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文档简介

第十八章 抗精神失常药 ( antipsychotropic drugs ),精神失常药,多种原因引起的精神活动障碍为特征的一类疾病,精神分裂 躁狂症 抑郁症 焦虑症,抗精神失常药,Basic concepts of psychotic disorder,精神失常 ( psychotic disorder ) : 由多种原因引起的精神活动障碍,表现为思维、情感、知觉、智能、意志和行为诸方面的障碍。 治疗精神失常的药物按临床用途分为: 抗精神病药 ( antipsychotic drugs ) 抗躁狂症药(antimanic drugs) 抗抑郁症药(antidepressants) 抗焦虑症药(antianxiety drugs),第一节 抗精神病药 ( antipsychotic drugs or neuroleptics ),此类药物临床主要用于治疗精神分裂症,对其他精神疾病引起的躁狂表现有效。 精神分裂症(schizophrenia):是以思维、情感、行为之间互不协调,精神活动脱离现实环境,即“精神分裂”为主要临床特征的精神病。 精神分裂症基本表现分为两型: 型(阳性):妄想狂(对药物敏感) 型(阴性):情感淡漠,意志活动减退或缺乏。,分型确诊是选用药物治疗的关键,神经安定药,精神分裂症发病与多巴胺能神经功能亢进有关,即认为精神分裂症是中脑边缘系统通路和中脑皮层通路的DA能神经功能亢进。 SEROTONERGIC NEURONS(5-HT能神经)在精神分裂症的病因研究的发现,使5-HT-R-b成为新的一类药物。CLOZAPINE,抗精神病药的发展史,精神分裂症的病因假说,抗精神失常药的作用机制,阻断中脑-边缘和中脑-皮层系统多巴胺受体 经典的抗精神病药,大多数并非选择性D2受体拮抗剂,均不同程度引起锥体外系反应。氯丙嗪为代表。 阻断5HT受体 非经典的抗精神病药,利培酮:阻断5HT2作用D2;氯氮平:阻断D4受体。几无锥体外系反应。,中脑 - 边缘系统和中脑 - 皮质系统通路:细胞体位于中脑顶盖,纤维投射到边缘前脑和额叶的广泛区域以及大脑皮层。与思维、精神、情绪和行为活动有关。D2-R是关键。 黑质 - 纹状体通路: 细胞体集中在黑质,纤维投射到纹状体。该通路与锥体外系功能活动有关,正常情况下起抑制作用,和起兴奋作用的胆碱能神经处于平衡协调状态。 结节 - 漏斗通路:神经元的细胞体位于下丘脑弓状核,纤维投射至正中隆起。与垂体前叶内分泌机能活动有关。该部位DA受体被阻断, 可引起内分泌机能紊乱。 此外, 在延脑催吐化学感受区(CTZ)也有D2受体, 兴奋该受体有催吐作用。,脑内四条多巴胺能神经通路 (FOUR DOPAMINERGIC NEURONS PATH),D1样受体:D1, D5,D2样受体:D2, D3, D4,黑质 - 纹状体: D1样受体 D2样受体,结节 - 漏斗通路 中脑 - 边缘系统和中脑 - 皮质系统,(一) 吩噻嗪类抗精神失常药,氯丙嗪(chlorpromazine) 又名冬眠灵(wintermine),1952年Pelay,治疗剂量下,无意识丧失。理智,情感恢复,生活自理。至此基本形成精神药理学(psychopharmacology) 属于酚噻嗪类(phenothiazines),【体内过程】 吸收 不规则,2-4 小时血药浓度达高峰,作用持续 6 小时。 结合 90 %。 分布 全身各组织,脑中浓度可达血浆的10倍。 代谢和排泄,肝脏代谢,肾脏排泄。 该药首过效应明显,不同个体服用相同剂量,血药浓度可相差10倍以上,因此应注意用药个体化。氯丙嗪在脂肪组织中有蓄积,排泄缓慢,老年患者消除速度慢,应注意调整用量。,【药理作用与临床应用】 阻断CNS的DA受体,是治疗精神病的基础。同时,阻断外周的受体和M受体,其药理作用广泛而复杂。,竞争性阻断中脑-边缘系统和中脑-皮质系统通路D2-R是药理机制。,氯丙嗪抗精神病作用,正常人: 安定、镇静、感情淡漠。 精神病人:速控制兴奋躁动。 治疗各型精神分裂症,对急性患者疗效较好。控制症状,无根治作用,须长期服药。 治疗躁狂症及其它精神病伴有的兴奋、紧张、妄想、幻觉等症状。 对型病人无效,并可能加重病情。,氯丙嗪镇吐作用,小剂量,阻断CTZ的D2受体,镇吐。 大剂量,抑制呕吐中枢,镇吐。 前庭呕吐无效,晕动病呕吐效差。 抗呃逆。 用于治疗疾病以及一些药物引起的呕吐和顽固性呃逆。,氯丙嗪对体温的调节作用,抑制丘脑下部的体温调节中枢,能降低发热和正常人的体温。 用于低温麻醉。 冬眠合剂:伍用度冷丁、异丙嗪,实施人工冬眠疗法。,体温调节中枢,前列腺素PG,中性粒细胞或其它细胞,病原体,毒素及其它,内热原,中枢神经系统,体温调定点,产生和释放,进入,(可能是白介素1),解热镇痛抗炎药,产热,散热,COX,氯丙嗪,植物神经系统,受体阻断作用: 翻转肾上腺素的升压效应。 M受体阻断作用:较弱,大剂量可引起口干、视 物模糊、便秘、尿潴留等副作用。,内分泌系统的影响,阻断结节-漏斗通路中的D2受体,使一些下丘脑释放因子的量减少。如, 减少下丘脑释放催乳素抑制因子,因而使催乳素释放增加, 引起乳房肿大及溢乳。 抑制促性腺激素释放激素的分泌,使卵泡刺激素和黄体生成素释放减少, 引起月经紊乱和排卵延迟。 抑制腺垂体生长激素的分泌,治疗巨人症。,【氯丙嗪不良反应】,1一般不良反应 2.锥体外系反应 3.其他不良反应,1一般不良反应:,中枢抑制作用有嗜睡、乏力、注意力不集中等; 阿托品样作用鼻塞、口干、视力模糊、心动过速、便秘等。 局部刺激性,黑质,纹状体,DA,Ach,丘脑通路,大脑皮层,肌肉,D2,M,2.锥体外系反应:,是长期大量服用后最常见的副作用,帕金森综合征(parkinsonism):抗胆碱治疗缓解。 急性肌张力障碍(acute dystonia);多在服药后一周内出现。减量,停药,抗胆碱治疗缓解。 静坐不能(akathisia) 原因:阻断黑质-纹状体通路中的DA受体,胆碱能神经功能相对占优势。 治疗:抗胆碱治疗。,迟发性运动障碍(tardive dyskinesia):又称迟发性多动症。表现为口-舌-颊三联症:吸吮、舔舌、咀嚼,以及四肢舞蹈样动作,系长期大量用药所致,停药后仍长期不消失,甚至恶化; 原因:长期使用后,使DA上调,从而使黑质纹状体DA功能相对增强所致。 治疗:中枢抗胆碱药不但无效,反而使之加重。若早期发现,及时停药,可以恢复 。,受体数目上调; 受体敏感性增加; 前膜递质释放增多。,体位性低血压: 不能用肾上腺素来纠正,用去甲肾上腺素或麻黄碱。 过敏反应:常见皮疹,多型性红斑、荨麻疹等,停药可消失。 内分泌紊乱:长期大量服用可出现多种内分泌紊乱症状,包括乳房肿大泌乳,月经停止等 。 精神异常;惊厥;急性中毒(一次吞服1-2克)等。,可翻转肾上腺素的升压效应,3.其他不良反应,2019/8/25,24,可编辑,其他吩噻嗪类药物,氟奋乃静(Fluphenazine,Anatensol) 、三氟拉嗪(Trifluoperazine,Tranquis):抗精神病作用强于氯丙嗪,锥体外系的副作用也很显著,镇静作用较弱。抗精神病作用好,临床常用。 硫利达嗪(thioridazine):抗精神病疗效弱于氯丙嗪,但锥体外系反应少,镇静作用强。作用缓和。(心血管事件,部分国家停止使用。),(二) 硫杂蒽类抗精神失常药,氯普噻吨 (Chlorprothixene,泰尔登): 与氯丙嗪相似的锥体外系反应 抗精神分裂等作用弱 抗肾上腺素和抗胆碱作用弱 镇静作用强,氟哌噻吨 (flupenthixol,三氟噻吨): 镇静作用弱 锥体外系反应,(三) 丁酰苯类抗精神失常药,氟哌啶醇( haloperidol): 抗精神病作用强 锥体外系反应明显 抗胆碱作用作用弱、降压作用弱 氟哌 利多( droperidol):,(四) 二苯氧氮平类抗精神失常药,氯氮平(Clozapine,Leponex): 非典型(atypical) 抗精神病药的代表 抗精神病作用强,与氯丙嗪相当。与之不同处,可改善精神病的阳性及阴性症状,对其它药物无效的病例仍有效,且起效迅速(1W)。 几无锥体外系反应,亦不致内分泌紊乱,与其特异性阻断中脑边缘系统和中脑皮质通路的D4受体以及阻断5-HT2A受体有关。 严重不良反应为引起粒细胞减少,需警惕。,DA与5HT平衡理论的 病因理论提出,导致大量新药的出现。,奥氮平(olanzapine) 不引起粒细胞减少 典型抗精神病药物治疗无效而对氯氮平有不良反应者,(五) 苯酰胺类抗精神失常药,舒必利 ( sulpiride, 止呕灵): 选择性D2受体拮抗剂 镇吐作用=150倍氯丙嗪 锥体外系反应轻 泰必利 ( tiapride, 硫必利): D2受体拮抗剂,(六) 二苯丁哌啶类抗精神失常药,氟司必利 ( fluspirilene): 五氟利多 (penfluridol): 作用时间长(1周) 选择性阻断中枢多巴胺受体及Ca2+通道 锥体外系反应轻,慢性精神分裂症维持与巩固疗效,(七) 新型非典型抗精神失常药,利培酮 (risperidone,瑞司哌酮) 特点:与5-HT2受体和D2受体高亲和力 锥体外系反应轻 临床应用:急慢性精神分裂症阳性症状者,喹硫平(quetiapine,思瑞康) 特点:与5HT2受体和D1,D2受体高亲和力 临床应用:精神分裂症或异常的老年患者,齐拉西酮 (ziprasidone) 特点:与5-HT2受体、D2和1受体高亲和力 锥体外系反应轻,阿立哌唑 (aripiprazole) 特点:与5-HT1A受体5-HT2A受体、D2和D3 稳定多巴胺系统作用,第二节 抗躁狂症药(antimanic drugs),Affective disorder Unipolar Bipolar,与脑内单胺类( monoamines )功能失调有关 5-HT缺乏是其共同的生化基础,NA功能亢进为躁狂症 NA功能不足则为抑郁症,基本表现:情绪高涨;思维活动加速;活动增加。,碳酸锂 ( Lithium Carbonate ),特点: 具有镇狂和抗忧郁的双相(Bipolar)作用,对躁狂症作用较氯丙嗪等吩噻嗪类强,抗忧郁作用似丙咪嗪。 无嗜睡和动作迟钝等副作用,但有效量与中毒量较接近,中毒反应发生率较高。 机制不详,【临床应用】治疗躁狂症, 躁郁症的躁狂状态,躁狂抑郁交替发作,精神分裂症的兴奋躁动状态。与抗精神病药合用有协同作用。,【不良反应】( 锂盐安全范围小,不良反应多) 一般不良反应:恶心、呕吐、腹泻、疲乏、肌肉无力、肢体震颤、口干、多尿等,常在继续治疗1-2周内逐渐减轻或消失。 中毒:中枢神经系统症状,如意识障碍、昏迷、肌张力增高、深反射亢进、共济失调、震颤。 处理:应立即停药,静滴生理盐水可促进锂的排泄。血锂浓度监测,如高达1.62.0 mmol/L时,应立即减量或停药。,第三节 抗抑郁症药(antidepressants),Unipolar 主要用药。 抑郁症的基本表现:情绪低落;思维活动减慢;行动迟缓,少动。 Monoamines theory of depression,利血平,甲基多巴可以产生抑郁模型 TCAs,MAOIs可以实施治疗,增加5HT 阻断受体 阻断M受体,抗抑郁症药分类,三环类:丙米嗪 四环类:马普替林 单胺氧化酶抑制剂(MAOI) 5HT再摄取抑制剂(SSRI) 5HT及NA再摄取抑制剂(SNRI),丙咪嗪(米帕明,Imipramine,Tofranil),特点: 三环类抗抑郁症药( tricyclic antidepressants,TCAs ) 的代表药。 能抑制中枢神经末梢对5-HT和NA的再摄取,增加受体部位递质浓度,同时还具有较强的抗胆碱作用。 在抗忧郁(提高情绪、提高动力)时,并不引起“欣快感”,却表现为镇静、抗焦虑及嗜睡。,治疗作用,不良反应,【药动学】 吸收:口服吸收快,个体差异大。有肝肠循环。 结合:90%左右。 分布:广泛,脑、肝、肾及心脏中分布较多。 代谢:肝脏代谢,代谢产物地西帕明有显著的抗抑郁作用。 排泄:大部分肾脏排泄,小部分肠道排泄。,【药理作用】 1.中枢神经系统: 正常人:头晕、口干、困倦、视力模糊、血压下降 抑郁病人:精神振奋,情绪高涨,抑郁症状减轻(23 周以后) 2.植物神经系统:阻断M受体,阿托品样作用 3.心血管系统:血压下降,心跳加快,体位性低血压及心律失常。,【应用】 抑郁症:用于各型抑郁症的治疗。首选药。 精神分裂症的抑郁状态。 Note: 起效缓慢,连续用药2-3周后才见效,不能作为应急药物应用,对于有严重自杀倾向的病人,应加用其它措施防治。 焦虑症 遗尿症,抗胆碱作用:可引起口干、便秘、尿潴留、视力模糊、眼内压升高、心悸等,前列腺肥大几及青光眼患者禁用。 心血管

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