课件：乌司他丁介绍安.ppt

乌司他丁-抑酶抗炎保护脏器,国家二类新药,注射用乌司他丁,ULINASTATIN FOR INJ,天普洛安,国家级火炬计划项目,尿胰蛋白酶抑制剂 （urinary trypsin inhibitor) ，简称UTI,独创联产工艺,新鲜男性尿,吸附剂,尿激酶粗制品,乌司他丁粗制品,尤瑞克林粗制品,吸附剂,吸附剂,废液,天普洛安国内首创,乌司他丁用于治疗严重急性呼吸综合征的用途及其药物组合物 中国专利优秀奖（中国专利号：03125188.9 ） 美国发明专利（US 7,470,666) 国家发改委高技术产业示范工程 国家火炬计划项目 广东省科技进步一等奖,2011新增荣誉,乌司他丁原料药的HPLC图谱,中日乌司他丁质量标准的主要差别,天普公司独立开发出一条高纯度乌司他丁纯化工艺路线，产品纯度高，产品质量达到甚至超过了日本药典质量标准的要求。,C端K区 ：抑制多种水解酶,N端K区：抑制组织蛋白酶G和弹性蛋白酶,O-硫酸软骨素糖链：与细胞、钙、TSG-6结合， 稳定溶酶体膜、抑制炎性细胞因子释放,N-糖链：调节内皮细胞与单核细胞、 粒细胞、淋巴细胞的结合力,Michael J. et al.Clin Chem Lab Med 2005;43(1):116,ITUTI2011090101,7,乌司他丁的分子结构,乌司他丁抑制胰蛋白酶、-糜蛋白酶、透明质酸酶、弹性蛋白酶和纤溶酶等多种酶的活性 乌司他丁对粒细胞弹性蛋白酶的抑制活性最强,乌司他丁抑制多种水解酶,UTI的生理功能探索,,乌司他丁抗炎机制,刺激因子,1. Caroline M, et al. Journal of Cell Science 116, 1863-1873(2003) 2. Naohiro Kanayama, et al. BIOCHEMICAL AND BIOPHYSICAL RESEARCH COMMUNICATIONS 238, 560564 (1997) 3. Hidenori Matsuzaki, et al. CLINICAL AND DIAGNOSTIC LABORATORY IMMUNOLOGY, Nov. 2004, p. 11401147 4. Seiji Kanayama, et al. Journal of Endotoxin Research 2007 13: 369,乌司他丁 硫酸软骨素糖链,结合Ca2+,刺激因子,乌司他丁抑制炎症介质的产生,ERK1/2 磷酸化,NF-B/Egr-1活化,X,X,X,抑制钙内流，阻断信号转导，减少TNF-a/IL-1产生,硫酸软骨素糖链,刺激因子,结合细胞,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,.,乌司他丁抑制溶酶体酶及炎症介质的释放,稳定溶酶体膜，抑制溶酶体酶释放， 减少细胞损害 稳定细胞膜，抑制TNF-a/IL-1释放， 阻断炎症级联反应,抑制多种蛋白、糖、脂类水解酶 抑制炎症介质的过度释放 改善微循环、改善组织灌注,小结： 药理作用,这是一项用乌司他丁天然缺失（-/-）与正常表达两种基因型小鼠所进行的对比性研究。 分别在这两种基因型的小鼠腹腔内注射1mg/kg内毒素以诱导全身炎症反应。 然后对比这两种动物血液学和组织学的变化。,KEN-ICHIRO INOUE，et al: Protective Role of Urinary Trypsin Inhibitor in Acute Lung Injury Induced by Lipopolysaccharide, Exp Biol Med 230:281287, 2005 Ken-Ichiro Inoue, et al: Urinary Trypsin Inhibitor Protects against Systemic Inflammation Induced by Lipopolysaccharide, Mol Pharmacol 67:673680, 2005,机体内缺失乌司他丁会?,血液学资料显示：与正常基因型的动物相比， 乌司他丁缺陷动物的凝血时间明显缩短、 纤维蛋白原更高、白细胞明显降低。,* P 0.05 versus vehicle-treated mice. * P 0.01 versus vehicle-treated mice. # P 0.05 versus LPS-treated WT mice. # P 0.01 versus LPS-treated WT mice.,乌司他丁的药代动力学,1：半衰期40分钟 30万单位的冻干制剂用10ml生理盐水溶解，3分钟内静脉推注，180分钟内血中乌司他丁的浓度基本上呈直线下降，消失半衰期约为40分钟。 2：主要通过肾脏代谢 给药后在肾与肝迅速积累，5分钟达到峰值，分别为给药剂量的25%和14%，以后迅速下降，给药1小时后，仅剩1/7，消化器官（胃、小肠、结肠、胰、胆囊）给药15分钟-1小时达到高峰，给药2小时在肠胃的分布约为给药剂量的12%。 药物主要通过肾脏排出，给药后12小时，通过尿和粪便排泄分别为73%和2.3%，72小时达到83%和4.1%。在30分钟时，尿中主要以原形排泄，4小时时尿中几乎全部为降解产物。 3：不与血浆蛋白结合,乌司他丁的安全性,临床使用,无免疫原性 无明显副作用 (1.乌司他丁在日本的临床试验及上市后的副作用调查报告，8,710例病例中，有74例（0.8%）发生副作用，这些副作用可能与乌司他丁的使用有关，但不能确定。2.在375万单位的最大耐受剂量下，没有观察到小鼠死亡，所以测不出LD50。即可说明使用乌司他丁非常安全，同时更是UTI量效关系拓展临床用量的基础。) 配伍禁忌少 经过6010小时加热灭活病毒处理,乌司他丁急性胰腺炎综合治疗,天普洛安 抑酶抗炎 保护脏器,2019/8/24,19,可编辑,急性胰腺炎并发SIRS/MODS的发病机制,致病因素,胰腺组织坏死 胰酶激活,局部无菌性 炎症反应,释放大量 炎性介质,毛细血管渗漏综合症,大量液体进入 组织间隙或体腔,有效循环 血量不足,低血容量性休克,刺激腹腔 神经丛,肠麻痹扩张,腹胀、腹腔高压 腹腔室间隔综合症,急性肾衰,肺间质水肿,胰周大量渗出,肠道菌群移位 内毒素血症,胰腺、胰周脓肿,ARDS,MODS，MOF,胆道疾病 酒精 高脂血症 其他,SIRS,胆道疾病 大量酒精 高脂血症 其他,激活,进展,急性胰腺炎酶的损害,局部损害 胰腺充血、 水肿、坏死,胰酶原,SIRS MODS,各种有活 性的胰酶,加剧脏 器损害,全身细胞释放蛋白酶,全身细胞在炎性反应过程中都可以释放蛋白酶,Ken-ichiro Inoue.et al, J. Clin. Biochem. Nutr. 2008; 43:139142.,炎症反应期间释放的丝氨酸蛋白酶（胰蛋白酶家族）,先天免疫细胞对炎症的反应,细胞炎性反应,肺毛细血管,中性粒细胞趋化,内皮通透性,P物质,弹性蛋白酶,磷脂酶A2,胰腺损伤,胰腺巨噬细胞,渗出,内皮损伤,表面活性 物质下调,磷脂酶A2,弹性蛋白酶,中性粒细胞,淋巴细胞,肺泡巨 噬细胞,Catherine M, et al. Chest 2003;124;2341-2351,急性胰腺炎相关性肺损伤的发病机制,急性肺损伤对急性胰腺炎患者的病情发展和预后有重要影响,SIRS影响急性胰腺炎患者预后,持续性SIRS与多器官功能不全的 发生密切相关,R. Mofidi, et al. British Journal of Surgery 2006; 93: 738744,暂时性SIRS：48小时内SIRS缓解 持续性SIRS：48小时内SIRS不缓解,累积 Marshell评分,无SIRS,暂时性SIRS,持续性SIRS,P 0.001,仅供医学科学交流 UTI201209,25,持续性SIRS与急性胰腺炎死亡显著相关,R. Mofidi, et al. British Journal of Surgery 2006; 93: 738744,暂时性SIRS：48小时内SIRS缓解 持续性SIRS：48小时内SIRS不缓解,累积生存率,无SIRS,暂时性SIRS,持续性SIRS,P 0.001,时间（天）,仅供医学科学交流 UTI201210,26,27,急性胰腺炎治疗措施,控制过度炎症反应及胰酶,治疗时间窗:越早越好,腹痛12h左右疼痛达到高峰，大部分胰腺炎病人在腹痛18h内就诊 器官功能衰竭高峰出现于腹痛后60h 腹痛12-60h之间为最佳治疗干预时间，越早治疗，发生器官功能衰竭和死亡风险越低！,Raffaele Pezzilli, et al. JOP. J Pancreas (Online) 2006; 7(1):79-91.,Interventional Window,Relative Incidence, Onset of Pain,改善AP患者预后的关键： 早期发现高危患者，早期干预,早期即对AP患者进行风险分层尤其重要，关注有AP-SAP转化高危因素的患者； 改善急性胰腺炎预后的关键在于: 早期发现高危患者，早期干预 日本急性胰腺炎早期治疗专家共识* 早期要区分轻度急性胰腺炎和重症急性胰腺炎是不可能的。血淀粉酶和脂肪酶水平不能反映急性胰腺炎的严重程度，即使一些病人在发病后48小时内表现为轻度急性胰腺炎，也经常出现病情恶化 蛋白酶抑制剂应在确诊为急性胰腺炎时立即开始使用。,*World J Gastroenterol 2006 June 7; 12(21): 3314-3323,乌司他丁对急性胰腺炎相关性 急性肺损伤的预防和治疗作用,17、涂玉亮等,肝胆胰外科杂志. Vol. 19 No.4,2007,205例急性胰腺炎患者进行回顾性分析,分别于治疗后第0,3,6,9天分析患者动脉血气,以血PaO2与吸氧浓度比值(PaO2/FiO2)、呼吸频率和肺部X线检查等为观测指标, 观察乌司他丁治疗组和对照组之间肺损伤发生率和对肺损伤疗效的差异。,对照组112例行常规治疗;治疗组93例行常规+乌司他丁治疗,乌司他丁显著降低 急性肺损伤程度，促进好转,17、涂玉亮等,肝胆胰外科杂志. Vol. 19 No.4,2007,乌司他丁对APALT疗效,对照组对APALT疗效,#,与对照组比：#P0.01, P0.01, P0.05,乌司他丁急性胰腺炎肺损伤的发生率明显降低 24小时内使用尤为显著,APALI 的发病率：乌司他丁 35.6%, 对照组 67.9% (P0.05),17、涂玉亮等,肝胆胰外科杂志. Vol. 19 No.4,2007,治疗组 24-72h 19 7(36.8), 24h 14 1(7.1),例数 发病（%）, 72h 12 8(54.5),对照组 53 36(67.9),与对照组比：* P0.01，#P0.05;与24h之内者比：P0.05,P0.01,*,乌司他丁明显改善胰腺炎生存率,1.江田兼弘 等：日药理志 99，93107（1992） 2.吉田哲 等：蛋白酶和急性疾病（抑制剂的作用）-5ARDS、蛋白酶及抑制剂，早石修 主编，P309317，medicalview公司，东京.（1993） 3.Ohnishi,H.et al.:Dig.Dis.Sci.29（1），2632（1984）,对照组,乌司他丁（30000U/kg iv),乌司他丁（100000U/kg iv),注入胰蛋白酶后的天数 对于胰蛋白酶引发的试验性急性胰腺炎（老鼠）的作用,对照组,乌司他丁（13000U/kg),乌司他丁（40000U/kg),引发胰腺炎之后的天数 对于十二指肠液逆流导致胰腺炎（老鼠）的作用,生存率,（%）,生存率,各组n=10,*：P 0.05 (2-test),生存率,（%）,对照组,乌司他丁（4500U/kg iv),乌司他丁（15000U/kg iv),乌司他丁（4500U/kg iv),抑肽酶（150000U/kg iv),引发胰腺炎之后的天数 对于磷脂酶A引发胰腺炎（狗）的作用,各组n=6,*：P 0.05 *：P 0.01 (2-test),仅供医学科学交流 UTI201209,33,上海长征医院景炳文教授的报道 某男，车祸致右股骨、右胫腓骨粉碎性骨折。入院3天后突然出现咳嗽、胸闷、呼吸困难。CT示两肺弥漫性浸润改变。诊断为急性脂肪肺栓塞引起严重低氧血症。 会诊后加用乌司他丁，30万U，每6小时1次。白蛋白20g+速尿20mg，每8小时1次，快速滴入。 之后又加大甲强龙至280mg，每6小时1次，乌司他丁60万，每6小时1次。白蛋白20g+速尿40mg，每6小时1次。其它治疗不变 7天后病情改善并渐稳定。氧合改善并渐趋于正常。最终完成骨科内固定术，病情稳定，康复出院。,值得关注的一些临床报道