated population. LSM between-groups differences at week 24 (95% CI): in HbA1C vs placebo = 0.65% 0.77, 0.53 (P0.001); in FPG vs placebo = 1.4 mmol/L 1.7, 1.1 (P0.001). To convert FPG from mmol/L to mg/dL, divide by 0.05551 Copyright 2006 American Diabetes Association. From Diabetes Care, Vol. 29,2006; 26322637 Reprinted with permission from the American Diabetes Association.,FPG,Add-on 1,-0.65%,-1.4mmol/L,Screening,Single-blind placebo,Double-blind treatment period: Sulfonylurea or sitagliptin 100 mg/day,Metformin monotherapy,Week 2: Eligible if HbA1c 6.5% to 10%,If on an OHA, D/C Continue/start metformin,Day 1 Randomization,Week 52,D/C = discontinued; OHA = oral antihyperglycemic agent; T2DM = type 2 diabetes. *Specifically, glipizide 5 mg/day increased to 20 mg/day (dose not uptitrated if finger stick 110 mg/dL or hypoglycemia). Adapted from Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194205.,52周西格列汀联合二甲双胍vs格列吡嗪联合二甲双胍对照研究 研究设计,2型糖尿病患者随机，双盲，平行，活性对照，非劣效性研究 (N=1172) 治疗 西格列汀100 mg/day，二甲双胍1500 mg/day 磺脲* 最大剂量20 mg/day，二甲双胍 1500 mg/day,Metformin (stable dose 1500 mg/day),Add-on 2,HbA1c (% SE),LSM change from baseline (for both groups): 0.67%,达到首要假设： 疗效非劣效于磺脲,LSM = least-squares mean. aSpecifically, glipizide; bsitagliptin (100 mg/day) with metformin (1500 mg/day); per-protocol population. Adapted from Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194205.,52周西格列汀联合二甲双胍vs格列吡嗪联合二甲双胍对照研究 与二甲双胍联用时， 捷诺维一天一次降糖效果不低于磺脲类(52周),Weeks,5.8,6.0,6.2,6.4,6.6,6.8,7.0,7.2,7.4,7.6,7.8,0,6,12,18,24,30,38,46,52,Sulfonylureaa + metformin (n=411),Sitagliptinb + metformin (n=382),Add-on 2,aSpecifically, glipizide; bsitagliptin (100 mg/day) with metformin (1500 mg/day); per-protocol population. Adapted from Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194205.,Sulfonylurea + metformin,Baseline HbA1C Category,Change from baseline in HbA1c (%),n=117,n=117,112,179,167,82,82,33,21,7%,7 to 8%,8 to 9%,9%,-0.14,-0.59,-1.11,-1.76,-0.26,-0.53,-1.13,-1.68,-2.0,-1.8,-1.6,-1.4,-1.2,-1.0,-0.8,-0.6,-0.4,-0.2,0.0,Sitagliptinb + metformin,52周西格列汀联合二甲双胍vs格列吡嗪联合二甲双胍对照研究 基值越高，HbA1c 降幅越大,Add-on 2,Patients at HbA1c goal (%),HbA1c7% at week 52,*Specifically, glipizide. Per-protocol population. Mean baseline HbA1c levels: sitagliptin 100 mg, 7.48%; glipizide, 7.52%. Adapted from Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194205.,n=240,n=242,52周西格列汀联合二甲双胍vs格列吡嗪联合二甲双胍对照研究 捷诺维联合二甲双胍组更多的患者达到血糖控制目标,Add-on 2,52周西格列汀联合二甲双胍vs格列吡嗪联合二甲双胍对照研究 捷诺维组体重下降且低血糖发生率显著低于对照组,Sulfonylurea + metformin (n=584),Sitagliptin 100 mg/day + metformin (n=588),Hypoglycemiab,LSM change in body weight over timeb,体重 (kg SE),LSM = least-squares mean. aSpecifically, glipizide; ball-patients-treated population. LSM between-group difference at week 52 (95% CI): in body weight = 2.5 kg 3.1, 2.0 (P0.001); LSM change from baseline at week 52: glipizide: +1.1 kg; sitagliptin: 1.5 kg (P0.001). Adapted from Nauck et al. Diabetes Obes Metab. 2007;9:194205.,Sulfonylurea + metformin (n=416) Sitagliptin 100 mg/day + metformin (n=389),Add-on 2,24周与吡格列酮联合治疗研究 安慰剂对照与捷诺维(西格列汀)联用 研究设计,AHA = antihyperglycemic agent; D/C = discontinued; FPG = fasting plasma glucose. Adapted from Rosenstock et al. Clin Ther. 2006;28:15561568.,主要终点 HbA1c 自基线的改变 西格列汀的安全性和耐受性 次要终点 FPG,Add-on 3,HbA1c,FPG,LSM = least squares mean; SE = standard error. All-patients-treated population. LSM between-groups difference at week 24: in HbA1C vs placebo = 0.70% (95% CI, 0.85, 0.54; P0.001), in FPG vs placebo = 17.7 mg/dL (95% CI, 24.3, 11.0; P0.001). To convert FPG from mg/dL to mmol/L, multiply by 0.05551 Adapted from Rosenstock et al. Clin Ther. 2006;28:15561568.,24周与吡格列酮联合治疗研究 HbA1c 和 FPG 改变情况,HbA1c (%),FPG (mg/dL SE),Add-on 3,-0.7%,-0.98%,联合治疗中捷诺维改善细胞功能指标,Baseline: proinsulin-to-insulin ratio (sitagliptin + pioglitazone=0.41 pmol/L/pmol/L; placebo + pioglitazone=0.40 pmol/L/pmol/L); HOMA- (sitagliptin=36.2%, placebo=39.6%).,Add-on,HOMA- = homeostasis model assessment-; LSM = least-squares mean. All-patients-treated population. Adapted from Charbonnel et al. Diabetes Care. 2006;29:26382643; Adapted from Rosenstock et al. Clin Ther. 2006;28:15561568.,24周与二甲双胍联用研究,24周与吡格列酮联用研究,Baseline: Proinsulin-to-insulin ratio (sitagliptin = 0.357 pmol/L/pmol/L, placebo = 0.369 pmol/L/pmol/L), HOMA- (sitagliptin = 46.4%, placebo = 45.1%).,捷诺维与二甲双胍或吡格列酮联合治疗 总 结,对血糖控制未达标的患者，捷诺维(西格列汀)与二甲双胍或吡格列酮联合治疗： 显著降低HbA1c和其它血糖参数 改善细胞功能指标 总体耐受性好，低血糖发生率少 不增加体重,Adapted from Rosenstock et al. Clin Ther. 2006;28:15561568; Charbonnel et al. Diabetes Care. 2006;29:26382643.,Add-on,捷诺维(西格列汀)III期临床研究 起始联合治疗,起始联合治疗 54周数据：捷诺维(西格列汀)与二甲双胍起始联合治疗,Initial Combination,bid=twice daily; qd=daily; R=randomization. Williams-Herman D et al. Curr Med Res Opin. 2009;25(3):569583.,Week 2,Day 1,Single-Blind Placebo Run-In Period,Eligible if HbA1c 7.5%11%,Week 24,R,研究设计,Week 54,24-Week (Phase A),30-Week Continuation Phase,Initial Combination,西格列汀与二甲双胍起始联合治疗 HbA1c 24周时自基线的改变,aLeast squares mean change from baseline with adjustment for placebo. bWithin-group mean change from baseline. bid=twice daily; qd=daily. Goldstein B et al. Diabetes Care. 2007;30:19791987. Please note: Dr. Goldstein is currently a Merck employee but was not at the time this study was conducted o