课件：与肝细胞癌.ppt

肝细胞癌在日本的现状和血清肿瘤标志物 特别是异常凝血酶原(PIVKA-II)的作用,谷川久一, 医学博士 日本久留米大学荣誉教授 国际肝病研究所主任 日本肝病医学会理事会前理事长(医学会主席),国际肝胆胰疾病杂志HBPD INT（中国）国际编委,每年死于HCC的人数 32,000/ 1.20亿 (总人口) 380,000/ 13.00亿 (中国) 引起HCC的原因 肝炎病毒感染 HCV 80% 60% 10% (中国) HBV 10% 10% 90% (中国) 非乙型和丙型肝炎病毒感染 5% 25% 酒精 非酒精性脂肪性肝炎 (糖尿病),肝细胞癌(HCC)在日本的情况,HCC在日本九州的情况,(n=12,025),(H. Yatsuhashi, 2012),日本糖尿病患者的死亡原因,缺血性心脏病,脑血管疾病,肺炎,HCC,肝硬化,糖尿病性肾病,肺癌,胰腺癌,全身感染,胃癌,10.2 %,9.8 %,9.6 %,8.6 %,6.8 %,5.3 %,4.8 %,4.7 %,4.4 %,3.5 %,0,2,4,6,8,10,12 (%),13.3 %,N=18,385 (19912000),(Hotta G; Diabetes 50: 47-61, 2007),糖尿病和肝损伤,内脏脂肪,单纯性脂肪肝,胰岛素抵抗,肝硬化 HCC,非酒精性脂肪性肝炎,II型糖尿病,肥胖,PIVKA-II,维生素K缺乏或拮抗剂-II诱导产生的蛋白 (Protein Induced by Vitamin K Absence or Antagonist-II) 脱-羧基凝血酶原Des-gamma-carboxy prothrombin (DCP) PIVKA-II在以下患者的血清中出现 - 维生素K缺乏 - 使用华法林治疗 - HCC 1984年首次被描述为肿瘤标志物,原发性肝癌的一种血清标志物脱-羧基(异常)凝血酶原 Howard A. Liebman, 等: 在经活检确实为肝细胞癌的76个患者中，我们发现有69个患者(91%)的血清含有脱-羧基凝血酶原，一种异常的凝血酶原(异常凝血酶原的平均水平为900ng/ml)。相反，在慢性活动性肝炎患者(平均水平 10ng/ml)或转移性肝癌患者(平均水平 42ng/ml)中，异常凝血酶原的水平很低，且在正常人中检测不到。 在5个使用维生素K治疗的患者中，异常凝血酶原含量没有降低，说明它的出现并不是因为维生素K缺乏导致。行肿瘤手术切除术的2名患者和1名使用化疗的患者，其血清异常凝血酶原浓度显著降低，而在疾病复发后又随之增加。血清甲胎蛋白的含量与异常凝血酶原水平基本不具相关性。在76名患者中，经异常凝血酶原和甲胎蛋白的联合检测，有64名患者(84%) 确诊为肝细胞癌。异常凝血酶原在原发性肝癌的实验室诊断中是有用的。 (N Engl J Med 1984; 310:1427-31.),PIVKA-II的浓度 (正常人,肝细胞癌,慢性活动性肝炎,转移性肿瘤),PIVKA-II (ng/mL),N=23 N=76 N=28 N=17,正常,HCC,M. Carcinoma,100,000,10,000,1,000,100,20,300,30,(Liebeman,HA:New.Eng.J.Med.,310,1427, 1984),CAH,使用抗PIVKA-II抗体后， HCC细胞中PIVKA-II的组化形态,(K. Tanikawa, et al),使用抗PIVKA-II抗体后， HCC细胞中PIVKA-II在电子显微镜下的形态,(K. Tanikawa, et al),PIVKA-II试剂盒的研发历史,Motohara K., et al, Effect of vitamin K administration on a carboxy prothrombin (PIVKA-II) levels in newborns., Lancet, 2, 242-244, 1985,Liebman H.A., et al, Des-carboxy (abnormal) prothrombin as a serum marker of primary hepatocellular carcinoma. , NEJM, 310, 1427, 1984,Fujiyama S., et al., Plasma abnormal prothrombin as a marker of hepatocellular carcinoma., Cancer ,61 , 1621, 1988,Kuromatsu R., Tanikawa K., et al., Usefulness of ED036 kit for measuring serum PIVKA-II levels in small HCC. Journal of Gastroenterology, 32, 507, 1997,CLEIA,CLEIA:化学发光酶免疫分析方法,PIVKA-II的临床作用,HCC的诊断 高危人群的筛查 HCC的预后判断 治疗效果评估 (切除术, 消融术,经导管肝动脉化疗栓塞) 治疗后复发的早期检测 HCC的分类 提示HCC侵犯血管 提示HCC侵犯门静脉,组织学 活体组织检查 影像学 超声波检查 CT 血管造影术 等等 肿瘤标志物 甲胎蛋白（AFP） PIVKA-II 甲胎蛋白异质体（AFP-L3）,HCC的诊断,慢性肝病患者的AFP水平,(T. Kumada, 2010),1,10,100,1,000,10,000,(ng/ml),9/71 (12.7%),17/90 (18.9%),5/13 (38.5%),3/14 (21.4%),37/82 (45.1%),20,200,慢性肝炎 (n=71),肝硬化 (n=90),腺瘤性增生 (n=13),早期HCC (n=14),晚期HCC (n=82),慢性肝病患者的PIVKA-II水平,(T. Kumada, 2010),0/71 (0.0%),2/90 (2.2%),0/13 (0.0%),2/14 (14.3%),39/82 (47.6%),10,100,1,000,10,000,(mAU/ml),40,慢性肝炎 (n=71),肝硬化 (n=90),腺瘤性增生 (n=13),早期HCC (n=14),晚期HCC (n=82),慢性肝病患者的AFP-L3水平,(T. Kumada, 2010),0/71 (0.0%),10,20,30,40,50,60,70,80,(%),0,1/90 (1.1%),0/13 (0.0%),0/14 (0.0%),18/82 (22.0%),10,慢性肝炎 (n=71),肝硬化 (n=90),腺瘤性增生 (n=13),早期HCC (n=14),晚期HCC (n=82),(H. Kobashi, 2005),AFP、 PIVKA-II和HCC肿瘤大小的关系,PIVKA-II,(T. Kumada, 2010),AFP,HCC分期与肿瘤标志物阳性率 (%) 的关系,(n=712),100%,80%,60%,40%,20%,0%,100%,80%,60%,40%,20%,0%,I期,II期,III期,IV期,I期,48.1,46.9,66.1,79.6,88.0,30.1,52.3,66.7,II期,III期,IV期,2019/8/22,19,可编辑,血清AFP水平和血清PIVKA-II水平间的关系,PIVKA-II (mAU/mL),AFP (ng/mL),Kuromatsu R., Tanikawa K., et al., Usefulness of ED036 kit for measuring serum PIVKA-II levels in small HCC. Journal of Gastroenterology, 32, 507, 1997,1000,100,10,10,1,100,1000,PIVKA-II和AFP互为补充,Mita et al. Cancer 821643,1998,小的单体HCC， 最大直径小于2cm,肿瘤标志物的临床应用 监测 & 诊断 治疗评估 治疗后随访跟踪,对乙型肝炎或HCC相关的慢性肝病患者， 每36个月跟踪监测一次 超声波检查和肿瘤标志物(AFP& PIVKA-II)，以进行HCC的早期诊断。,HCC的早期诊断,直径10 mm,PIVKA-II小幅上升患者中HCC的早期发现（直径10mm）,HCC的发病率随着慢性丙肝的进展而增加,慢性肝炎,HCC的年发病率,1.5,0.5,3.0,7.0,F1,肝硬化,HCC,正常,20-30 %,0,正常,肝硬化,慢性肝炎,F2,F3,HCC,化疗 - 索拉非尼 局部消融 经皮酒精注射疗法（PEIT） 射频消融术（RFA） 肝动脉栓塞 放疗 (离子束) 手术切除 移植,HCC的治疗,(S. Kawasaki, 2010),日本的HCC治疗指南,HCC,肝损伤级别,肿瘤个数,肿瘤大小,治疗方法,A, B (Child-Pugh),C,单发,2, 3,4以上,1-3,3cm,4以上,3cm, 3cm,切除 局部治疗,切除 局部治疗,肝动脉栓塞 肝动脉化疗,肝移植,切除 肝动脉化疗,姑息疗法,大阪红十字医院HCC治疗方式的变化,(Y. Osaki, 2013),1980s-TAE/TAI,1990s -PEIT,2000s -RFA,索拉非尼,RFA: 射频消融术,PEIT: 经皮酒精注射疗法,TAI: 经肝动脉化疗,TAE: 经肝动脉栓塞,OPE: 手术切除,PEIT (n=147),肿瘤直径小于2cm的HCC患者 PEIT治疗后的生存率,5 y 69%,7y 49%,100,1,2,3,4,5,6,7,8,9,(year),(%),80,60,40,20,0,(K. Tanikawa, 1998),HCC患者RFA治疗后的生存率,(S. Shiina, 2004）,5,4,3,2,1,0,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,(%),n=434,1 y 95 % 2 y 88 % 3 y 78 % 4 y 68 % 5 y 56 %,(y),手术前和手术两周后血中PIVKA-II的变化,(mAU/mL),PIVKA-II,AFP,(ng/mL),后,104,102,前,103,102,10,103,后,前,Sakon M., Monden M. et al., Jpn J Gastroenterol Surg 91 , 588-593, 1990,HCC患者肝切除后的生存率,(K. Miyatani: Rinsho & Kenkyu 88: 969-973, 2011),PIVKA-II 300mAU/ml (n=98),100,PIVKA-II 300mAU/ml (n=106),P=0.0003,生存率,80,60,40,20,0,0,1,2,3,4,5,(y),(%),肝切除后的年数,肝脏移植后HCC的复发,(K. Miyatani, 2011),PIVKA-II 300mAU/ml (n=66),(%),未复发的生存率,PIVKA-II 300mAU/ml (n=24),5,P0.0001,0,20,40,60,80,4,3,2,1,0,100,移植后的年数,切除后复发,(Kim DY, Onc