课件：抗结核真菌及病毒药.ppt

,抗真菌药,2019,-,1,真菌感染,2019,-,2,抗真菌药分类,抗生素类,咪唑类,三唑类,烯丙胺类,嘧啶类,唑类,多烯类,非多烯类,2019,-,3,灰黄霉素,【药理作用】,从灰黄青霉菌培养液中提取出的抗浅表真菌抗生素 不易透过表皮角质层，外用无效，须口服 不直接杀菌，仅能阻止癣菌继续深入感染，必须连续用药，直至被感染毛发、指甲等脱落, 才不会复发 指、趾甲角质层较厚，常需服药半年以上,2019,-,4,灰黄霉素,【作用机制】,【不良反应】,干扰微管蛋白聚合成纺锤体而抑制有丝分裂 竞争性抑制鸟嘌呤进入DNA而干扰DNA合成,消化道和神经系统: 因疗程长，患者不易耐受 从灰黄青霉菌培养液取得，与青霉素交叉过敏 动物实验有致畸作用,【临床应用】,用于治疗各种癣病 头癣体股癣、手足癣、叠瓦癣指(趾)甲癣,2019,-,5,制霉菌素,多烯类抗生素，不稳定，不易提纯，效价以单位（U）表示（1mg相当于3500U） 局部用药：皮肤、口腔、及阴道念珠菌感染和阴道滴虫病 口服给药：胃肠道真菌感染,2019,-,6,两性霉素B（氨基+羧基）,【体内过程】,【作用机制】,多烯类抗生素 口服、肌注难吸收，刺激性较大, 必须静脉点滴 肾脏排泄缓慢,t1/2为24h CSF中浓度低，故治疗中枢感染必须鞘内注射,广谱抗真菌药 静滴：深部真菌感染 鞘内注射：真菌性脑膜炎 口服：肠道真菌感染 局部：皮肤、指甲等浅表真菌感染,【临床应用】,与真菌细胞膜类固醇（麦角固醇）结合而增加膜通透性，导致电解质、氨基酸等外漏 其它药物更易进入细胞内产生协同作用 细菌细胞膜不含类固醇，对本药不敏感 引起真菌细胞的氧化损伤,哺乳动物RBC和肾小管上皮细胞胞浆膜含有固醇，导致溶血、肾脏损害等 与哺乳动物胞浆膜亲和力小，故毒性低,2019,-,7,两性霉素B,【不良反应】,约80%患者发生肾损害约25%患者出现低钾血症和贫血等 滴注开始或滴注后数小时可出现寒战、高热、头痛、恶心和呕吐 滴注过快致心律失常,【注意事项】,静滴液应新鲜配制 滴注前常预防性服用解热镇痛药和抗组胺药 滴注液中加糖皮质激素以减轻反应 减少用量、减慢滴速 定期查血钾、血尿常规 定期查肝肾功和心电图 住院治疗，严密观察,2019,-,8,两性霉素B脂质体,两性霉素B脂质复合体 两性霉素B胶质分散体 两性霉素B脂质体 多分布于网状内皮系统（肝、脾、肺），肾毒性较低 静脉滴注相关的毒性反应减少 疗效不低于传统剂型，甚至更高,2019,-,9,唑类-抗真菌机制,2019,-,10,酮康唑,【体内过程】,【作用机制】,【临床应用】,口服吸收需胃酸，同服食物、抗酸剂等可降低F 主要由肝脏代谢、胆汁排泄,抑制真菌细胞色素P450的羊毛固醇14-去甲酶,抑制麦角固醇合成,使通透性增加，导致营养物外漏而杀菌,为第一个广谱口服抗真菌药 浅表及深部真菌感染,【不良反应】,胃肠道反应：偶见肝毒性 影响雄激素、皮质激素代谢而导致男性乳房发育等,2019,-,11,广谱、抗菌活性强于酮康唑 口服吸收迅速而完全，分布广，可进入脑脊液和脑组织 肾脏排泄，t1/2为30h左右 对念珠菌病、隐球菌病和曲霉菌抗菌活性强 适用于各种真菌引起的脑膜炎和皮质下真菌感染 不良反应少而轻,氟康唑,2019,-,12,伊曲康唑,广谱，对浅部、深部真菌均有抗菌活性 口服吸收快，迅速弥散至组织 亲脂性高，集中于皮肤与指甲等组织，并在甲内存留数月，特别适用于甲真菌感染 治愈率高、复发率低、不良反应轻,2019,-,13,抗病毒药,2019,-,14,概 述,2019,-,15,病毒分类及特性,参考,2019,-,16,2019,-,17,病毒与人类的关系,有害方面,有利方面,危害人类健康 危害农业、畜牧业 危害生物产业,感冒病毒、乙肝病毒等 天花病毒、狂犬病毒曾经带给人类巨大灾难 HIV、伊波拉病毒等-新世纪的瘟疫 SARS流行亦给世界带来极大的恐慌,危害经济作物、家禽家畜等 导致农作物减产：国外实验证明，将马铃薯种苗的病毒脱去后，普遍增产20%左右,一些细菌病毒会破坏人类使用微生物进行生产的产业如味精业,绿脓杆菌病毒防止伤口绿脓杆菌感染 利用病毒制备高效生物农药：如利用多角体病毒防治松毛虫、粘虫,2019,-,18,病毒的增殖,2019,-,19,2019,-,20,吸附,2019,-,21,穿入与脱壳,2019,-,22,生物合成与组装,2019,-,23,成熟与释放,2019,-,24,抗病毒药作用机制,阻止吸附,免疫球蛋白和各种病毒疫苗（肝炎疫苗、脊髓灰质炎疫苗等），产生抗体，与病毒结合，阻止其与宿主细胞结合,金刚烷胺特异性阻止流感病毒的穿入和脱壳,核酸类似物，如阿糖腺苷等竞争性抑制病毒核酸的复制与转录,干扰素刺激机体产生抗病毒蛋白，抑制病毒增殖,增强宿主细胞抗病毒能力,影响组装、成熟与释放,抑制生物合成,阻止穿入及脱壳,2019,-,25,抗病毒药分类,核苷类抗病毒药,非核苷类抗病毒药,免疫增强剂,嘌呤核苷类和嘧啶核苷类抗病毒药,金刚烷胺,磷甲酸等,干扰素,聚肌胞等,2019,-,26,阿昔洛韦（无环鸟苷）,【药理作用】,【临床应用】,人工合成嘌呤核苷类抗DNA病毒药 选择性抑制病毒DNA多聚酶，阻止DNA合成 窄谱，对I型和II型单纯疱疹病毒作用最强，对水痘带状疱疹病毒及乙肝病毒有效,防治单纯疱疹病毒、带状疱疹病毒感染及乙型肝炎,2019,-,27,口服吸收少，全身感染主要静脉滴注 易通过BBB，脑脊液中达血药浓度的50% 不良反应少：皮疹、头痛、静脉炎等 不可肌内注射、皮下注射和快速静脉推注,阿昔洛韦（无环鸟苷）,2019,-,28,更昔洛韦,对巨细胞病毒感染效果较好 静脉滴注给药 防止免疫缺陷或器官移植者合并巨细胞病毒视网膜炎 不良反应：骨髓抑制、CNS症状和肝功异常,2019,-,29,齐多夫定（叠氮胸苷）,【药理作用】,【不良反应】,脱氧胸苷衍生物, 竞争性抑制RNA逆转录酶活性，抑制DNA合成 AIDS第一个药物/首选药,【临床应用】,具有抗HIV-1和HIV-2活性 降低HIV感染者发病率并延长其存活期,2019,-,30,利巴韦林（病毒唑）,【药理作用】,【临床应用】,广谱抗病毒药，抑制病毒核酸（DNA和RNA）合成,流感、疱疹、麻疹、甲肝、流行性出血热等有防治作用,2019,-,31,金刚烷胺,【药理作用】,【临床应用】,改变细胞膜电荷而阻止病毒进入宿主细胞并抑制其复制 促进多巴胺能神经末梢释放多巴胺，并抑制再摄取。对多巴胺受体有直接作用，还有抗胆碱作用,主要用于亚洲甲-型流感病毒感染的防治及帕金森病,2019,-,32,碘苷（疱疹净）,【药理作用】,【临床应用】,竞争性抑制胸苷酸合成酶而抑制DNA合成 抑制DNA病毒生长 对RNA病毒无效,全身应用毒性大,仅局部应用 局部用于单纯疱疹病毒引起的疱疹性角膜炎及其他疱疹性眼病,2019,-,33,干扰素,【药理作用】,激活宿主细胞的某些酶，降解病毒mRNA，阻断病毒蛋白质的合成、翻译与装配,细胞在病毒感染或诱导剂刺激下产生的具有活性的糖蛋白，包括： -干扰素（白细胞） -干扰素（成纤维细胞） -干扰素（T细胞）,广谱抗病毒作用,调节人体免疫功能,抗肿瘤细胞增殖作用,抑制肿瘤细胞生长 抑制肿瘤病毒繁殖 抑制癌基因表达 激活抗肿瘤免疫功能,调节自然杀伤细胞的杀伤活性 激活B细胞，促进抗体生成 激活单核巨噬细胞的吞噬功能 诱导白介素、肿瘤坏死因子等因子的产生,参考,2019,-,34,干扰素,【临床应用】,慢性病毒性肝炎,与阿昔洛韦或阿糖腺苷合用可提高疗效 使转氨酶恢复正常；降低重症肝炎的病死率,对慢性白血病疗效较好, AIDS -干扰素：多发性硬化症 -干扰素：类风湿性关节炎,其它疾病,血源性恶性肿瘤,急性病毒感染性疾病,参考,2019,-,35,抗结核病药,2019,-,36,概 述,WHO：当今全球成年人传染病中引起死亡的首要杀手：结核 我国已有1/3以上人口感染结核 结核病流行的主要原因：,AIDS促进结核病的扩散 多重耐药结核菌的出现 抗结核治疗延误或不充分 政府的忽视和人口流动,2019,-,37,结核分枝杆菌,生长速度慢: 可长时间处于静止状态，此时药物对其不敏感；需长时间治疗以便在结核杆菌进入生长旺盛期时将其杀灭 易产生耐药性: 特别是单用一种抗结核药时在较短的时间内发生,2019,-,38,肺结核的临床表现,症状,午后低热、乏力、盗汗、体重减轻等 干咳或咳粘液痰、痰中带血、胸壁刺痛、进行性呼吸困难等,体征,叩诊音浊，呼吸音降低等,痰菌（+） X线：钙化、浸润、干酪或空洞样改变 结核菌素实验（+）,实验室检查,2019,-,39,概 述,抗结核药物分类（一）,一线药物： 二线药物：,作用强，毒性小 常用于初治病例 异烟肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、链霉素,作用弱，毒性大 对一线药物产生抗药性或不能耐受者,多配伍应用,用于复治病例 对氨水杨酸、乙硫异烟胺、卷曲霉素等,2019,-,40,概 述,抗结核药物分类（二）,全杀菌剂： 半杀菌剂： 抑菌剂：,异烟肼和利福平在细胞内外都能杀菌,链霉素：杀菌，但在偏碱环境中作用最强，很少渗入吞噬细胞，对胞内菌无效 吡嗪酰胺：杀菌，只在偏酸环境中才杀菌，可渗入吞噬细胞,乙胺丁醇、对氨基水杨酸等，常规剂量在体内不能达到最低抑菌浓度10倍以上，由于毒副反应又不能再加大剂量,参考,2019,-,41,概 述,抗结核药物分类（三）,阻碍细胞壁合成 干扰结核杆菌代谢 抑制RNA合成 抑制结核杆菌蛋白质合成 多种机制并存或机制未明,参考,2019,-,42,一线抗结核病药,异烟肼 利福平 链霉素 乙胺丁醇 吡嗪酰胺,2019,-,43,异烟肼（雷米封，INH）,体内过程,遗传类型,口服或注射吸收快 分布于全身组织和体液 能渗入纤维化或干酪样病灶及淋巴结 也能进入吞噬细胞 肝内乙酰化代谢与遗传有关,快代谢型：血药浓度低(为慢型的30%-50%)、T1/2为70min(慢型为3h) 慢代谢型：肝内缺乏N-乙酰转移酶 间歇给药时,快型疗效明显低于慢型,2019,-,44,异烟肼（雷米封，INH）,药理作用,作用机制,繁殖期杀菌、静止期抑菌 杀灭细胞内、外结核菌 能进入血液循环旺盛组织及干酪灶内杀菌 对结核分枝杆菌有高选择性,抑制胞壁分枝菌酸的合成 抑制结核杆菌DNA合成 与酶结合而引起结核杆菌代谢紊乱,2019,-,45,各种类型结核病-首选药 渗出性病灶疗效最佳 合用其他抗结核药，以防耐药性产生 增大剂量，必要时注射给药急性粟粒性结核和结核性脑膜炎,异烟肼（雷米封，INH）,2019,-,46,异烟肼（雷米封，INH）,不良反应,周围神经炎,急性中毒,肝损害,CNS功能障碍,表现：四肢麻木、烧灼感、迟钝，严重时肌肉萎缩 机制：INH与VitB6结构相似，且增加后者的排泄，造成VitB6 缺乏,失眠、兴奋、惊厥等 INH竞争性抑制VitB6的利用，GABA生成减少,多见于快乙酰化型者，代谢物乙酰肼与肝细胞蛋白质结合，导致肝细胞坏死有关 合并利福平时发生率增高 用药期间应定期查肝功,特大剂量可致昏迷、抽搐甚至死亡 除一般处理外，应快速静脉注射VitB6,2019,-,47,利福平（rifampicin）,体内过程,作用机制,自身诱导肝药酶作用 肝肠循环 分布广，包括脑脊液 原形药及其代谢物呈橘红色，使外排体液红染，应预先告知患者,与依赖DNA的RNA多聚酶-亚单位特异性结合，抑制mRNA合成而杀菌 对人和动物细胞RNA多聚酶无影响 RNA多聚酶基因突变可产生抗药性 细胞内、外杀菌剂,2019,-,48,利福平（rifampicin）,药理作用,结核分枝杆菌,麻风杆菌,其它病原体,G+菌和G-菌有较强的杀菌作用，高浓度对某些病毒、沙眼衣原体也有抑制作用,广谱抗菌,2019,-,49,利福平（rifampicin）,临床应用,抗结核：,抗麻风：,抗感染：,治疗各型结核的主药之一，因易耐药，应与其它一线药物合用,疗效迅速，可与氨苯砜等抗麻风药合用,耐药金葡菌和其它敏感菌所致的感染（胆道感染）,2019,-,50,利福平（rifampicin）,不良反应,胃肠反应：恶心、呕吐、腹胀等 肝损害：肝功能异常、肝大、黄疸等 过敏反应：药热、皮疹 流感综合征：寒战、发热、全身酸痛等,发生频率与剂量大小和给药间隙时间有关 现已少用间隙疗法,2019,-,51,链霉素（streptomycin）,抗结核病作用仅次于INH和RFP，仅抑菌 不易透过BBB和细胞膜 不易进入纤维化、干酪化及厚壁空洞病灶 对巨噬细胞内细菌无效，属半杀菌剂 长期应用易致耐药性和耳毒性 与其它药物联合用于重症结核病（播散性结核、结核性脑膜炎）,2019,-,52,乙胺丁醇（ethambutol）,机制 应用 不良反应,与二价金属离子结合而干扰RNA合成 抑制分枝菌酸掺入细胞壁而抑制生长 对INH或链霉素耐药菌仍有抑制作用,取代对氨水杨酸,用于链霉素和INH治疗无效者,球后视神经炎:弱视,视野缩小和红绿色盲等,与剂量有关。应定期眼科检查，及时停药可恢复 高尿酸血症:有痛风病史者应慎用,2019,-,53,吡嗪酰胺（pyrazinamide）,体外酸性环境下杀菌;体内较强抑菌作用 易从胃肠道吸收，广泛分布于全身 作为一线用药，是短程、联合用药的一个重要 成分 不良反应,肝损害:转氨酶升高,黄疸等,定期查肝功 诱发急性痛风:抑制尿酸盐排泄,2019,-,54,新一代抗结核病药,利福喷汀,司帕沙星,利福霉素衍生物 抗菌强度为利福平的8倍 口服吸收快，分布广 T1/2长达14.1h,肠道排泄 与INH和乙胺丁醇合用有协同作用,第三代氟喹诺酮类药物 广谱杀菌: G+菌, G-菌, 厌氧菌, 支原体, 衣原体, 分支杆菌 严重不良反应: 光敏反应,2019,-,55,临床治疗原则,多采用六个月的短期强化疗法（2HRZ/4HR）,前2个月（强化期）,异烟肼（H）+ 利福平（R）+ 吡嗪酰胺（Z）,异烟肼（H）+ 利福平（R）,后4个月（巩固期）,2019,-,56,临床治疗原则,对INH耐药或属严重病例,强化期在加链霉素（S） 巩固期加乙胺丁醇（E）,2SHRZ/4HRE,病情严重、营养不良、免疫功能低下者或复发同时有并发症者，至少治疗12个月以上,2019,-,57,临床治疗原则,早期 联合 规范 适量 全程,结核病处于渗出期，血供丰富，药物易于渗入 结核菌处于代谢旺盛的繁殖期，对药物敏感，易被抑制或杀死 患者抗病及修复能力强，病情易于控制,除淋巴结核或病灶极轻微、痰菌阴性的肺结核，可单用INH，余者均须联合用药 两种以上的药物合用可增强疗效，降低毒性，又可延缓耐药性的产生,忌自觉好转即自行减量停药；必须明确用药剂量、用法、疗程,个体化原则,在整个化疗期间，患者每一剂抗结核病药物均应在医务人员的指导下进行,2019,-,58,抗结核病药物发展史,最早抗结核药物-链霉素（SM） 对氨水杨酸（PAS）应用于临床 发明异烟肼（INH）后，逐渐形成了“标准”化疗方案 目前：利福霉素和氟喹诺酮类药物 氨基糖苷类、内酰胺类及其酶抑制剂、大环内酯类（罗红霉素、阿齐霉素）等,2019,-,59,温故而知新