课件：免疫低下宿主G感染的预防与治疗.ppt

免疫低下宿主G+感染的治疗,中山三院SICU 蔡常洁,中山大学附属第三医院,背 景,由于人口老龄化 造血干细胞移植和实体器官移植开展 肿瘤放化疗技术的进步、糖皮质激素等高强度免疫抑制剂的长期广泛应用 H IV 的感染和 AIDS 蔓延 免疫低下宿主( ICH)呈现不断增加趋势,免疫低下患者的易感因素,Phase 1,Phase 2,Phase 3,机体免疫功能低下 外周血白细胞减少或粒细胞缺乏,机体皮肤和粘膜屏障破坏 对各类病原微生物易感性增高,各种病原微生物容易进入血 并发生SIRS 形成败血症,免疫低下宿主感染的特点,感染的菌群分布与其他患者不同,感染的临床表现多不典型,感染发展迅速，易发生感染性休克,治疗困难，死亡率高,中山大学附属第三医院,感染对受体死亡的贡献率 欧洲20年44286例肝移植调查分析,Adam R,Mcmaster P,DGrady JG,et al. Evolution of liver transplantation in Europe:report of the European liver transplant registry.2003,9:1231-1243.,中山大学附属第三医院,免疫功能低下患者感染的类型,机会性感染的发生率高，二重感染的发生率较高 细菌感染： G+球菌的发生率高 真菌感染：发生率高 病毒感染：有一定的发生率，如CMV 肠道菌群失调发生率高,肝移植术后感染菌群分布特点,感染率高，国外报道为47% 80%，我移植中心的感染率为60.75% 国外报道真菌感染率为242，我中心为17.1 我中心的流行病学资料 感染菌群所占比例依次是： G+球菌所占比例为37% G杆菌所占比例为37%， 真菌所占比例为26% 多数真菌感染患者多合并一种以上细菌感染，我中心真菌合并细菌的二重感染率为（86.1）,中山大学附属第三医院,G+球菌菌株分布情况,中山大学附属第三医院,肝移植术后G+球菌感染的高危因素,1,术前肝功能不良 胆汁酸的肠肝循环功能 杀菌功能 内毒素 门静脉系统 体循环,3,术后免疫抑制剂、广谱抗生素和制酸剂的应用也是肠道细菌发生易位的高危因素,2,术中无肝期肠道低灌注及肠道淤血 术后肠道粘膜的肿胀和损伤 肠道生理屏障功能破坏,中山大学附属第三医院,医院内肺炎病原,早期,中期,晚期,1 3 5 10 15 20,肺炎链球菌,流感嗜血杆菌,金黄色葡萄球菌 MRSA,肠杆菌,肺克，大肠杆菌,铜绿假单胞菌,不动杆菌,嗜麦芽窄食单胞菌,入院天数,英国23家医院的ICU中G+菌的分离率,细菌分离株数,A.P. Johnson et al. Journal of Hospital Infection (2003) 54, 179187,金葡菌耐药的变迁,金葡菌,青霉素,1940s,青霉素耐药 金葡菌 1950s,甲氧西林,1959,甲氧西林耐药 金葡菌(MRSA) 1960s，1970s,万古霉素,2006,2002,1990s,万古霉素 耐药 肠球菌 (VRE),1997,万古霉素 耐药 金葡菌 (VRSA),斯沃 利奈唑胺,万古霉素 耐(药)量 (MBC/MIC),万古霉素 中耐 金葡菌 (VISA),2000,16660,1337,2198,2346,3195,5446,8307,9292,呼吸机相关肺炎病原体 NNIS:1996.11997.4,Nosocomial Pneumonia.edited by W.R.Jarvis.2000,不恰当抗菌治疗的相关因素,出现，或先前暴露于，耐药菌感染1,2 先前使用抗生素3,4 先前使用侵袭性装置1 长期住ICU (重症监护室)4,5 与治疗失败有关的因素 抗菌治疗开始较迟2 较迟开始充分的治疗 病原菌对初始治疗选用的抗菌药耐药, 例如: MRSA1,3,5 耐药革兰阴性菌1,3,5 念珠菌属1,1. Ibrahim EH, et al. Chest. 2000;118:146-155. 2. Hyle EP, et al. Arch Intern Med. 2005;165:1375-1380. 3. Kollef MH, et al. Chest. 1999;115:462-474. 4. Kollef MH, et al. Crit Care Med. 2000;28:3456-3464. 5. Paterson DL, Rice LB. Clin Infect Dis. 2003;36:1006-1012.,1. Ibrahim EH, et al. Chest. 2000;118:146-155. 2. Valles J, et al. Chest. 2003;123:1615-1624. 3. Khatib R, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2006;25:181-185. 4. Teixeira PJZ, et al. J Hosp Infect. 2007;65:361-367. 5. The American Thoracic Society and the Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.,a 研究使用了名词“不充分治疗”,0,10,20,30,40,50,60,70,80,菌血症,社区获得性-,菌血症,金葡菌,菌血症,呼吸机相关,肺炎,病死率(患者% ),正确的抗菌治疗,不恰当的抗菌治疗,P, .001,1a,3,P, .05,P,= .02,2,4a,P =,.02,不恰当的初始经验性抗菌治疗的影响,不恰当初始治疗使死亡率上升 研究显示， 不恰当治疗是病死率高的 重要独立危险因素1-4,不恰当初始治疗定义为： 分离到的病原菌对 所使用的药物不敏感5,1. Lodise TP, et al. Clin Infect Dis. 2003;36:1418-1423. 2. Iregui MI, et al. Chest. 2002;122:262-268.,0,5,10,15,20,25,30,35,40,45,菌血症1,呼吸机相关肺炎2,病死率 (患者的%),早期治疗,延误治疗,P,= .05,P, .01,金葡菌,延误正确的抗菌治疗导致病死率上升,优化初始抗菌治疗,1. Kollef MH. Drugs 2003;63 (20): 2157-2168. 2. The American Thoracic Society and the Infectious Diseases Society of America. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.,初始治疗常为经验性，需要覆盖所有常见病原菌 对抗菌药耐药的危险因素和当地抗菌谱的了解 可改进治疗方案 正确的抗菌治疗包含了对病原菌有效的药物 常推荐广谱抗菌治疗或联合用药 不应延误充分的经验治疗,经验性治疗要求广谱覆盖不等于 “大万能”,根据不同类型感染病原谱的流行病学分布： 结合当地耐药资料 参考先期用药情况 宿主状况和药物不良反应,是否需要覆盖G+菌？,G+菌感染率在 表葡、粪球菌致死率低 链球菌、金葡萄感染致死率高达20% 防止滥用万古霉素,G+球菌应用指征,临床疑有严重的导管相关性感染 已知有耐药阳性菌的寄殖 血培养出现MRSA/MRSE 出现低血压或其他心血管损害的表现 疑有G+菌感染，但对-内酰胺酶过敏 灭滴灵治疗无效的抗生素相关性肠炎,肝移植术后感染的防治原则,高危病人应加强抗感染治疗,级肝性脑病,高龄患者（超过65岁）,术前存在肝肺综合征或肺动脉高压,慢性重型肝炎，移植术前住院时间超过两周,大量腹水,术前两周有感染史,根据术前MELD评分区别对待,中山大学附属第三医院,具有抗MRSA活性的药物包括: 部分药物的局限包括： 出现耐药，敏感性改变 抑菌作用，而不是杀菌作用 部分组织中的穿透性或活性较低(例如, 肺部) 副作用/毒性,万古霉素,利奈唑胺,达托霉素,替加环素,TMP-SMX,Drew RH. Pharmacotherapy. 2007;27:227-249.,TMP-SMX = 甲氧苄啶-磺胺甲恶唑,克林霉素,治疗MRSA感染,美国每百万张病床万古霉素使用量为8.0吨 35%用于预防 32%用于经验治疗 33%用于感染症治疗 我国临床广泛使用的糖肽类抗生素主要有 万古霉素 去甲万古霉素 替考拉宁,全球万古霉素使用量逐年增加,/news/news/show.php?id=57612,世界每年万古霉素的需求量总计约2025吨,美国、法国、意大利、英国等国家 使用万古霉素的现状,Donald P. Levine Clinical Infectious Diseases 2006; 42:S512,万古霉素的肺组织药物浓度远低于血清浓度,M cruciani et al. Journal of Antimicrobial Chemotherapy. 1996;38:865-869.,一项对万古霉素*在30例肺叶切除患者体内肺组织浓度的研究结果显示,*万古霉素单剂量1g,静脉滴注1h,斯沃在肺上皮细胞衬液中具有很高浓度,一项前瞻性，开放性研究比较斯沃在25名健康受试者肺组织中达稳态时肺上皮衬液/血浆浓度研究结果,Conte JE Jr et al. Antimicrob Agents Chemother.2002 ;46 :1475-1480.,*口服斯沃600mg，每12小时一次， 共给药5剂,Pro. Wunderink1于2003年斯沃治疗医院获得性肺炎研究提示：斯沃治疗MRSA所致医院获得性肺炎： 生存率较万古霉素提高16.5% 临床治愈率较万古霉素提高23.5% Prof. Kollef 2于2004年斯沃治疗呼吸机相关性肺炎研究提示：斯沃治疗MRSA所致呼吸机相关性肺炎： 生存率较万古霉素提高22.4% 临床治愈率较万古霉素提高41% 细菌清除率较万古霉素提高37.6%,2篇被2005ATS指南引用的研究 对G进行更深入的亚组分析,1.Wunderink R.et al. Chest. 2003;124:1789-97.,2.Kollef MH. et al. Intensive Care Med. 2004;30:388-94.,专家指出： 斯沃治疗G+菌感染临床疗效显著优于-内酰胺类/糖肽类抗菌药 斯沃对金葡菌细菌清除率明显高于-内酰胺类/糖肽类抗菌药,Falagas ME et al. Lancet Infect Dis. 2008;8:53-66.,使用斯沃不良反应发生率低,不良反应发生率(),Stevens et al,sharpe et al,weigelt et al,lipsky et al,Kaplan et al,San Pedro et al,合计,Falagas ME et al. Lancet Infect Dis. 2008;8:53-66.,我中心应用斯沃经验,近期使用22例，经验性应用12例，靶向治疗10例 诊断： 13例肝移植术后合并肺部感染，其中6例痰培养为阳性球菌 3例移植术后CMV感染合并细菌感染 5例肝移植术后胆道感染 1例肝移植术后腹腔感染合并肺部感染，腹腔感染培养为MRSA,我中心应用斯沃经验,22例病人中14例合并肾功能不全 治疗时间7-31天 治疗效果：痊愈13例，好转5例，无效4例 在用药期间仍培养出G+ 球菌的 3例 14例肾功能损坏病人均无明显加重,因爆发性肝衰竭行肝移植， 肝移植术后10天发热，TIBL、Cr升高，2天后继发肺部感染，呼吸衰竭 诊断为肝移植术后胆道感染，无病原学结果 因存在肾功能损害，G+经验性使用斯沃,病例1：一般情况概述,患者林某某，女，年龄 57岁,与感染有关的高危因素,与感染有关的症状及体征,中度发热，胆红素升高 肺部听诊：双肺湿啰音 X-ray示双肺感染 腹部B超：肝内胆管未见扩张、胆管壁增厚,免疫功能低下：肝移植术后 年龄大 白细胞低（2.5 109/L）,入院后,双下肺肺炎,辅助检查,结果,结果,斯沃使用5天后体温逐渐降低 使用7天后肺部感染明显改善，脱呼吸机， 拔气管导管 肾功能未继续恶化 10天后转出ICU,因肝硬化上消化道出血于7月26日行急诊行肝移植 手术顺利，术后24小时脱机拔气管导管 移植术后3天开始发热，呼吸衰竭，肾功能不全 诊断为肝移植术后肺部感染合并MODS,病例2：一般情况概述,患者吴某某，男，年龄 65岁,与感染有关的高危因素,与感染有关的症状及体征,高热，呼吸衰竭，肾功能不全 白细胞升高（16.5 109/L） 肺部听诊：双肺湿啰音 X-ray示双肺感染,免疫功能低下：肝移植术后 年龄大 术前上消化道出血 大剂量激素,入院后,革兰染色结果,微生物学检查及药敏结果,第一次：G ， 第二次：G+,细菌培养结果,第一次：嗜麦芽假单胞菌 第二次 ：MRSA,双肺感染,辅助检查,结果,治疗经过：,1、停止所有免疫抑制剂 2、开始抗感染治疗：舒普深+替考拉宁+米卡芬净 3、一周后肺部感染略好转，但仍持续高热，并肾功能不全 4、遂开始持续CRRT，改替考拉宁为万古霉素 5、CRRT 8天，仍高热，改万古霉素为斯沃，5天病情