课件：十八抗精神病药.ppt

第18章 抗精神失常药,精神失常是由多种原因引起的精神活动障碍的一类疾病。据治疗不同的精神活动障碍将抗精神失常药分为下列三类。 1 抗精神病药 2 抗躁狂症药 3 抗抑郁症药,1 抗精神病药,抗精神病药主要用于治疗精神分裂症及其他精神病的躁狂症状。根据其化学结构可将常用的抗精神病药分为吩噻嗪类、硫杂蒽类、丁酰苯类、二苯二氮卓类及其他类药物。 1.1 精神病与DA能神经系统的关系 1.2 药物抗精神病机制 1.3 抗精神病药分类及作用比较 1.4 抗精神病代表药-氯丙嗪,1.1 精神病与DA能神经系统的关系,精神病与中脑-边缘系统及中脑-大脑皮层通路的D2R功能亢进有关。其证据如下： 1.1.1 激动DR 1.1.2 阻断D2R,1.1.1 激动DR,苯丙胺促进DA释放，引起类妄想型精神分裂症； Levodopa使DA合成增加，引起正常人精神障碍，精神分裂症症状加重； 精神分裂症者脑内MAO和DA羟化酶活性降低使DA增加而发病； 精神分裂症者纹状体内DR密度增高。,1.1.2 阻断D2R,-甲基酪氨酸降低酪氨酸羟化酶活性而减少DA，抗精神病疗效增强； 舒必利阻断D2R与其他抗DR药物具有同样的抗精神病作用。,1.2 药物抗精神病机制1 n,其机制未完全阐明。但与中枢抗D2R和R有关。前者作用在中脑边缘系统和中脑皮层部位，纠正情绪、情感反应和精神理智活动；后者作用部位在脑干网状结构上行激活系统，参与安定和镇静作用。其中前者的证据如下：,1.2 药物抗精神病机制2,本类药物多可致纹状体（D2R）功能不足而引起锥体外系反应； 本类药物可治疗苯丙胺所致的中毒性精神病（DA释放增加）； 本类药物可提高脑内DA的更新率（DA降低引起的连锁反应）； 本类药物可抑制DA-AC的活性； 本类药物可竞争3H-DA的结合部位；,1.2 药物抗精神病机制3,、作用的强弱与抗精神病作用的强弱相平行； 对D1R亲和力弱的药物（丁酰苯类）和只对D2R有亲和力的药物（舒必利）均有较强的抗精神病作用，强度与阻断D2R的强弱相平行。,1.3 抗精神病药分类及作用比较,分类 代表药 抗精 镇静 降血压 锥体外 其他作用 神病 系症状 吩 二甲胺类 氯丙嗪 + + + + 镇吐较强，抑制体温调节 噻 哌嗪类 奋乃静 + + + + 镇吐较强 氟奋乃静 + + + + 镇吐较强 嗪 三氟拉嗪 + + + + 镇吐较强 类 哌啶类 甲硫哒嗪 + + + 硫杂蒽类 泰尔登 + + + + 抗焦虑性抑郁 丁 长效 五氟利多 + + + + 镇吐较强、心肌损害 酰 中效 氟哌啶醇 + + + + 镇吐较强、心肌损害 苯 短效 氟哌啶 + + + + 镇吐较强、心肌损害 类 二BZ类 氯氮平 + 明显造血损害 苯酰胺类 舒必利 + 镇吐极强、抗抑郁,1.4 氯丙嗪(冬眠灵),1.4.1 药动学 1.4.2 作用及应用 1.4.3 不良反应 1.4.4 禁忌症及注意,1.4.1 药动学,口服吸收慢，且不完全，个体差异大，同剂量服药，血浆药物浓度相差达10倍以上。TP约2 4小时，作用维持6小时左右。若同时服用M受体阻断药可显著延缓其吸收；RBP90%，穿透力强，分布于全身，脑内浓度可高达血浆浓度的10倍，肝内代谢产物仍有活性，由肾脏缓慢排泄。长期用药者停药后26周，甚至6个月，尿中仍可测出药物，这可能由于本药脂溶性较高，蓄积于脂肪组织后缓慢释放所致。,1.4.2 作用及应用,中枢抑制作用： 镇静安定 抗精神病 镇吐 抑制体温调节 加强中枢抑制药的作用 抑制植物神经： 抑制下丘脑神经激素的分泌：,镇静安定,机制可能是阻断脑干网状结构上行激活系统外侧部的R。 正常人在服用治疗量的药物后，出现安定、镇静、注意力下降、感情淡漠、对周围事物不感兴趣，在安静环境中易诱导入睡。但连续用药后，其安定和镇静作用则出现耐受性。可能与R上调有关。,抗精神病,机制是阻断中脑-皮层和中脑-边缘系统突触后膜的D2R。 对精神病患者连续用药后，可使幻觉、妄想、躁狂及精神运动性兴奋逐渐消失，情绪安定，理智恢复，生活自理。本药的抗幻觉和妄想作用一般需连续用药6周至6个月方可充分显效，该作用不易产生耐受性。 临床用于治疗各型精神分裂症,对妄想型、幻觉妄想型、紧张型疗效较好，能解除患者幻觉、妄想和躁狂症状，使病人的思维、情感及行为趋于一致，于恢复正常的生活和工作能力，但必须长期用药以维持疗效，减少复发。还可用大脑各种器质性疾病引起的幻觉、妄想、躁狂和更年期精神病等。,镇吐,机制是阻断延脑第四室底部的化学催吐感受区（CTZ）的D2R，大剂量直接抑制呕吐中枢。对刺激前庭引起的呕吐（晕动病）无效。 临床可用于治疗胃肠炎、放射病、恶性肿瘤和药物等原因引起的呕吐及顽固性呃逆。,抑制体温调节,本药可抑制体温调节中枢，使人体的体温随环境的温度变化而变化。 机制是阻断下丘脑视上核和视前核的R。 临床可用于人工冬眠和低温麻醉：本药加用异丙嗪、度冷丁、乙酰丙嗪等中枢抑制药，再配合物理降温。人工冬眠适用于大面积烧伤、严重创伤或感染、高血压危象、妊娠高血压综合征、小儿高热惊厥、破伤风、甲状腺危象等。低温麻醉适于心血管和脑部手术。,加强中枢抑制药的作用,机制是A、阻断中枢的MR； B、脂溶性高而使细胞膜变形。 临床应注意与其他中枢抑制药的相互作用。,抑制植物神经,抑制心血管运动：此作用具有耐受性。可翻转肾上腺素的升血压作用。 机制是：阻断血管R、抑制血管运动中枢、直接扩血管。 抗胆碱作用：较弱的阻断MR作用。,抑制下丘脑神经激素的分泌,机制是阻断节结-漏斗部的D2R。 抑制催乳素抑制因子的分泌：使催乳素分泌增加。 抑制促性腺激素的分泌：排卵延迟和闭经。 抑制ACTH分泌：肾上腺皮质激素分泌减少。 抑制生长激素分泌：试用于巨人症,1.4.3 不良反应,植物神经系统副作用 椎体外系反应 其他反应：过敏、 精神障碍、 局部刺激反应、 急性中毒,2019/8/25,21,可编辑,植物神经系统副作用,口干、食欲不振、心动过速、视力模糊、便秘、鼻塞、体位性低血压等。,椎体外系反应,急性以青少年多见，慢性以老年人多见。 帕金森综合征：较多见。表现为肌张力增高、面容呆板、运动迟缓、肌肉震颤和流涎等。 急性肌张力障碍：表现为面颈部肉痉挛而出现强迫性张口、伸舌、斜颈、呼吸和吞咽困难。 静坐不能：表现为坐立不安，反复徘徊。 上述三种症状可用中枢抗胆碱药物苯海索缓解。 迟发性运动障碍：表现为不自主的刻板运动，以口、舌、面部最突出，若早期发现及时停药可以恢复。目前无特效药治疗，抗胆碱药物反可使症状加重。有些病例用耗竭儿茶酚胺类递质的药物可对抗其症状。故该不良可能与长期用药后DR数目增多有关。,其他反应,过敏：少数病人可出现肝损害、微胆管阻塞性黄疸，一旦发生应立即停药。偶见皮疹、药热、粒细胞缺乏等。 精神障碍：嗜睡、乏力，抑郁等。 局部刺激反应：肌注局部疼痛，静脉注射可发生血栓栓塞性静脉炎。 急性中毒：表现为昏睡、低血压下降和休克等。应积极对症处理。低血压者禁用非选择性肾上腺素受体激动药。,1.4.4 禁忌症及注意,昏迷、严重肝功能不全，抑郁症、骨髓造血功能障碍、癫痫禁用。 尿毒症和CHD慎用。,2 抗躁狂症药,躁狂症是一种以情感活动呈病态的过分高涨为基本表现的精神失常。 其发病原因可能是脑内5-羟色胺缺乏的同时，去甲肾上腺素释放过多所致。 抗精神分裂症药物氯丙嗪、氟奋乃静、氟哌啶醇等均有治疗躁狂症的作用。 但锂盐则是目前临床最常用的抗躁狂症药物。 碳酸锂,2 抗躁狂症药-碳酸锂,2.1 药动学 2.2 作用与应用 2.3 不良反应 2.4 禁忌症,2.1 药动学,口服吸收快而完全，24h血药浓度达高峰，锂离子最初分布于细胞外液，然后蓄积于各种组织，脑组织中的浓度为血浆浓度的40%，锂不与血浆和组织中的蛋白结合，也不被肝代谢，主要由肾排泄。由于肾小球滤过的锂在肾近曲小管与钠离子竞争而被重吸收，所以增加钠盐摄入可促进其排泄，如严格限制钠盐摄入，则可促进锂的重吸收，甚至蓄积。,2.2 作用与应用,抗躁狂：治疗量对正常人的精神活动几乎无影响，但对躁狂症发作则有显著疗效。临床主要用于治疗躁狂症，对精神分裂症的兴奋性躁动也有效，与抗精神病药合用有协同作用。 本品的抗躁狂作用机制与抑制脑内神经突触部位去甲肾上腺素的释放，并促进其再摄取，使突触部位去甲肾上腺素的含量降低有关；同时也可促进5-羟色胺的合成，使其含量增加。 升高外周白细胞：对再生障碍性贫血、放疗和化疗引起的白细胞减少症及其他病理性和药源性白细胞减少均有一定疗效。,2.3 不良反应,胃肠道反应：有恶心、呕吐、厌食、腹痛、腹泻。锂盐对局部刺激所致。 蓄积中毒：可出现脑病综合征。表现为意识模糊、震颤、反射亢进、癫痫发作等，甚至昏迷、休克。脑病综合征一旦出现，应立即停药，并适当补充生理盐水等对症治疗和支持疗法。 其他：有无力、口渴、水肿、传导阻滞、EKG发生类似低血钾表现（T波低平或倒置、QRS复合波增宽）、皮疹、瘙痒、口腔金属味等。,2.4 禁忌症,严重肾病、心血管疾病、癫痫、老年体弱、授乳妇、孕妇及12岁以下儿童禁用。,3 抗抑郁症药,3.1 抑郁症的病理与临床 3.2 抗抑郁症药作用机制分类 3.3 代表药-米帕明,3.1 抑郁症的病理与临床,抑郁症是以情感活动呈病态的低下为基本表现的精神失常。表现为情绪低落，言语减少，自责自罪，甚至产生自杀企图。 目前认为该病是由于脑内5-羟色胺缺乏的同时，去甲肾上腺素不足所致。 治疗抑郁症的药物是通过增加5-羟色胺的含量，并纠正去甲肾上腺素的不足而发挥作用。,3.2 抗抑郁症药作用机制分类,三环类（非选择性单胺摄取抑制药）：米帕明（丙咪嗪）、阿米替林、氯米帕明、多塞平、曲米帕明。 NE摄取抑制药：地昔帕明、马普替林、去甲替林。 5-HT再摄取抑制药：舍曲林、氟西汀、帕罗西汀 其他：曲唑酮,3.3 代表药-米帕明(丙咪嗪),3.3.1 药动学 3.3.2 中枢作用及应用 3.3.3 不良反应 3.3.4 禁忌症及药物相互作用,3.3.1 药动学,口服易吸收，Tp:28h，RPB约70%，广泛分布于全身组织，以脑、肝、肾分布较多。主要在肝内代谢为去甲丙咪嗪，后者也有显著的抗抑郁作用，丙咪嗪及去甲丙咪嗪大部分被氧化为无活性的羟化物与葡萄糖醛酸结合，由尿排出t1/2为10 20h 。,3.3.2 中枢作用及应用,正常人服药后出现困倦、头晕、口干、视力模糊等，与氯丙嗪效应相似。而抑郁症病人连续服用后，情绪提高，精神振奋，呈现显著的抗抑郁作用。米帕明显效慢，连续用药23周后呈现作用，故不可作为应急药物使用。 主要用于各种抑郁症的治疗，对内源性、反应性及更年期抑郁症疗效较好，对精神分裂症的抑郁状态疗效较差。,3.3.3 不良反应,副作用：MR阻断症状：常见口干、便秘、视力模糊、尿潴留、眼压升高、心动过速、眩晕等。 中枢神经系统：表现为乏力、肌震颤、失眠、体位