课件：氨基糖苷类抗生素临床合理用药.ppt

氨基苷类抗生素的特点及临床合理用药,2019,-,1,一、简介 二、氨基苷类抗生素的特点 三、临床应用 四、病例介绍,2019,-,2,氨基糖苷类抗生素是由微生物产生或经半合成制取的一 类由氨基糖与氨基环醇以苷键相结合的碱性抗生素，又称 氨基环醇类抗生素 抑制蛋白质合成、为静止期杀菌性抗生素 抗菌谱广，对需氧革兰氏阴性杆菌、葡萄球菌属和结核菌 属具有良好抗菌作用 联合或单一用药在控制复杂、复合感染中越来越显示出其 重要作用和优势,一、简介,2019,-,3,按来源分为两类：,2019,-,4,按发展及抗菌作用分为四代(抗革兰阴性、耐酶、毒性),第一代 ： 链霉素（1944）新霉素 （1949）卡那霉素（1957） 对革兰阳性及部分革兰阴性菌有效 第二代 ：庆大霉素 （1963）妥布霉素 （1967） 西索米星（1970） 改善了抗革兰阴性菌的抗菌活性，大多对假单胞菌有效 第三代： 阿米卡星（1972）、奈替米星（1975） 改善了抗革兰阴性菌的抗菌活性，增加了耐酶特性 第四代：依替米星（1997） 稳定性更好，耳、肾毒性更低,2019,-,5,1、水溶性好、性质稳定 2、抗菌谱广 对某些G+菌有效，而且对各种G-菌也有良好的抗菌作用。某些品种对铜绿假单胞菌也有良好作用；卡那霉素、链霉素对结核分支杆菌有效。 3、静止期杀菌剂 与核蛋白体30S亚基结合，抑 制蛋白质合成 通过离子吸附作用附着于细菌表面造成胞膜缺损，通透性增加，胞内重要物质外漏而导致细菌死亡,二、 氨基苷类抗生素的特点,2019,-,6,4、抗生素后效应 (PAE) 细菌与抗生素短暂接触，当药物浓度下降，低于MIC或消除后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。氨基苷类抗生素对不少常见致病菌具有PAE。,2019,-,7,5、浓度依赖性杀菌剂 杀菌疗效取决于血浆峰浓度, 故全日剂量可单次给药，以提高疗效，而耳、肾毒性并不增加。 6、联合用药的协同作用 与-内酰胺类、喹诺酮类和大环内酯类抗生素有广泛协同作用；与其他抗菌药合用，无拮抗作用。,2019,-,8,7、细菌对不同品种之间有部分或完全交叉耐药,产生钝化酶 改变细胞膜通透性 细胞内转运功能异常 作用靶位改变,耐药机制,2019,-,9,不良反应 不良反应的发生与每日使用次数有关， 2次/d时的发生 率高于1次/d ； 在耳淋巴液和肾皮质中浓度高，耳、肾组织清除半衰期 远远大于血浆半衰期； 可透过胎盘屏障，不易透过血脑屏障。,2019,-,10,不良反应 耳毒性：药物阻碍毛细胞糖代谢和能量利用，毛细胞受 损，出现前庭功能障碍、平衡障碍、听神经损伤。 肾毒性：药物损害近曲小管上皮细胞，表现：蛋白尿、管 形尿、血尿、氮质血症和肾功能减退。,2019,-,11,不良反应 神经肌肉阻滞作用： 阻断神经肌肉接头处传递，表现： 心肌抑制，血压下降，肢体瘫痪，呼吸衰竭，与 剂量及给药途径（腹膜内或胸膜内）有关。 其他反应：偶可见过敏性休克，尤其是链霉素；周围神 经炎，肝功能损害，造血系统损害。,2019,-,12,硫酸依替米星： 是近年国内研究开发的新一代半合成氨基苷类抗生素, 是庆大霉素的乙基化衍生物； 在肺组织、胸水、痰液中都有较高的药物浓度。,2019,-,13,始动阶段,依替米星作用机制,2019,-,14,抗菌谱广、抗菌活性强，对部分假单胞杆菌、不动杆菌属、金葡菌等亦具有抗菌活性；,抗交叉耐药性好，对部分耐药的绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、不动杆菌、大肠埃希氏杆菌和克雷伯肺炎杆菌有效,安全性高，耳、肾毒性低,后效应显著，一天一次给药,依替 米星,悉能(硫酸依替米星)临床作用特点,2019,-,15,安全性研究,2019,-,16,LD50=460.42(mg/kg),LD50=125.27(mg/kg),Ref：张淑华、赵敏等中国抗生素杂志1995；20（6）：478,安 全 性 研 究,毒性,2019,-,17,悉能 奈替米星 庆大霉素 妥布霉素 丁胺卡那,1.94% (1779),3.30% (461),9.7% (935),11.9% (218),14.90% (658),Ref：盛瑞媛、王爱霞等悉能III期临床总结,耳毒性发生率比较,安全性研究,2019,-,18,悉能 奈替米星 丁胺卡那 妥布霉素 庆大霉素,0.39% (1779),6.60% (4686),9.30% (1460),12.70% (1704),17.10% (3426),肾毒性发生率比较,安全性研究,Ref：盛瑞媛、王爱霞等悉能III期临床总结,2019,-,19,抗菌谱广 抗菌活性强,2019,-,20,抗菌谱广 抗菌活性强,2019,-,21,悉能抗菌活性比较(MIC 90,mg/L),李家泰 中国细菌耐药监测研究,2019,-,22,抗菌药物临床应用指导原则 （氨基糖苷类药物）,1.中、重 度肠杆菌科细菌等革兰阴性杆菌感染 2.中 、重 度铜绿假单胞菌感染。治疗此类感染常需与具有抗铜绿假单胞菌作用的-内酰胺类或其他抗生素联合应用。 3.严 重 葡 萄球菌或肠球菌感染治疗的联合用药之一(非首选)。,2019,-,23,抗交叉耐药性好,2019,-,24,抗交叉耐药性好(1),Ref：李家泰等中国抗生素杂志1995；20（6）：407-415,2019,-,25,对酶的稳定性与不良反应比较,药物,对氨基糖苷 钝化酶稳定性,不良反应,过敏反应,耳毒性,肾毒性,N-M接头阻断,依替 + + + + ？ 链霉素 + + +/+ + + 卡那 + + +/+ + + 庆大 + + + + + 妥布 + + +/+ +/ + + 阿米 + + + + + 西索 + + + +/+ + 奈替 + + + + ？,2019,-,26,适合解决 复杂复合感染,2019,-,27,临床结果,Ref：盛瑞媛、王爱霞等悉能III期临床总结,对各种致病菌清除情况,清除率,2019,-,28,后效应显著 一天一次给药,更方便，更安全,2019,-,29,首次暴露效应与功能耐药,2019,-,30,一天一次用药，既安全又方便：,Ref：张烨、李家泰 中国抗生素杂志1995；20（6）：471-474,1.单次高峰浓度接触所产生的肾毒性、 耳毒性远低于反复多次给药所致长时 间接触的毒性 2.减少每日给药次数，病人依从性好， 降低医务人员工作量 3.每天一次给药，降低耐药性的发生率,2019,-,31,三、临床应用,G-菌引起的感染，包括大肠埃希杆菌、克雷伯肺炎杆菌、肠杆菌属、沙雷菌属、奇异变形杆菌、沙门菌属、流感嗜血杆菌感染 G+菌引起的感染，包括草绿色链球菌、肠球菌及葡萄球菌感染 结核分支杆菌感染,2019,-,32,解决复杂、复合感染,脓毒症 呼吸道感染：上下呼吸道感染、复杂的院内肺部感染 泌尿系感染：尿道炎、淋病、前列腺炎、手术前后感染 胆系感染和其它腹腔内感染：如：急性化脓性腹膜炎、急性阑尾炎、胆囊炎、胃十二指肠穿孔或手术前后的感染 大面积烧伤、创伤和手术前后的感染、预防 皮肤软组织感染（痈、疽）、开放性骨折、复合性创伤感染、手术前后的感染,2019,-,33,对临床常见感染的显著疗效,Ref：盛瑞媛、王爱霞等悉能III期临床总结,临床结果,2019,-,34,联合用药,联合用药指征：在感染较危重，或感染部位氨基苷类药物难以达到较高的药物浓度时。 联用的药物：联合不同作用机制的抗菌药物， 可与-内酰胺类药、喹诺酮类药和大环内酯类联用。,2019,-,35,氨基糖苷与-内酰胺类联合,协同作用：前者为抑制细菌蛋白质合成的杀菌性抗生素,后者属于破坏细菌细胞壁合成的杀菌性抗生素，并且延长氨基苷类的 PAE, 两者联合分别作用于不同靶位, 能更好的应对耐药菌和产生协同作用，并较单用氨基苷类增加了对铜绿假单胞菌的抗菌活性。,2019,-,36,氨基苷与-内酰胺类联合,适应证：可用于铜绿假单胞菌感染，如脓毒症、医院内获得性肺炎，骨、关节感染，膀胱炎和肾盂肾炎、细菌性脑膜炎、支气管扩张合并感染等6类严重感染的病原治疗。 还可用于肠球菌感染和肠杆菌科细菌感染。,2019,-,37,-内酰胺类抗菌药物与悉能联合使用常显示协同抗菌作用，临床上常联用治疗重症感染。但存在物理性配伍禁忌，因此两种药液不能直接混合。联合使用则可三者任选其一： 两者分开给药,前后应间隔1小时以上。 按顺序分别静脉注射，应使用不同的静脉输液管. 用同一输液管给药,则先用糖/盐水充分冲洗后再输液。,悉能与-内酰胺类联合应用注意事项,2019,-,38,氨基苷与喹诺酮类联合,协同作用：氟喹诺酮类是破坏细菌DNA合成的杀菌性抗菌药，氨基苷是抑制细菌蛋白质合成的杀菌性抗菌药，两者联合，分别作用于不同靶位，能更好地应对耐药菌和产生协同作用；氨基苷类单用对厌氧菌无效，两者联合增加了对厌氧菌及不典型病原菌的抗菌疗效。 适应证：可用于院内获得性肺炎，骨、关节感染，膀胱炎和肾盂肾炎等。,2019,-,39,氨基糖苷与大环内酯类联合,协同作用：两者联合，分别作用于不同靶位，产生协同作用；较氨基苷类单用增加了对G+菌和衣原体、支原体等的抗菌疗效。 适应证：可用于社区获得性肺炎，支原体、衣原体所致的肺部感染、泌尿系感染等。,2019,-,40,四、 病例介绍,2019,-,41,郭某，女性，69岁，主因间断咳嗽、咳痰、喘息30年，加重10天，伴意识障碍2天于2009年11月14日入院。一周前曾于外院给予抗感染、止咳、化痰、平喘等药物治疗，无显效。入院查体：体温38.2，脉搏102次/分、呼吸28次/分、血压139/85mmHg。意识模糊，球结膜水肿，口唇轻度紫绀，双肺满布哮鸣音，两侧肺底可闻及少量湿啰音。心率102次/分，律齐，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹软，肝脾未触及，肠鸣音正常，双下肢无水肿。,2019,-,42,辅助检查：血常规：WBC 12.5*109/L，N 92% HGB 121 g/l BNP: 131 pg/ml 血气分析：pH：7.29， PaCO2 89.8 mmHg PaO2 58.1 mmHg，BE 1.0mmol/l HCO3 4.0mmol/l 胸部X片：双肺纹理增粗, 双下肺斑片状模糊阴影。 初步诊断：AECOPD, 2型呼吸衰竭，肺性脑病,2019,-,43,治疗经过：气管插管机械通气，给予头孢唑肟 3g ivgtt q12h加用拜复乐抗感染及平喘化痰、营养支持等治疗。3小时后患者意识转清，但3天后仍有发热，痰标本细菌学培养两次为肺炎克雷伯菌，超广谱-内酰胺酶(ESBLs)测定为阳性，头孢唑肟耐药，对依替米星敏感。 遂改用依替米星300 mg,iv gtt qd加用拜复乐。用该药后第二天热退，3天后脱机拔管。用药9天，患者病情恢复顺利, 出院。,2019,-,44,讨论 肺炎克雷伯菌是人类呼吸道和肠道常居定植菌。近年来，该菌已成为医院感染和免疫缺陷者感染的重要机会致病菌, 可通过患者之间交叉感染或人工呼吸机等医疗器械传播 。 克雷伯菌属对多种抗菌药物已出现固有耐药或获得性耐药。 ESBLs的发生率与应用第三代头孢菌素、激素和医院感染有关。 本例显示对依替米星仍敏感，及时更换抗生素后取得良好疗效。,2019,-,45,小 结 一、概述 氨基糖苷类抗生素是由微生物产生或经半合成制取的一 类由 氨基糖与氨基环醇以苷键相结合的碱性抗生素， 抑制蛋白质合成、为静止期杀菌剂 抗菌谱广， 在控制复杂、复合感染中越来越显示出其重要作用和优势 二、氨基苷类抗生素的特点 抗菌谱广、浓度依赖性静止期杀菌剂、抗生素后效应、不同程度的耳肾毒性。是联合用药的基础药物。 依替米星抗菌活性强，抗交叉耐药性好，耳肾毒性小，后效应显