课件：第6章--2抗精神病药物.ppt

抗精神失常药,第13章,是指在生物、心理、社会环境 因素影响下，认知、情感、意志和 行为等精神活动出现不同程度障碍 的疾病。,精神失常,包括:,精神分裂症、躁狂症、抑郁症和焦虑症等。,治疗这一类疾病的药物统称,抗精神失常药,治疗精神失常，上世纪40年代末主要 采用镇静催眠药、中枢兴奋药或采用 电及胰岛素休克疗法。,回顾,随着50年代初氯丙嗪的发现，精神失 常患者的治疗效果有了极大的改善 。,抗抑郁药:,抗精神失常药物分类：,1. 抗精神病药：,2. 抗躁狂抑郁药：,3. 抗焦虑药：,吩噻嗪类,硫杂蒽类,丁酰苯类,二甲胺类: 氯丙嗪 哌嗪类: 奋乃静 哌啶类: 硫利达嗪,泰尔登,氟哌啶醇,抗躁狂药:,三环类：米帕明,碳酸锂,苯二氮卓类,antipsychotic drugs,chlorpromazine,又名,中枢神经系统,植物神经系统,内分泌系统,一、中枢神经系统,镇静安定作用 正常人服用，变得安静，活动减少，注意力下降，感情淡漠，思维迟缓，嗜睡但易唤醒，醒后头脑清醒。 选择性地抑制动物的条件性回避反应，不影响非条件性回避反应，能抑制动物的攻击行为，使之驯服，易于接近。 作用机制与阻断脑干网状结构上行激活系统有关。,抗精神病作用 具有较强的抗精神病作用，对兴奋、激动、焦虑、躁狂等症状疗效较好。 精神病患者服用后可消除精神分裂症的幻觉，妄想，行为障碍等症状，缓解思维和情感障碍，恢复理智和生活自理能力。 其作用可能与阻断中脑-边缘、中脑-皮质通路的D2受体有关。,中枢神经系统,3. 镇吐作用：,镇吐作用强。小剂量能阻断延髓 第四脑室底部的催吐化学感受区 多巴胺受体，大剂量直接抑制呕 吐中枢。但对刺激前庭引起的呕 无效。,中枢神经系统,4. 对体温的调节的影响：,抑制下丘脑体温调节中枢，使 体温调节失灵，体温随外界环 境温度的变化而升降。,5. 加强中枢抑制药的作用：,加强麻醉药、镇静催眠药、镇 痛药及乙醇的作用。与上述药 物合用时 ,应适当减量。以免 加深对中枢神经系统的抑制。,6. 对锥体外系的影响：,作用于黑质-纹状体通路D2 受体，影响锥体外系对躯体运动的正常调节功能。,中枢神经系统,二.植物神经系统：,阻断外周受体 抑制血管运动中枢 直接扩张血管平滑肌,阻断M胆碱受体 引起口干、便秘、 视力模糊,血管扩张 血压降低,三.内分泌系统：,促进 催乳素 引起乳房肿大和泌乳,抑制 促性腺激素 使卵泡刺激素和黄体生成素 释放减少，引起排卵延迟。 生长激素 影响生长发育 促皮质激素 皮质激素减少,作用机制,精神分裂症病因提出很多假说，如脑内5-HT能系统功能的缺损，GABA神经元的退变，NA功能不足和DA神经元功能亢进以及新近提出的兴奋性氨基酸系统功能低下等。 迄今为止，只有脑内DA系统功能亢进学说比较成熟，得到认可。,1在研究精神病发病机制中发现,苯丙胺促脑内DA释放 左旋多巴在脑内脱羧变为DA 双硫醒抑制多巴胺羟化酶 增加脑内DA含量,正常人出现 精神障碍 精神病患者 病情恶化,多巴胺受体阻断学说,2.吩噻嗪类阻断DA能神经元的实验依据,氯丙嗪 能提高动物脑内DA主要代谢产物香草酸 （HVA）生成率 可与3H-DA竞争脑内DA受体，竞争力强弱 与其抗精神病作用强度平行。 能对抗去水吗啡通过兴奋延脑CTZ D2受体 引起的呕吐。,3.多巴胺受体分型及分布,DA受体分为D1、D2两型,D1与Gs蛋白偶联， 激动时活化腺苷酸 环化酶，使cAMP 增加，在外周引起 血管扩张，心肌收 缩增强,D2与Gi蛋白偶联， 激动时抑制腺苷酸 环化酶，并开放钾 通道。在中枢神经 系统见于脑内DA能 神经通路,中脑-皮质通路,中脑-边缘叶通路,额叶皮质、扣带回等,腹侧被盖区,内嗅回,黑质-纹状体通路,黑质,与精神、情绪、 行为活动有关,纹状体等前脑核团,与锥体外系 运动功能有关,结节-漏斗通路,下丘脑弓状核,垂体正中隆起,与调控下丘脑 某些激素分泌有关,MAO,HVA,DOPIC,AC,ATP,cAMP,MAO,COMT,Gi,Gi,HVA,HVA,HVA,DOPIC,DOPIC,DOPIC,多巴胺能突触,突触后膜,多巴胺,代谢产物,氯丙嗪,1. 治疗精神病,可治疗各型精神分裂症，对急性患者 疗效较好 控制躁狂、兴奋，缓解幻觉、妄想，改 善某些思维联想障碍和运动抑制症状 无根治作用，必须长期服用以维持疗效、 减少复发,3. 止吐,2. 治疗神经官能症,对焦虑、紧张、不安和失眠等症状有效， 剂量不宜过大,4人工冬眠：,降低基础代谢率和机体的应激反应 提高组织对缺氧的耐受力 增加器官血供，改善微循环,氯丙嗪配合物理降温，可使患者体温降至34oC或以下,临床常用氯丙嗪与哌替啶、异丙嗪组成 冬眠合剂用于严重感染、中毒性高热、 甲状腺危象和低温麻醉等情况。,氯丙嗪安全范围大 但长期大量应用不良反应多,一般不良反应 锥体外系反应 过敏反应 神经系统其他不良反应,可分为,一般不良反应,中枢神经系统 嗜睡、无力 植物神经系统 视力模糊、鼻塞、心动过速、 口干、便秘等 内分泌系统 长期应用导致乳房肿大、闭经、 及生长缓慢等,静脉注射可引起血栓性静脉炎 静注或肌注后可出现体位性低血压,锥体外系反应：,帕金森氏综合症：肌张力增高，面容呆板，动作 迟缓，肌肉震颤，流涎等 急性肌张力障碍：多在用药后的一到五天，出现 强迫性张口，伸舌，斜颈，呼 吸运动障碍及吞咽困难 静坐不能： 表现坐立不安，反复徘徊,可用胆碱受体阻断药安坦缓解,迟发性运动障碍：少见 为不自主、有节律的刻板运动，如口-舌-颊 三联症，早期发现及时停药可以恢复，也 有停药后难以恢复者 。,原因：DA-R长期被阻断，敏感性增加，或反馈 抑制减弱使突触前DA释放增多；也与氯丙嗪长期阻断突触后膜的多巴胺受体，使多巴胺受体数目向上调节有关。,处理：氯氮平可使之减轻，而安坦可使症状加重。,皮疹、光敏性皮炎 急性粒细胞缺乏 肝细胞内微胆管阻塞性黄疸,过敏反应：,常见 少数 患者,2019/8/25,31,可编辑,神经系统其他不良反应,药源性精神失常: 阳性、阴性症状均可引起，注意与原有疾病鉴别 惊厥与癫痫 神经阻滞药恶性综合征： 是因剂量过大，多药合用引起的体温调节中枢、锥体外系功能紊乱: 高热、肌僵直、妄想、意识不清、循环衰竭，可致死。 处理:停药、DA激动剂溴隐亭、肌松药丹曲林和其他对症治疗。,氟奋乃静(Fluphenazine)：类似氯丙嗪，抗精神分裂症阳性症状效果明显，作用更强，锥体外系不良反应也较多。适用于紧张型、妄想型精神分裂症患者。,吩噻嗪类其他药物,奋乃静 (Perphenazine): 作用较氯丙嗪缓和。对幻觉、妄想、淡漠、木僵效果较好，而控制兴奋躁动作用不如氯丙嗪。毒性较小，适合老年或伴有重要器官疾病的患者。 门诊常用作首选药物，治疗急、慢性精神分裂症，主要口服给药。,表1 吩噻嗪类抗精神病药作用比较,二、硫杂蒽类： 氯普噻吨(Chlorprothixene，泰尔登) 抗幻觉、妄想的作用不及氯丙嗪，但镇静作用较强，且有一定的抗焦虑抑郁等作用。特别适合伴有焦虑或抑郁的精神分裂症、焦虑性神经官能症及更年期抑郁症。 同类药： 氟哌噻吨：适合于治疗抑郁症状，禁用于躁狂症. 替沃噻吨,三、丁酰苯类： 氟哌啶醇(Haloperidol)：选择性阻断D2受体，抗精神病作用强。明显控制各种精神运动兴奋性症状，同时对慢性症状也有较好的疗效。 同类药：氟哌利多(Droperidol)： 神经阻滞镇痛术：与镇痛药芬太尼合用，使病人处于一种特殊的麻醉状态：痛觉消失、精神恍惚、反应迟钝、感情淡漠。用于外科麻醉及进行内镜检查等、亦用于控制精神病人的攻击性行为。,四、非典型抗精神病药,新型抗精神病药。广谱神经阻断药。 为5-HTDA受体阻断药(SDA:Serotonin-dopamine antagonist):阻断5-HT2A、D2受体 用途： 精神分裂症 较快控制阳性症状 躁狂症（因具有较强的镇静作用） 迟发性运动障碍 主要不良反应为粒细胞减少,氯氮平（Clozapine):,舒必利（Sulpiride):适用于紧张型精神分裂症，对长期用其他药物无效的难治性病例也有一定的疗效。 五氟利多（Penfluridol）：尤其适用于慢性患者 奥兰轧平（Olanzepine):第二代非典型抗精神病药，疗效与氯氮平相似，而无粒细胞减少的不良反应。,利培酮(risperidone，维思通） 特点 是新近研制并投入临床使用的第二代非典型抗精神病药物。适用于急性和慢性精神分裂症，对阳性症状（幻觉、妄想、思维障碍、敌视、怀疑）和阴性症状（反应迟钝、情绪淡漠、社交退缩、少语）均有效，对认知功能及情感障碍亦有改善作用。但对兴奋症状疗效欠佳。由于本药剂量小，用药方便，锥体外系反应及抗胆碱反应均轻，病人乐于接受，目前已成为一线药物，唯本品90年代才开始应用，正在积累经验。,第二节 抗躁狂症药和抗抑郁症药,情感性精神障碍（affective disorders)：是一种情感活动发生障碍的精神失常。 基本症状：情感活动呈现病态的过分高涨或过分低落 分型： 单相型：两者之一单次或反复发作，即表现为躁狂症或抑郁症 双相型：两者交替发作，即为躁狂抑郁症,情感性精神障碍发病机制：,“儿茶酚胺假说“ 抑郁症是由于脑内去甲肾上腺素能突触部位的儿茶酚胺(主要是去甲肾上腺素)相对缺乏 躁狂症是儿茶酚胺相对过剩。,补充意见 可能与5羟色胺减少有关。,情感性精神障碍发病机制： NA躁狂（情绪高涨，联想敏捷，活动增多） NA抑郁（情绪低落，言语减少，精神运动 迟缓，常自责，甚至自杀） 药物治疗学基础 按单胺学说理论 凡能提高中枢5-HT功能，降低NA功能抗躁狂症 凡能提高中枢5-HT功能，提高NA功能抗抑郁症,5-HT 共同基 础上,【药理作用】,作用与锂离子有关 对躁狂发作者有很好的疗效， 在治疗剂量下对正常人的精神活动无明显影响。,一、抗躁狂症药碳酸锂,作用机制,抑制去极化 抑制Ca2+依赖性的NA、DA释放 促进儿茶酚胺的再摄取. 抑制AC、PLC所介导的反应。,躁狂症的临床治疗,【药物】 首选药：碳酸锂；次选药：镇静或中枢抑制药、部分抗精神病药、卡马西平、丙戊酸钠等。 【临床应用评价】 碳酸锂对躁狂症疗效显著，但治疗量与中毒量接近，安全范围小。,不良反应,胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻） 乏力、手震颤、口渴多尿、体重增加 评价：安全范围小、易中毒 中毒时表现为中枢神经系统症状，如意识障碍、精神紊乱、中枢抑制、反射亢进、震颤等。一旦出现应立即停药，静注生理盐水加速锂盐排泄。 应定期复查血锂浓度(最适浓度0.75-1.25mM，2.0mM, 即中毒)。,三环类抗抑郁症药 非选择性NA、5-HT再摄取抑制药：丙咪嗪 选择性NA再摄取抑制药：地昔帕明 四环类抗抑郁药：马普替林、米安色林 其他类抗郁药 选择性5-HT再摄取抑制药：氟西汀、曲唑酮 单胺氧化酶抑制药：苯乙肼,二、抗抑郁药物,非选择性NA、5-HT再摄取抑制药 丙咪嗪(Imipramine),对CNS作用: 正常人出现抑制性作用,但抑郁症病人出现精神振奋现象. (2-3W后才起效). 对植物神经系统: 阻断M-R作用 心血管系统的作用: BP,心律失常(心动过速).,药理作用及应用,（一）三环类抗抑郁症药,丙米嗪非选择性抑制突触前膜再摄取NA、5-HT，使NA、5-HT在突触间隙浓度增高，促进突触传递。,作用机制,临床应用,治疗抑郁症: 内源性抑郁症、更年期抑郁症效果较好，已可用于强迫症的治疗。 小儿遗尿症：疗程3M. 焦虑症和恐怖症：伴有焦虑的抑郁症病人有效。,NA摄取抑制药,选择性的抑制NA的再摄取，用于脑内以NA缺乏为主的抑郁症尿中MH-PG(3-甲4羟苯乙醇）减少。 作用特点是：奏效快、不良反应比三环类其它药物少。,（一）三环类抗抑郁症药,地昔帕明(Desipramine)： 选择性抑制NA再摄取，其效率为抑制5HT摄取的100倍。主要用于轻、中度的抑郁症。,表2 三环类抗抑郁症药作用比较,（二）四环类抗抑郁药,马普替林(maprotiline)和米安色林(mianserine) 为近年来合成的广谱抗抑郁药，主要抑制去甲肾上腺素的再摄取。作用与丙米嗪相似，适用于各种抑郁症，尤其适用于老年抑郁症患者。起效快，不良反应少，还具有抗焦虑作用。, 5-HT再摄取抑制药,具有三环类的疗效，但不良反应小。,氟西汀(Fluoxetine)：强效选择性抑制5HT的再摄取。用于抑郁症、强迫症、神经性贪食症。 与MAO抑制剂合用须注意“5HT综合征”：不安、激动、胃肠道反应，高热、震颤、心悸、高血压、昏迷等。,（三）其他抗抑郁症药, 5-HT再摄取抑制药,曲唑酮(Trazodone)：机制可能与抑制5-HT摄取有关。治疗抑郁症，有一定镇静作用，适用于夜间给药 苯乙肼