工艺用水系统2016.3.24.ppt

2019/9/16,1,2019/9/16,北京李宏1,工艺用水系统 风险管理,主讲人：李宏业 欧美GMP认证高级咨询师 北京宏汇莱科技有限公司总经理 南通海发水处理工程有限公司总工程师 全国医药技术市场协会全国医药教育协会讲师 天津大学制药工程硕士班GMP课程专职讲师 国家食品药品监督管理局高级研修学院培训讲师,2019/9/16,2,Water,概 述 今天，水系统为什么这样重要? FDA记录问题的65与水有关； 水系统在过去的药厂设计中重视不够； 对医药工业的工艺用水系统研究不够；,2019/9/16,3,水中需除去的物质,电解质,颗粒,有机物,微生物,1.电解质 各类可溶性无机物、有机物以离子状态在水中； 由于具有导电性，可通过测量水的电导率反映 这类电解质在水中的含量；,2019/9/16,4,理想的纯化水（不含杂质）在25下的电阻率为18.2兆欧.厘米（电导率0.055 S/cm )； 水的电导率随温度变化，温度越高，电导率越大。 2.溶解气体 水中的溶解气体包括CO2、CO、H2S、Cl2、O2、CH4、N2等，通常用气相或液相色谱仪测定其含量；,2019/9/16,5,3.有机物 有机酸、有机金属化合物等在水中常以阴性 或中性状态存在，分子量大，通常用总有机炭（TOC)和化学耗氧量(COD)反映这类物资在水中 相对含量； 4.悬浮颗粒 泥沙、尘埃、微生物、胶化颗粒、有机物等， 用颗粒计数器反映这类杂质在水中的含量； 5.微生物 包括细菌、浮游生物、藻类、病毒、热原等。,2019/9/16,6,2019/9/16,工艺用水系统概述,工艺用水分类 饮用水（符合环境卫生要求，无大肠杆菌，菌 落数500CFU/ml） 软化水（符合饮用水要求，出水硬度 3PPm） 纯化水（既符合饮用水的要求，又符合药典指 标要求;菌落数 100CFU/ml） 注射用水（符合药典的要求，菌落数 10CFU/100ml）,6,2019/9/16,7,工艺用水系统概述 原水,深井水 -通过深井开采的水 自来水 -城市自来水公司提供的水 饮用水,2019/9/16,7,2019/9/16,8,工艺用水系统概述 饮用水管理,饮用水的标准 符合WHO、ISO或国家标准 储水池定期清洗，清洗要有卫生防疫部门的认可 有储水池就要有二次供水水质监测报告 储水池的人孔、维修孔必须密闭并且加锁 加氯杀菌（国标总氯0.05) 自来水泵定期切换,2019/9/16,8,2019/9/16,9,原水、自来水及饮用水的风险点,井水及自来水的日常检测 井水及自来水的第三方检验 水池、水罐密闭加锁，不可随意打开 二次供水加氯 弄清原水、自来水及饮用水的关系,2019/9/16,9,北京李宏2019/9/16,10,2019/9/16,工艺用水系统验证概述,饮用水的处理 软化 去离子 去除颗粒物 除菌处理,10,2019/9/16,11,2019/9/16,11,工艺用水处理技术,2019/9/16,12,软化水管理,软化前处理 -沙滤,多项介质过滤取决于SDI 的数值 -除氯 - 活性碳法 - 化学方法(NaHSO3) 软化水的标准 软化管理要求 -00ppm - 2ppm -硬度计定期校正 -软化器要定期切换 -操作、切换要有记录（设备日志） 软化后要考虑系统循环,2019/9/16,12,2019/9/16,13,软化过程的风险点,弄清水的污染指数SDI 根据SDI 确定预过滤，沙滤、多相解质等 除氯的方式 -化学除氯（NaHSO3的流量、液位控制） -有机碳过滤器的热水消毒 硬度测试 -硬度计按时校验 -络合滴定液的效期 软化器 （附图一、二） -手动切换填写设备日志 -串联式软化器,2019/9/16,13,2019/9/16,14,全自动串联式软化器（图一）,2019/9/16,15,阳离子软化器（串联）（图二）,2019/9/16,16,2019/9/16,工艺用水系统验证概述,纯化水 以饮用水为水源 应符合药典标准 化学 微生物 防止再污染 防止微生物繁殖,16,2019/9/16,17,2019/9/16,工艺用水系统验证概述,纯化水处理 离子交换 超滤 反渗透 （附图三） 电渗析 蒸馏 （附图四）,17,2019/9/16,18,反渗透设备（图三）,2019/9/16,19,多效蒸馏水机（图四）,2019/9/16,20,2019/9/16,工艺用水系统验证概述,注射用水 以饮用水或纯化水为水源 制备 欧洲药典和中国药典要求用蒸馏法制备 美国药典中可使用反渗透及蒸馏法,20,2019/9/16,21,2019/9/16,21,工艺用水系统验证概述,2019/9/16,22,纯化水的管理,纯化水的标准 根据SDI 考虑絮凝剂 R/O 反渗透膜 -产水比率减少 10% -电导率增加10% -入口压力增加 10% 离线备用泵 自反渗透膜开始系统必须循环,2019/9/16,22,2019/9/16,23,反渗透和电子除盐EDI风险点,反渗透膜前是否加絮凝剂 反渗透膜的正常运行参数 离线备用泵 反渗透和连续除盐回路要循环 （附图五） 连续除盐正常运行参数 反渗透和连续除盐的微生物控制 反渗透和连续除盐的热水消毒会缩短寿命,2019/9/16,23,2019/9/16,24,图五,2019/9/16,25,纯化/注射水的回路风险点,回路中不能使用球阀，使用隔膜阀（无死角隔膜阀 ） 不能有螺纹连接，可用法兰，建议用伞叶法兰 管道内表面粗糙度Ra0.5u -纯化水316L或304 -注射水316L 新系统要做清洗钝化,2019/9/16,25,2019/9/16,26,纯水系统（热水消毒）（附图六）,巴氏消毒（附图七） 换热器的选择（附图八、九） 系统的保温与循环 系统的温度测定点,2019/9/16,26,2019/9/16,27,热水消毒设备（图六）,2019/9/16,28,巴氏消毒系统（图七）,2019/9/16,29,双管板列管式换热器（图八）,2019/9/16,30,双管板列管式换热器(有效避免交叉污染),（图九）,2019/9/16,31,纯化/注射水的回路、储罐风险点,管道焊接要有记录，手工焊接100%，自动焊接20%成像记录 （附图十图十五） 焊工要有焊工证书并存档 管道死角3至6倍管道直径 （附图十六、十七） 盲管检查 长度不符合要求的盲管中存留了部分不参与循环的“死水” 三种判断方法（推荐） 1993年美国高纯水检查指南中的由主管中心开始测到阀门密封 点的 6D 2001年ISPE水和蒸汽基准指南的从主管外壁到支管阀门密封点 的长度L=3倍支管直径D 2009年ASME BPE的2D，是从主管内壁到支管盲端或阀门密封 点L，直管内径为D，L=2D,2019/9/16,31,2019/9/16,32,回水进罐要装喷淋球 （附图十八） 液位最好采用称重式测量 主管路要有千分之三的坡度，泵口为最低点，管路中的水能在泵口处完全排掉。,2019/9/16,33,不锈钢管道的连接(焊接)（图十）,人工TIC焊接 (厚度0 3 mm),机械自动TIG轨迹焊接,2019/9/16,34,手工焊接的缺陷（图十一）,2019/9/16,35,（图十二）,2019/9/16,36,自动焊接器材,（图十三）,2019/9/16,37,德国全自动焊机（图十四）,2019/9/16,38,内窥镜检测仪（图十五）,2019/9/16,39,图十六,2019/9/16,40,图十七,2019/9/16,41,图十八,2019/9/16,42,工艺用水泵应具有的能力,泵通常处在系统的最低点； 45 度排水角度，蒸汽在线灭菌后泵体上部不积存气体 (SIP)； （附图十九） 可保护性自身排放，但应注意死角； 要求选用的水泵能在湍流（紊流,雷诺数 Re 2000，流速2m/s）状态下正常工作，湍流能够阻碍微生物膜的形成。水泵的位置通常是系 统的最低处,送水泵的型式和安装方式应方便排 尽系统内积水和不积存气体。,2019/9/16,43,气室,卫生级工艺用水泵（图十九),2019/9/16,44,通过试验确定标准的焊接参数，连续焊接能够保证质量； 全封闭焊接头同时保护内外两侧； 通常不需要填充材料； 可将人为失误减至最少。,自动轨迹焊接的优点,2019/9/16,45,惰性保护气体纯度对焊接管道的影响 氩气保护焊接的变色区,残余氧含量的影响,2019/9/16,46,纯化/注射水的回路、储罐风险点,仪表连接应采用卫生接口连接 呼吸器要采用不脱落纤维的疏水性除菌滤器最好能电加热 （附图二十图二十三） 呼吸器要定期测试更换 紫外线杀菌灯的灯管要定期更换(纯化水) -工作时间、紫外强度、灯管报警 （附图二十四）,2019/9/16,46,2019/9/16,47,贮罐呼吸过滤器的使用注意（图二十）,呼 吸 过滤器,循环泵,除菌呼吸过滤器 （过滤效率：99.95%） 根据需要设置无循环 及灭菌系统时无作用形式 如左图，十分简单增设时， 防止过滤器上部积冷凝水， 导致吸瘪。可采用保温方式即保温呼吸过滤器,贮 罐,2019/9/16,48,密理博呼吸器（图二十一）,2019/9/16,49,密理博电加热呼吸器（图二十二）,2019/9/16,50,呼吸器在线灭菌示意图（图二十三）,2019/9/16,51,紫外灭菌灯（图二十四）,2019/9/16,51,2019/9/16,52,纯化/注射水的回路风险点,水管路要有流量计、恒压装置控制流速 -0.915米/秒、3英尺/秒(ISPE 国际制药 工程师协会) -速度过低,有细菌滋生的危险 -速度过高,管壁长Rouge -换热器要用双管板式, 冷热媒的 -压力要小于纯水压力,2019/9/16,52,2019/9/16,53,回水控制的风险点,温度、流速、电导率及TOC （附图二十五）,2019/9/16,53,2019/9/16,54,回 水 控 制（图二十五）,2019/9/16,55,注射水系统的风险点,注射水标准 注射用水可采用70以上保温循环 注射水管道、储罐316L 管道焊接及连接光滑 阀门选用隔膜阀 （附图二十六） 要有适当的过滤器 储罐呼吸器要采用疏水性,电加热避免潮湿滤芯要做完整性实验,2019/9/16,55,2019/9/16,56,隔膜阀原理及选用（图二十六）,锻造 阀体,铸造 阀体,阀盖 横隔膜 阀体 隔膜,2019/9/16,57,水系统的风险点,洁净蒸汽消毒前要将水排净 除电子记录外要有设备日志 打印及电子记录应保存5年 系统一旦崩溃应能立即恢复 系统不能有泄漏、滴漏 微生物定期取样 图纸管理与控制,2019/9/16,57,2019/9/16,58,水系统的风险点,变更及不符合的管理 年度回顾 -目的 -范围 -内容 - 年度变更及不符合事件汇总总结 - 年度校正计划执行情况 - 年度预防性维修计划执行情况 - 年度测试趋势（化学、微生物） -结论,2019/9/16,58,2019/9/16,59,风险问题,洁净区取样 -酒精消毒X -排水 -取样 洁净区取样与生产过程用水必须一致 非洁净区取样 -酒精消毒 -排水 -取样,2019/9/16,59,2019/9/16,60,风险问题,纯化水的回路/用点安装0.2u 的过滤器 -没有安装的必要 注射水的回路/用点安装0.2u 的过滤器 -没有安装的必要，若安装会产生内毒素 的风险,2019/9/16,60,2019/9/16,61,风险问题,臭氧消毒 -有专门的研究文献证明，臭氧对某些的 细菌是不起作用的 -臭氧的浓度和灭菌的效果无明确的对应 关系 -最可靠、最稳定的消毒方法：巴氏消毒 和蒸汽消毒,2019/9/16,61,北京李宏2019/9/16,62,风险问题,所有用于连接在用水点的软管，必须有编号，按照生产过程中使用的管件，清洗、干燥管理 禁止长时间连接在用水点，用水后立即拆掉,2019/9/16,62,2019/9/16,63,2019/9/16,纯化水系统验证设计确认,设计要求 预处理设备 能除去5m以上粒径的微粒 预处理后的水质（以下指标应根据具体设备而定） 浊度：1.0Ftu； 氯化物：150mg/L； PH值：5-8； 进水温度：10-35 多介质过滤器：能自动反冲、再生、排放 软水器：能自动反冲、再生、排放 活性炭过滤器：能自动反冲，可用热水或蒸汽消毒,63,（附图二十七）,2019/9/16,64,活性炭过滤器（图二十七）,2019/9/16,65,2019/9/16,纯化水系统验证设计确认,反渗透设备 反渗透主机的设计：水的利用率应达到7075%，反渗透系统的总脱盐率应97% 反渗透装置应有自动清洗功能。 反渗透装置进口处应安装3.0m的过滤器 储罐 316L不锈钢制作，内壁电抛光并作钝化处理。 贮水罐上安装0.22m疏水性的通气过滤器，并可以通纯蒸汽消毒。 能经受121高温的消毒。 排水阀采用不锈钢聚四氟乙烯隔膜阀,65,2019/9/16,66,2019/9/16,66,纯化水系统验证设计确认,管道系统和分配系统 316L或304不锈钢，管材内壁电抛光并作钝化处理 管道采用热熔式氩弧焊焊接连接（焊接前确定焊接参数），或采用卫生接头分段连接。 阀门采用不锈钢聚四氟乙烯隔膜阀，卫生夹头连接。 管道有一定倾斜度，便于排除存水。 管道采用循环布置，各用水点采用串联联接关系。回水流入贮罐。 使用点装阀门处的“死角”段（dead leg）长度：加热系统不得大于6倍管径，冷却系统不得大于4倍管径。,66,2019/9/16,67,2019/9/16,纯化水系统验证设计确认,所用的纯化水管路可用巴氏杀菌消毒（8090）或纯蒸汽杀菌消毒（121）。 输送泵 316L不锈钢制（浸水部分），电抛光并钝化处理。 （附图二十八、二十九） 卫生夹头作连接件。 润滑剂采用纯化水本身。 可完全排除积水 热交换器 热交换器用于加热或冷却注射用水，或者作为清洁蒸汽冷却凝用。 采用 316L 不锈钢制；,67,2019/9/16,68,水系统管壁表面质量的重要性 系统运行过程中的洁净能力 微生物引起的表面截留 抵抗腐蚀的能力 移动金属杂质滞留,图二十八,2019/9/16,69,不锈钢管道的内壁纯化： 酸洗钝化液采用15%的化学纯的硝酸、84的纯化水、1的氢氟酸，在5060温度下循环15分钟，在不锈钢的表面形成一个“氧化铬”工艺保护层,再用无盐水再冲洗30分钟，检查系统进出口PH相等为合格。,钝化后管道表面,Fe,Fe,Fe,Fe,Fe,Fe,Fe,Fe,Fe,Fe,Cr,Cr,Cr,Cr,Cr,Cr,Cr,Cr,CrO,CrO,CrO,CrO,CrO,CrO,CrO,CrO,CrO,Cr,焊缝,无钝化保护层,CrO 钝化保护层,图二十九,2019/9/16,70,2019/9/16,纯化水系统验证设计确认,按卫生要求设计； 电抛光和钝化处理； 可完全排除积水。 紫外灭菌器 （附图三十） 要求有记录时间的仪表和光强度的仪表 浸水部分采用316L不锈钢，石英灯罩应可拆卸,70,2019/9/16,71,紫外线杀菌器的结构（图三十）,2019/9/16,72,2019/9/16,纯化水系统验证设计确认,系统参数要求 出水能力 供水压力 进水的水质要求 功耗 产量 供应商审计,72,2019/9/16,73,2019/9/16,纯化水系统验证安装确认,公用系统连接 纯化水制备装置 多介质过滤器 活性炭过滤器 过滤器材质 充填物质：质量与填充效果 压力 原水流速,73,2019/9/16,74,2019/9/16,纯化水系统验证安装确认,精密过滤器 过滤器外壳材质 过滤器材质 完整性试验 反渗透系统 反渗透膜的材质 连接状况 流量 压力 电导率显示,74,2019/9/16,75,2019/9/16,纯化水系统验证安装确认,储罐及呼吸器 材质 呼吸器的规格 呼吸器完整性试验 输送泵 灭菌器（紫外、巴氏） 材质 紫外时间计数器 光强度监测,75,2019/9/16,76,2019/9/16,纯化水系统验证安装确认,管道分配系统（附图三十一） 管道、阀门的材质 不锈钢316L 隔膜阀 管道的连接和试压 6D原则,76,2019/9/16,77,纯化水分配系统（图三十一）,2019/9/16,78,2019/9/16,纯化水系统验证安装确认,管道的清洗、钝化、消毒 纯化水循环预冲洗 1%NaOH溶液（7275）循环清洗 纯化水冲洗 8%硝酸溶液（4952）循环钝化 纯化水连续冲洗 排放口出水PH=57 进、出口纯化水电导率一致 消毒,78,2019/9/16,79,2019/9/16,纯化水系统验证安装确认,仪器仪表的校准 电导仪 流量计 压力表,79,2019/9/16,80,2019/9/16,纯化水系统验证运行确认,系统运行参数的检查 运行时各过滤器的压差 出水能力 工作温度 反渗透装置的运行压力、出水能力 灭菌系统能否正常工作,80,2019/9/16,81,2019/9/16,纯化水系统验证运行确认,水处理单元的水质检测 多介质过滤器 水的浊度 活性炭过滤器 氯化物 PH 反渗透系统 脱盐率 电导率 灭菌器（紫外、巴氏） 微生物数,81,2019/9/16,82,2019/9/16,82,纯化水系统验证性能确认,第一阶段 2-4个周期 取样计划,2019/9/16,83,2019/9/16,83,纯化水系统验证性能确认,第二阶段 2-4个周期 取样计划,2019/9/16,84,2019/9/16,84,纯化水系统验证性能确认,第三阶段（至少1年的日常监测数据10-11个月）取样计划,2019/9/16,85,2019/9/16,纯化水系统验证性能确认,第一阶段完成后，若水质符合药典标准，则可以进行使用 第一、第二阶段验证完成后，应制定警戒限和行动限,85,2019/9/16,86,2019/9/16,注射用水系统验证,设计确认要点 蒸馏水机 采用316L 不锈钢制的多效蒸馏水机或清洁蒸汽发生器； 电抛光并作钝化处理； 装有测量、记录和自动控制电导率的仪器，当电导率超过设定值时可自动转向排水 纯蒸汽消毒系统 管道分配系统的保温 （附图三十二）,86,2019/9/16,87,蒸馏水分配系统（图三十二）,2019/9/16,88,2019/9/16,注射用水系统验证,安装确认要点 管道焊接 用于氩弧焊的设备 焊接参数（频率、电流等） 焊接接头的数量 X光探伤 （附图三十三） 不锈钢管道的材质 （附图三十四） 所使用的不锈钢管的批号、来源,88,2019/9/16,89,X光探伤（图三十三）,2019/9/16,90,光谱仪（图三十四）,2019/9/16,91,2019/9/16,注射用水系统验证,运行确认要点 检查注射用水处理各个设备的运行情况 检查电压电流、大炉蒸汽、供水压力。 检查测定设备的参数 通过化验分析每个设备进、出口处的水质来确定该设备的去除率、效率、流量，看是否达到设计要求,91,2019/9/16,92,2019/9/16,注射用水系统验证,检查管路情况，堵漏、更换有缺陷的阀门和密封圈。 检查水泵，保证水泵按规定方向运转 检查阀门和控制装置工作是否正常 检查贮水罐的运行温度，70度以上保温循环,92,2019/9/16,93,2019/9/16,注射用水系统验证,性能确认要点 化学 微生物 细菌内毒素,93,2019/9/16,94,验证过程中的风险,验证文件的逻辑性 草案和报告的区分 草案批准后，执行前的培训 所有的使用点在一个月内取样 洁净区取样与生产过程的操作一致,2019/9/16,94,2019/9/16,95,水系统检查容易出现的问题,制水设备、贮罐和分配管道的材质无材质证明。 纯化水的预处理设施活性炭过滤器无清洗、消毒装置。 纯化水的预处理设施机械过滤器无反清洗装置。 纯化水送水前的过滤器未制订清洗、灭菌方法、周期，或实际未执行。 纯化水贮罐的内表面未进行抛光处理或光洁度差；无自动清洗装置。 纯化水贮罐未安装疏水性过滤器；或者纯化水贮罐安装的疏水性过滤器的孔径不符合要求；或未制定清洗、消毒或更换周期。 纯化水的部分管道系统为非循环方式。制水设备、贮罐和