课件：曲尼司特的研究进展及其在皮肤科的应用.ppt

版权所有, 1997 (c) Dale Carnegie & Associates, Inc.,曲尼司特的研究进展 及其在皮肤科的应用,中国医学科学院皮肤病研究所 曹元华,TNL是一种不同于H1、H2受体竞争类抗组胺药的新型抗变态反应药物,其国外商品名为Tranilast（TNL）或Rizaben, 化学名为N-(3,4-dime- thoxycinnamoyl) anthranilic acid,即N-(3,4-二甲氧基肉桂酰)氨茴酸。,化学及药代动力学,化学与药代动力学 TNL口服2-3小时后血药浓度达到峰值,半衰期为8.6小时,相对生物利用度约93%，体内的代谢产物主要是TNL的4位脱甲基产物及葡萄糖醛酸结合体,最后从尿中排泄。,一、抑制肥大细胞和嗜 碱细胞释放化学介质,TNL能抑制肥大细胞和嗜碱细胞的磷酸二脂酶，使细胞内环磷酸腺苷的水平升高，进入细胞的游离钙减少，稳定细胞膜，防止其细胞脱颗粒和释放组胺等化学介质，从而起到抗组胺的治疗作用。,二、降低血清中 IgE的水平,IgE与抗原结合后可使肥大细胞释放出组胺及五羟色胺等化学物质。国内有学者曾对77例支气管哮喘患者服用TNL治疗前后血清中的IgE水平进行测定，结果表明治疗后IgE明显下降，与治疗前相比具有非常显著的统计学差异。该结果提示，TNL不仅是肥大细胞膜的稳定剂，还可能对浆细胞的IgE产生株具有抑制作用。,三、抑制抗原抗体反应,为证实TNL对抗原抗体反应的抑制作用，有学者用螨、豚草等15种皮试抗原对40例患者治疗前后的皮试阴转率进行了统计，结果TNL治疗组的皮试阴转率为70%，而对照药物色苷酸钠组为59%，二者之间有显著统计学差异。TNL对螨、豚草抗原所致的嗜碱细胞组胺释放率亦有显著的抑制作用。,四、减少外周血中嗜 酸细胞的绝对计数,过敏性疾病中往往伴有嗜酸细胞的增多，这是因为嗜酸细胞也参与免疫应答所致的炎症过程，并释放介质。有学者对77例患者用TNL治疗前后末梢血中的嗜酸细胞进行了测定，结果表明，治疗后嗜酸细胞绝对计数明显减少，与疗前相比有非常显著差异。,五、抑制过敏反应慢反应物质 （SRS-A）,SRS-A是白三烯的旧称，在免疫应答过程中由肥大细胞、嗜碱细胞及巨噬细胞所产生，在过敏性疾病中起者重要作用，对平滑肌，特别是肺的平滑肌具有缓慢而持久的收缩作用（而对皮肤血管平滑肌具有扩张作用）。有学者用致敏豚鼠肺组织SRS-A释放抑制试验证实，TNL对致敏豚鼠肺组织SRS-A的释放有较强的抑制作用，且与TNL的浓度呈显著的剂量相关性（F=29.53,P0.01 ）。,六、调节胶原合成代谢过程,Suzawa等通过体外纤维细胞的培养发现，在瘢痕疙瘩和高度增生性瘢痕中，成纤维细胞的胶原合成明显高于正常人，TNL可抑制胶原的脯氨酰基和赖氨酰基的羟化，并抑制胶原合成的限速酶脯氨酰羟化酶的活性，且只抑制瘢痕疙瘩和高度增生性瘢痕中成纤维细胞的胶原合成，而对正常的成纤维细胞则无影响，这提示，TNL这种抑制作用是特异性的，它不同于皮质类固醇，后者对皮损处及正常皮肤成纤维细胞的胶原合成均有抑制作用。,七、抑制成纤维细胞产生转 化生长因子（TGF-）,血小板、单核巨噬细胞及成纤维细胞可产生TGF-， Yamada 等用细胞培养方法证实，TGF-不仅能促进瘢痕疙瘩和高度增生性瘢痕中成纤维细胞的增殖，同时也促进胶原的合成，且促进胶原合成的作用大于对成纤维细胞的增殖作用，TNL能够明显抑制瘢痕疙瘩和高度增生性瘢痕中TGF-的释放，故可有效抑制瘢痕组织的增生，从而起到病因治疗作用。而皮质类固醇却不能抑制皮损处TGF-的释放，这亦提示TNL抑制成纤维细胞增殖和胶原合成的机制不同于皮质类固醇。,八、免疫调节作用,据报告TNL可抑制巨噬细胞表面HLA-DR和HLA-DQ抗原的表达，继而抑制抗原激发白细胞介素-2(IL-2) 的释放反应,TNL还能抑制单核-巨噬细胞及淋巴细胞释放白细胞介素-(IL-1),从而间接抑制由IL-1、IL-2所产生的相应免疫效应。,TNL在皮肤科的临床应用,一、特应性皮炎 日本学者报告TNL治疗182例特应性皮炎4周，有效率66.7575.3%。国内张国毅报告用TNL治疗13例严重特应性皮炎患者，总有效率为76.9%,其中 8例末梢血中嗜酸细胞计数显著下降。胡敏用TNL、特非那丁、NL+特非那丁三组药物治疗特应性皮炎和慢性荨麻疹，用药4至8周，证明TNL对异位性皮炎的疗效高于慢性荨麻疹，且以联合用药组的疗效最好。,二、荨麻疹,有学者报告TNL治疗93例荨麻疹，有效率为84%，且其疗效明显优于特非那丁和酮替芬。胡敢用TNL、尼莫地平、TNL+尼莫地平三组药物治疗慢性和寒冷性荨麻疹共326例，三组的有效率分别为80.5%、85.8%、96.3%，显示出联合用药组优于单一用药组。,三、皮肤瘙痒症,有人用TNL治疗皮肤瘙痒症20例，并与其对60例荨麻疹、15例特应性皮炎及15例多形性日光疹的疗效进行对比，结果表明TNL对荨麻疹的疗效最好，其次为特应性皮炎、多形性日光疹，而对皮肤瘙痒症的有效率仅为50%。,四、多形性日光疹,有学者报告TNL 对多形性日光疹的有效率为67%，其疗效高于皮肤瘙痒症，而低于荨麻疹和特应性皮炎,五、瘢痕疙瘩和增生性瘢痕,日本TNL研究班用双盲法对TNL治疗瘢痕疙瘩和增生性瘢痕进行了疗效观察，治疗组141例的有效率为56.2%，而安慰剂组138例仅为24.1%，二者之间有非常显著的统计学差异。TNL对瘢痕疙瘩和肥厚性瘢痕自觉症状和他觉症状的改善率51.2%，而安慰剂组仅为25.9%，二者亦有显著性差异。其中，止痒的有效率为50%左右。,六、硬皮病,Taniguchi报告一例病程两年的14岁男性局限性硬皮病患者，曾外用双醋氟美松（sorcon）软膏和口服弹性蛋白酶，一度缓解，但一年后复发并加重，试用TNL 200mg/d治疗一年后，皮损及关节损害明显缓解。随访3年皮损处恢复正常。,七、环状肉芽肿,户田宪一等首先报告用TNL治疗一例病程8年的泛发性环状肉芽肿患者，该患者曾连续外用强效皮质类固醇一年，无明显效果，口服TNL 300mg/d 10周后，除留有少许色素沉着外皮损全部消退。山上美江等亦报告一例2岁环状肉芽肿患者，TNL 51mg/d ，一个月后皮损逐渐缩小，2个月后治愈，且随访13个月未见复发。,2019/8/26,19,可编辑,八 、 肉芽肿性唇炎,千叶万智子等用TNL治疗2例肉芽肿性唇炎，剂量为200400mg/d,治疗时间38个月， 结果唇部红斑及浸润性肿胀均完全消退，其中一例随访8个月未见复发。Kato等报告用TNL 治疗2例肉芽肿性唇炎患者，也获得非常满意的效果。,盐田哲夫等用TNL 治疗一例光泽苔藓，2周皮损开始消退，一个月后治愈，而Wright统计43例光泽苔藓自然病程表明，69%的患者需要一年左右才能自然消退，最长可达8年。据此，盐田哲夫认为他报告患者在一个月内治愈系TNL 的作用，而非自然消退。Toshihiro等亦报告一例光泽苔藓患者，用皮质类固醇软膏治疗效果不佳，改用TNL 口服一个月后，皮损完全消退，仅留有点状色素减退。.,九、光泽苔藓,十、结节病,新山史郎等用TNL 治疗3例结节病患者，剂量为300mg/d, 一例于治疗两周后皮损消退； 一例患者躯干和右下肢有指头至鸡蛋大皮损数个，并伴有双侧肺门淋巴结肿大，治疗6周时皮损开始消退，8周后大的结节性皮损变平，肺门肿大的淋巴结亦消失，且停药后未见复发；另一例患者病程4年，全身性结节样皮损，并伴有肺门淋巴结肿大和呼吸困难，4年中一直服用泼尼松1530mg/d , 病情控制不满意，加用TNL 后，皮损及呼吸困难均迅速减轻，但肺门淋巴结无改变。Yamada等亦报告用TNL治疗结节病，且获得良好的效果。,十一、环状弹力纤维溶解性巨 细胞肉芽肿（AESCG）,布施宁子等用TNL 200mg/d治疗一例AESCG患者,一个月后皮损变平、浸润减轻，3个月后全部消退。木村俊治16亦报告用TNL 治疗一例83岁的AESCG患者，该患者胸、背及双上肢有多发性环状红斑，外用皮质类固醇3周皮损无变化，口服TNL 300mg/d后 ,红斑、浸润逐渐减轻，3个月后皮损全部消退。,十二、银屑病,日本学者报告用TNL治疗107例银屑病患者，其有效率为63.8%81.8%。国内徐永报告用TNL 400mg/d，治疗51例进行期银屑病患者，对照组46例口服氨酞素和维生素C，疗程均为60天。 结果治疗组和对照组的总有效率分别为60.8%,17.4%,二者之间有显著性统计学差异。,十三、疱疹样皮炎,高田和代等报告一例疱疹样皮炎患者，因口服DDS出现头痛等副作用，而不能足量应用，口服DDS 2550mg/d可使皮损减轻，但红斑和水疱反复出现，加服TNL 300mg/d 3天后瘙痒减轻，一周后水疱减少，一个月后红斑和水疱均消失，且DDS的用量仅为每3天25mg。为探讨该患者的疗效是否系TNL的 作用，在一年半中患者曾先后5次中止口服TNL，结果每次均在停用TNL 后皮损及瘙痒又复出现，而再服TNL 则症状又消失。,十四、寻常型天疱疮,Miyamoto等报告一例天疱疮患者，首先用泼尼松龙40mg/d,未能控制病情，加用DDS 75mg/d后，水疱逐渐减少，将泼尼松龙减量至15mg/d时皮损又出现，加服硫唑嘌呤50mg/d效果仍不明显,将DDS 和硫唑嘌呤剂量均增至100mg/d，面部皮损依然不消退，加用TNL 300mg/d后皮损减消失，继之先后停用DDS 和硫唑嘌呤，仅用泼尼松龙7.5mg/d和TNL 维持治疗，天疱疮抗体滴度由1：240降为1：120，皮损未再复发。,十五、疱疹样天疱疮,加藤真人等报告一例患者，单用TNL 4周无效，加用DDS 75mg/d后皮损逐渐消退，停用TNL 后皮损又急剧恶化，再次加用TNL 2周，皮损则又迅速消退，作者指出，从该患者单用TNL 4周无效，而与DDS 并用则获得满意的疗效来看，TNL与DDS合用后也许产生了新的治疗作用。,十六、IgA线状大疱性皮病,池田佳弘等用TNL 和DDS治疗一例该病患者，据称取得了非常满意的疗效。,十七、肥大细胞增生病,杨健报告一例1岁患者，全身反复出现水疱8个月，用抗组胺药效果不佳，用泼尼松7.5mg/d 皮疹减少，发作间歇时间延长，但减量或停用时则皮损复发，改用TNL100mg/d，病情即可完全控制，2周后开始减量，每2周递减33mg，减至33mg时，每3天33mg作为维持量，随访2年未见复发。,十八、色素性紫癜性皮病,日本学报告1例14岁本病患者，病程半年。口服曲尼司特5mg/（kg.d）并外用糖皮质激素，治愈后未复发。,十九、 其它,除皮肤科外，尚有用TNL治疗和预防以下疾病的报告：治疗硬化性胃癌、慢性克隆氏病、血管性紫癜、紫癜性肾炎、肾病综合征。预防手术后腹膜粘连、角膜激光切除术后角膜混浊、定向瓣膜切除术后再狭窄等。曲尼司特滴眼剂已广泛用于预防隐形眼镜对角膜的损伤。,使用方法,TNL 有普通胶囊和缓释胶囊两种剂型，成人通常口服普通胶囊每日3次，每次100mg或口服缓释胶囊每日2次，每次150mg，儿童用量，可按5mg/d计算给药。据报告，每日口服缓释胶囊2次与每日3次口服普通胶囊有同样甚至更好的疗效和依从性。滴眼剂每日2次。,不良反应,关于 TNL 不良反应的发生率，国内