NAVIGATOR研究设计、结果及意义.ppt

NAVIGATOR研究设计、结果及意义,Califf et al; NAVIGATOR Study Group. Am Heart J 2008;156:62332,迄今最大规模糖尿病预防研究,2002年1月开始入选患者，历时8年 共纳入五大洲40个国家9306例IGT患者 2010年3月14日ACC公布结果，新英格兰医学杂志同步发表,研究设计：采用缬沙坦/那格列奈， 同时干预IGT和其他心血管危险因素,研究设计：多国、多中心、随机双盲、安慰剂对照、2x2析因设计，患者按1:1:1:1随机分组 主要终点：新发糖尿病，核心的CV终点和扩展的CV终点 中位随访：生命状态6.5 年，糖尿病5.0 年,起始剂量80mg/d 2周后滴定至160 mg/d,缬沙坦剂量,起始剂量 30 mg tid(餐前) 2周后滴定至60mg tid(餐前),那格列奈剂量,Califf RM, et al. Am Heart J 2008;156(4):623-32. The NAVIGATOR Study Group. N Engl J Med 2010;362:1477-90.,所有患者均接受严格的生活方式干预,生活方式干预方案基于芬兰DPS研究和美国DPP研究,适当减轻5%体重，并保持,降低饮食中饱和及总脂肪,每周进行150分钟轻到中等强度的体育锻炼,The NAVIGATOR Study Group. N Engl J Med 2010;362:1477-90.,研究过程中严格随访OGTT,筛选期：所有患者均经过75g OGTT以验证是否符合入选标准 研究期间： 每年检测一次OGTT，以明确是否有糖尿病病情进展 当发现患者FPG 126 mg/dL (7 mmol/L) 或餐后2小时血糖水平200 mg/dL (11.1 mmol/L)后，在12周(84天)之内需行OGTT检查，以明确是否有糖尿病病情进展,Robert M. Califf, et al. Am Heart J 2008;156:623-32.,缬沙坦组主要结果,缬沙坦显著降低IGT患者 新发糖尿病风险14%,缬沙坦治疗组,安慰剂组,糖尿病发生率（%）,随机化后随访时间（年）,新发糖尿病风险显著降低,HR: 0.86 95% CI: 0.800.92 缬沙坦组 Vs 安慰剂组： P 0.001,缬沙坦治疗组 安慰剂组,The NAVIGATOR Study Group. N Engl J Med 2010;362:1477-90.,缬沙坦组的CV终点发生率 与对照组无显著差异,缬沙坦治疗组,安慰剂组,风险比：0.86（95%CI，0.80-0.92） 缬沙坦组 Vs 安慰剂组： P 0.001,随机化后随访时间（年）,风险比：0.99（95%CI，0.86-1.14） 缬沙坦组 Vs 安慰剂组： P = 0.85,缬沙坦治疗组,安慰剂组,核心CV终点累积发生率（%）,随机化后随访时间（年）,扩展CV终点累积发生率（%）,扩展CV终点组间比较,核心CV终点组间比较,缬沙坦治疗组 安慰剂组,The NAVIGATOR Study Group. N Engl J Med 2010;362:1477-90.,为什么要开展NAVIGATOR研究？ 既往降压药降低NOD的研究存在问题 既往研究未能证实药物干预可在生活方式干预的基础上进一步预防NOD 机制临床疗效,既往降压药降低新发糖尿病研究 存在的问题,将新发糖尿病设为主要终点 研究过程中严格进行OGTT随访以监测血糖,既往研究均未证实药物干预 可在生活方式干预的基础上进一步预防NOD,探索可在生活方式干预基础上进一步预防糖尿病的治疗方式,机制层面： 替米沙坦激活PPAR，改善胰岛素抵抗和糖代谢 调节脂肪细胞的内分泌功能 增强胰岛素信号的传导 抑制胰高血糖素的生成,J Atheroscler Thromb. 2007 Jun;14(3):133-41.,PRoFESS,TRANCEND,循证层面：替米沙坦未能降低NOD,机制临床预后终点,NAVIGATOR研究结果的独特之处,缬沙坦是首个以主要终点被证实可降低新发糖尿病风险的降压药物 缬沙坦是首个被证实能够在生活方式干预的基础上进一步降低新发糖尿病风险的药物 缬沙坦是首个实现从作用机制到主要终点跨越的降压药物,NAVIGATOR研究证实，缬沙坦作为一种高品质降压药物，具有改善胰岛素抵抗、改善糖代谢的多效性作用,为何阻断RAS 可以降低糖尿病发生率？,可能的机制,为何阻断RAS 可以降低糖尿病发生率？,可能的机制,RAS 抑制剂如何预防糖尿病?,增加骨骼肌血流 增加葡萄糖摄取(同时增加肌肉体积/降低脂质聚积?) 增加胰岛素敏感性/降低胰岛素抵抗 正常葡萄糖高胰岛素钳夹研究（巳被公认为测定胰岛素敏感性的金标准） 增加胰腺血流 保存细胞功能(但c.f. DREAM亚组研究)? 升高血钾 低血钾与糖尿病的发生有关 脂肪细胞合成Ang II 肥胖人群合成增加(ang II 可以作用于脂肪细胞，如：减少脂肪蓄积/合成瘦素?) Ang II与胰岛素的相互作用 - ang II可能会抑制胰岛素活性,血管紧张素II 激活前突触和后突触RAS及SNS,后突触1受体,后突触AT1受体,交感神经元,血管紧张素II,前突触AT1受体,去甲肾上腺素,血管,Brooks DP, Ruffolo RR. J Hypertens 1999;17(Suppl 2):S27-S32,ARB,ARB,ARB 独特的双重抑制RAS及SNS激活,三、ARB双重抑制RAS和交感活性， 改善胰岛素敏感性,ARB通过拮抗血管紧张素II， 调节骨骼肌血流，促进葡萄糖摄取，改善胰岛素抵抗,血管紧张素II：强缩血管作用，骨骼肌血流和胰岛素摄取 ARB则拮抗血管紧张素II的作用，骨骼肌血流，胰岛素摄取,Am J Physiol Regulatory Integrative Comp Physiol 2007; 293:974-980.,强缩血管作用,血管紧张素原,血管紧张素I,血管紧张素II,肾素,缓激肽,一氧化氮,骨骼肌血流和糖摄取,缓激肽,降解产物,血管紧张素转换酶,ARB通过拮抗血管紧张素II，调节骨骼肌细胞的胰岛素信号系统，促进葡萄糖摄取，改善胰岛素抵抗,Am J Physiol Regulatory Integrative Comp Physiol 2007; 293:974-980.,胰岛素通过细胞内信号途径刺激含有GLUT-4的小泡移动至肌纤维膜； 在此处，葡萄糖通过易化扩散进入骨骼肌细胞,血管紧张素II，通过AT1受体和 NADPH氧化酶介导的活性氧合成，阻碍胰岛素信号途径的多个步骤，影响葡萄糖转运,磷酯酰肌醇3激酶(PI3K),ARB阻断ANG II与AT1的结合，促进胰岛素信号传递，促进葡萄糖摄取,对于中国高血压的临床实践 有什么现实意义？,我国高血压及糖代谢异常的防治形势异常严峻,中国心血管病报告2008-2009. Yang WY, et al. N Engl J Med 2010;362:1090-101.,2亿,9千2百40万,1亿4千8百20万,根据中国心血管病报告2008-2009以及2010新英格兰医学杂志发表中国糖尿病大规模流行病学调查,糖代谢异常2.4亿,广东省代谢综合征的患病率,38.0%,17.0%,6.5%,28.4%,横断面研究：广东省人民医院体检中心1206名不同职业的参加年度体检的受试者,J-B Li et al , The Journal of International Medical Research，2010; 38: 1142 1148,CMCS：高血压合并糖代谢异常使CVD危险增加4倍 其增加程度高于其他两种CV危险因素的组合,中国11省市心血管病危险因素队列研究（CMCS）：30378例受试者，随访10年,Liu J, et al. Am Heart J 2007;153:552-8.,None：无心血管危险因素；BP：收缩压130mmHg或舒张压85mmHg或降压治疗； GLU：空腹血糖5.6mmol/L或既往诊断糖尿病；TG：150mg/dl； Waist：腰围男性90cm，女性80cm；HDL：男性40mg/dl，女性50mg/dl,高血压患者合并新发糖尿病或糖尿病时 均显著加剧冠心病风险,Hu G, et al. Eur Heart J 2007;28(24):3059-66.,8 7 6 5 4 3 2 1 0,经多因素校正女性CHD危险比,无DM,无HP及DM,1.0 (参照),1.52,2.37,3.78,4.56,6.10,7.41,1期HP,伴NOD,伴DM,HP：基线存在高血压；DM：基线存在糖尿病；NOD：随访过程中新发糖尿病；1期HP：140-159/90-94mmHg；2期HP：160/95mmHg。Cox比例风险模型校正的变量包括：年龄，研究时间，BMI，总胆固醇，教育，吸烟，饮酒，体力活动，心梗家族史,49775例无CHD及卒中史的芬兰受试者，25-74岁，中位随访21.5年，共发生5074例CHD事件，其中3134例死亡。以下为25924例女性受试者的结果，男性CHD风险趋势与女性相似,无DM,2期HP,伴NOD,伴DM,NAVIGATOR研究结果对于高血压临床实践的意义,NAVIGATOR研究证实： 缬沙坦作为一种降压药物，可改善胰岛素抵抗、改善糖代谢、预防糖尿病，同时覆盖高血压与糖代谢异常两种危险因素,既往循证研究证实： 缬沙坦高品质降压 缬沙坦全面保护心脑肾等靶器官,缬沙坦可作为高血压伴糖代谢异常患者的优选降压方案,总结,NAVIGATOR是迄今最大规模糖尿病预防研究 NAVIGATOR研究主要结果： 缬沙坦在生活方式干预基础上进一步显著降低新发糖尿病风险14% 缬沙坦显著降低空腹血糖和糖负荷后2小时血糖 NAVIGATOR研究结果的独特意义： 缬沙坦是首个以主要终点被证实可降低新发糖尿病风险的降压药物 缬沙坦是首个被证实能够在生活方式干预的基础上进一步降低新发糖尿病风险的药物 缬沙坦是首个实现从作用机制到预后终点跨越的降压药物,缬沙坦：高血压伴糖代谢异常患者的优选降压方案,The NAVIGATOR Stu