gsk代谢综合征新标准及t2dm控制.ppt

代谢综合征新诊断标准及 2型糖尿病的全面控制,代谢综合征定义及TZD的作用 2型糖尿病控制全面达标及TZD的地位 临床病例分析,卫生部北京医院 迟家敏,代谢综合征定义及TZD的作用,代谢综合征的工作定义,1999年WHO修正的工作定义 胰岛素抵抗研究欧洲组（EGIR）1999年定义 NCEP ATP III的2001年定义 美国临床内分泌医师协会（AACE）2003年定义 中国糖尿病学会（CDS）2004年诊断标准 2005年IDF全球统一定义,WHO (1999)代谢综合征的工作定义,基本要求： 糖调节受损或糖尿病及/或 胰岛素抵抗（背景人群钳夹试验中葡萄糖摄取率下四分位数以下） 尚有下列2个或更多成份： 动脉压增高140/90mmHg 血浆甘油三酯增高1.7mmol/L及/或低HDL-C，男性0.90，女性0.85及/或BMI30kg/m2 微量白蛋白尿20mg/min或白蛋白/肌肝30mg/g,NCEP-ATP III诊断代谢综合征的标准,具备下列3个或更多指标 空腹血糖110mg/dl 血压130/85mmHg 甘油三酯150mg/dl HDL-C 男性102cm 女性88cm,Clin Cardiol 2002 Mar;25(3):89-90,CDS（2004）代谢综合征的工作定义,超超重/肥胖 BMI25.0 kg/m2 高血糖 空腹血糖6.1mmol/l（110mg/dl） 及/或糖负荷后血糖7.8mmol/l（140mg/dl） 及/或已确诊为糖尿病并治疗者 高血压 收缩压/舒张压140/90mmHg， 及/或已确认为高血压并治疗者 血脂紊乱 TG1.7mmol/l（150mg/dl） 及/或HDL-C男性0.9mmol/l（35mg/dl） 或女性1.0mmol/l（39mg/dl）,具备以下四个组成成份中的三个或全部者,IDF (2005)关于代谢综合征的定义,必备条件： 中心性肥胖：中国人WC：男性90cm，女性80cm 合并以下四项指标中任两项： TG升高 150mg/dl（1.7mmol/L），或已接受针对此脂质异常的相应治疗 HDL-C降低：男性40mg/dl（1.03mmol/L ），女性50mg/dL（ 1.29mmol/L）或已接受相应治疗 血压升高：收缩压/舒张压130/85mmHg，或已接受相应治疗或此前已诊断高血压 空腹血糖升高：空腹血糖100mg/dl（5.6mmol/L），或已接受相应治疗或此前已诊断2型糖尿病,代谢综合征及其各个组分的发病机制很复杂,目前尚未充分了解 中心性肥胖和胰岛素抵抗是被公认的重要致病因素 起因于肥胖、核心是胰岛素抵抗所产生的多种代谢异常成分聚集于同一个体，并以心血管疾病和/或2型糖尿病为临床终点的病理状态称为代谢综合征（MS）。过去又称为胰岛素抵抗综合征或X综合征。,中心性肥胖,用WC与WHR测定的中心性肥胖是2型糖尿病的强烈预测因子，不管由BMI测定的全身肥胖情况如何 WC对2型糖尿病发生的预测能力优于WHR BMI与WC对评测健康危险因素时均有价值，临床与流行病学研究时二者最好同时测定 WC应使用较低的界值,Am J Clin Nutr 2005;81,1American Diabetes Association. Diabetes Care 1998; 21:310314; 2Beck-Nielsen H 75:6679.,胰岛素抵抗的定义,胰岛素抵抗是由遗传和环境因素引起，机体对胰岛素生理作用的反应性降低。主要表现为受体后部位对胰岛素的生物反应受损1，即胰岛素敏感性降低。主要部位在肝脏、肌肉和脂肪组织，使糖耐量受损并最终导致糖尿病。 胰岛素抵抗常集中了一系列心血管危险因素葡萄糖代谢障碍、高血压、肥胖、血脂紊乱等，统称代谢综合征。4,胰岛素抵抗的检测方法,正常血糖-高胰岛素钳夹技术 间歇采样静脉葡萄糖耐量试验（FSIGT） 稳态模式评估法 （HOMA-IR） OGTT的数学建模,HOMA法对胰岛素抵抗程度的评估,HOMAIR 胰岛素 (U/ml) x 血糖(mmol/L) 胰岛素抵抗 = - 22.5,胰岛素抵抗指数： 胰岛素敏感的正常个体，该指数通常是2.5左右 胰岛素抵抗严重的个体该指数可大于8 2.5-8之间的个体则已经存在不同程度的胰岛素抵抗 糖耐量受损（IGT）的个体为4.3-5.2 2型糖尿病人为8.3-9.5,中国成年人代谢综合征患病率 (IDF标准),中国成年人代谢综合征患病人数,估计的患病人数（百万）,中国成年人群代谢综合征按 年龄与性别患病率,患病率（%）,年龄（岁）,代谢综合征的治疗,一级干预促进健康的生活方式 中度热量限制（第一年体重下降5%-10%） 中度程度增加运动量 改变饮食结构 二级干预生活方式干预效果不佳且具有高度CVD危险者应给予药物治疗 调脂：降低TG、ApoB及非HDL-C，升高HDL-C，降低LDL-C 降压：血压140/90 mmHg应接受治疗;如果合并DM者,血压130/80 mmHg应接受治疗 降低胰岛素抵抗和高血糖 确实需要一个针对代谢综合征作为一个整体的对因治疗,从而减少危险因素的危害及长期代谢异常对心血管方面的不良后果,胰岛素增敏剂在治疗代谢综合征的作用,以马来酸罗格列酮（文迪雅）为例 对代谢综合征中血压的治疗作用 对代谢综合征中血脂异常的影响 对代谢综合征中心性肥胖的治疗,Adapted from St John Sutton M, et al. Diabetes Care 2002; 25:20582064.,收缩压,舒张压,与GLY相比， 24小时动态血压的变化(mm Hg),3,2,1,0,1,2,3,4,文迪雅 (8 mg/天) n = 63,GLY (平均10.5 mg/天) n = 66,5,* P 0.05 与GLY相比,*,*,误差线 = SD,文迪雅治疗2型糖尿病对血压的影响,n = 203 治疗52周,LDL-C水平随时间变化情况,Error bars = SE; *given in divided doses; Study 080, 100- week completer analysis;,Murphy KJ et al. ENDO 2000; abstract 1827; data on file.,平均 LDL水平 (mg/dL),治疗周数,0,12,28,40,52,64,76,88,100,0,100,110,120,130,140,150,160,罗格列酮 8 mg/天* (n=42),格列苯脲 (n=35),HDL-C水平随时间变化情况,Error bars = SE; *given in divided doses; Study 080, 100 week completer analysis;,Murphy et al. ENDO 2000; abstract 1827; data on file.,治疗周数,平均 HDL水平 (mg/dL),罗格列酮 8 mg/天* (n=45),格列苯脲 (n=35),0,12,28,40,52,64,76,88,100,0,42,44,46,48,50,52,54,56,58,60,LDL 颗粒大小测定,治疗1年后 LDL:ApoB 比值变化,RSG 8 mg/day*,n=185,RSG 4 mg/day*,n=190,GLY,n=198,致密,氢而疏松,罗格列酮与格列苯脲比较,GLY, glyburide; RSG, rosiglitazone; mean * error bars at 95% CI; *given in divided daily doses; data on file.,文迪雅对脂肪分布的影响,观察16 周数据,Carey DG. Diabetologia 2000: 43 (Suppl 1):A68.,肝内脂肪 (MRI),文迪雅使内脏脂肪下降,罗格列酮降低血清CRP,TZD对代谢综合征诸组分的影响,2型糖尿病控制的全面达标 及TZD的地位,1American Diabetes Association. Diabetes Care 2004; 27:S15S35. 2American Diabetes Association. Diabetes Care 2002; 25:S35S49. 3American Association of Clinical Endocrinologists. Endocrine Pract 2002; 8 (Suppl. 1):4082. 4European Diabetes Policy Group. Diabet Med 1999; 16:716730.,ADA, AACE及IDF血糖控制目标,NA,110150,睡前血糖, 140, 180,餐后血糖, 110,90130,空腹/餐前血浆葡萄糖,生化指标,AACE3,ADA1,2,IDF4 (Europe),mg/dl,mmol/l,mg/dl,mmol/l,mg/dl,mmol/l, 6.0,5.07.2, 10.0, 6.5, 7,HbA1c (%), 6.5, 110, 6.0,NA,NA,6.08.3, 7.8,NA,NA,NA,仅仅1/3糖尿病患者HbA1c达标,尽管强化治疗，血糖仍未达标,Patients achieving treatment goals in the Steno-2 Study,HbA1c 6.5%,TC 175 mg/dl,TG 150 mg/dl,Systolic BP 130 mmHg,Diastolic BP 80 mmHg,(Mean follow-up = 7.8 years),15%,3%,72%,22%,58%,46%,46%,19%,72%,60%,Gaede MD, et al. New Engl J Med 2003; 348:383393,?,血糖达标的主要障碍,长期坚持饮食及运动的困难 缺乏对治疗药物的了解 （最大剂量不一定是最佳剂量） 未针对基本病因治疗 治疗手段相对保守 担心药物副作用 病人治疗顺应性差（擅自停药等） 低血糖 基层保健系统不完善,长期坚持饮食及运动的困难,强调饮食及运动作为非药物治疗的重要是正确的，这种治疗是药物治疗的基础，应该有很好的疗效 然而,这种治疗有高度的不确定性 坚持生活方式治疗本身是比较困难的，一些病人是难以长期坚持的,最大的单药剂量并非最佳治疗剂量 缺乏对药物治疗的了解,Adapted from Garber AJ et al. Am J Med 1997; 103:491497,*,FPG,与安慰剂比较 ：* P = 0.054; * P0.01; * P0.001,与安慰剂的差别 (mg/dL),-100,-80,-60,-40,-20,0,500,1000,1500,2000,2500,HbA1c,*,*,*,*,-2.5,-2,-1.5,-1,-0.5,500,1000,1500,2000,2500,*,*,*,*,*,二甲双胍剂量 (mg/d),与安慰剂的差别 %,0,二甲双胍2000mg/d降低血糖疗效优于2500mg/dl 而胃肠道的反应却较2500mg/dl明显减少,2型糖尿病,针对2型糖尿病的内在因素: 胰岛素抵抗和-cell功能障碍,Adapted from De Fronzo J. Diabetes 1998; 37:667687.,胰岛素抵抗, 肝糖输出, 葡萄糖摄取,-cell 功能障碍,胰岛素分泌受损,遗传易感性 肥胖, 缺乏锻炼的生活方式,胰岛素抵抗 胰岛素分泌好,胰岛素敏感 胰岛素分泌好,胰岛素敏感 胰岛素分泌低,发生糖尿病个体按基线胰岛素抵抗 和胰岛素分泌分层,Adapted from Haffner SM, et al. Circulation 2000; 101:975980.,San Antonio Heart Study: baseline status for insulin resistance and insulin secretion in those converted to type 2 diabetes during 7-year follow up; n = 195,胰岛素抵抗 胰岛素分泌低,54%,16%,1.5%,28.5%,7,6,9,8,HbA1c (%),10,OAD 单药,饮食,OAD 联合,OAD + 基础胰岛素,高血糖的保守治疗:传统逐步增药方法,OAD 单药增量,糖尿病病程,OAD + 每日多次 注射胰岛素,传统保守治疗的危害性,从非药物治疗到联合药物治疗的进程中长时间的治疗延误 HbA1c水平升高非常明显，高血糖时间的不可接受的延长 ，并发症的产生及其进行性恶化 加重胰岛素抵抗和/或胰岛细胞功能的进一步恶化 长期服药使医疗费用不必要的增加,应用抗糖尿病药物应思考的几个问题,疗效 副作用 效 / 价比,影响 磺脲类/ 格列奈类 阿卡波糖 双胍类 TZDs 肝酶升高 ？ ? 肝细胞损害 罕见 ? 乳酸酸中毒 胃肠道不适 低血糖 贫血 水肿 体重增加 监测指标 肌酐 肝功能 肌酐 肝功能 乳酸 血象,口服降糖制剂的安全性,服药次数与病人的依从性,Skaer TL, et al. Clin Ther. 1993; 15: 905-911; Curr Ter Res. 1993; 53: 256-264.,服药依从性与血糖控制的关系,定期监测各项指标，包括 HbA1c,Adapted from Liebl A. Diabetologia 2002; 45:S23S28,在欧洲糖尿病费用研究中监测HbA1c 或血压的比例: Type 2 (CODE-2) Study,64%,81%,HbA1c,血压,50,60,70,80,90,100,6月中至少监测一次的病人百分数,Canadian and American Diabetes Associations,Diabetes must be prevented sooner, and diagnosed earlier.,Canadian Diabetes Association, 2003. American Diabetes Association. Diabetes Care 2003; 26:S28S32.,And once diagnosed, all types of diabetes must then be managed much more aggressively,Diet,糖尿病病程,7,6,9,8,HbA1c (%),10,血糖控制 积极的治疗方法：尽早药物治疗、尽早联合治疗,小结：糖尿病治疗结果如何提高?,针对2型糖尿病病理生理的内在病因 : 胰岛素抵抗 -cell 功能障碍 在没有低血糖的前提下血糖控制达标 有效而持久 从目前传统逐步增药 治疗模式转变为 早期, 积极的联合 治疗模式 使用 更简单的治疗方案 增加依从性 针对内在的心血管危险因素代谢综合征的组分,单用二甲双胍血糖不达标的患者 应加用罗格列酮或者加量?,EMPIRE 研究 Escalation of Metformin theraPy vs Initiation of Rosiglitazone Early,Inzucchi SE. JAMA 2002; 287:360372.,改善 血糖 控制,二甲双胍,一定的胰岛素增敏作用 主要降低肝糖原输出进入血液,罗格列酮,直接针对胰岛素抵抗 增加葡萄糖摄取 （主要部位：肌肉),+,罗格列酮+二甲双胍: 不同作用机制相叠加,EMPIRE 研究的实验设计,二甲双胍逐渐加量到 1 克/天 n = 842,口服降糖药的洗脱期,罗格列酮 +二甲双胍(1 克/天) n = 384,罗格列酮 和二甲双胍 双盲试验,二甲双胍加量 +二甲双胍(1 克/天) n = 382,4-7周,导入期,洗脱期,2 周,治疗期,24周,GlaxoSmithKline, EMPIRE Study. Data on file, 2003.,HbA1c=8.05%,HbA1c=7.97%,N = 635 患者治疗 24周 单用二甲双胍 1 g/天 所有患者血糖控制均不佳 *P 0.05 vs. MET 1 g/天 + MET 1 g/天,误差柱 = 95% 可信限,罗格列酮次极量二甲双胍与二甲双胍 剂量递增的对照研究(EMPIRE 研究) 达标情况,Rosenstock J, et al. Diabetes 2004; 53 (Suppl. 2):A144145.,25.9%,0,10,20,30,40,50,60,HbA1c 达标患者百分比 (%),AACE/ IDF 达标值 6.5%,ADA 达标值 7%*,二甲双胍 1 g/天 + 二甲双胍 1 g/天 n = 313,二甲双胍1 g/天 + 罗格列酮 8 mg/天 n = 322,38.5%,45%,55%,罗格列酮次极量二甲双胍与二甲双胍 剂量递增的对照研究(EMPIRE 研究) 不良事件,与基线相比，DHSI 得分平均变化值,n = 277 269,肠道易激综合症/ 腹泻 (DHSI)* 患者问卷调查,*DHSI ：消化健康状况评估手段， 是一种有效的胃肠道症状问卷表, 分值范围: 0100 P 0.01 vs. 基线值 P 0.01 vs. 二甲双胍 1 g/天+ 二甲双胍 1 g/天,Dirani R, et al. Diabetes 2004; 53 (Suppl. 2):A122. GlaxoSmithKline. EMPIRE Study. Data on file, 2003.,低血糖不良事件,0,1,2,3,4,至少发生一次不良事件的个体 (%),n = 384 382,二甲双胍 1 g/天 + 二甲双胍 1 g/天,二甲双胍 1 g/天 + 罗格列酮 8 mg/天,5,0,10,20,30,二甲双胍 1 g/天 + 二甲双胍 1 g/天,二甲双胍 1 g/天 + 罗格列酮 8 mg/天,磺酰脲类单药治疗血糖不达标患者 加用罗格列酮或者递增剂量?,RESULT研究 Rosiglitazone Early vs SULfonylurea Titration,Inzucchi SE. JAMA 2002; 287:360372.,+,磺酰脲类,促进胰腺胰岛素分泌,罗格列酮,改善 血糖 控制,罗格列酮 + 磺酰脲类: 不同作用机制相叠加,直接针对胰岛素抵抗 增加葡萄糖摄取（主要部位：肌肉）,RESULT (罗格列酮早期 和 磺脲类逐渐加量) 对照研究,第一项为期2年、随机化、双盲、平行组研究，试验对象为老年2型糖尿病患者，这些病人单用格列吡嗪 (GLIP)治疗效果不好 比较磺脲类药物(SU)逐渐加量到最大剂量和磺脲类半数最大剂量+罗格列酮(RSG)的效果 比较安全性和耐受性 主要目的 SU半数最大剂量+罗格列酮和SU逐渐加量到最大剂量两种方案的持续时间 按达到控制目标逐渐加量的策略,Data on file, study 135, GlaxoSmithKline.,RESULT: 研究设计,筛查,导入期 4 周,GLIP 10 mg bid,随机分组,GLIP 20 mg bid* +安慰剂 qd,研究终点,治疗期 2 年,GLIP 10 mg bid + RSG 4 mg qd,FPG 126 mg/dL并 250 mg/dL SU治疗3个月 1/4 -1/2 最大剂量SU2 个月,*格列吡嗪逐渐加量到 20 mg bid.,Data on file, study 135, GlaxoSmithKline.,Rosenstock J, et al. Diabetes Metab 2003; 29:4S2474S248. Poster 2278 presented at IDF 2003.,RESULT Study： RSG+SU使HbA1c 达标率增加,SU逐渐加量 + 安慰剂,RSG + SU,ITT population; responder status evaluated at last on-therapy HbA1c value,N=225,RESULT: 半数最大剂量SU早期加用罗格列酮可延缓血糖控制失败,ITT 人群. Data on file, study 135, GlaxoSmithKline.,生存期分布函数,周,(1),(1),(5),(7),(3),(2),(3),(2),0.00,27 例失败,(3),风险比=0.048 P.0001,(0),(0),(1),(0),(0),(0),(0),(1),(0),2 例失败,0.60,0.65,0.70,0.75,0.80,0.85,0.90,0.95,1.00,GLIP (N=110),0,6,12,24,18,42,32,64,52,88,76,104,96,如何达到并维持HbA1c 控制目标,与二甲双胍、磺脲类单独应用相比，加用罗格列酮改善血糖更持久 罗格列酮 减轻胰岛素抵抗，改善细胞的功能 早期加用罗格列酮联合治疗，可获得血糖的改善 更多比例患者获得 HbA1c 7%的目标 与大剂量的二甲双胍单用相比，可改善胃肠道耐受性 与大剂量磺脲单用相比，能提高胰岛素敏感性，改善细胞功能，延缓疾病进展,罗格列酮-达标及超越,高质量达标 HbA1c = 6.5% （RS+MF)低血糖无忧的组合 尽早尽可能消灭高血糖保护至恢复细胞功能 RS+SU,RS+INS力助血糖达标 降血糖以外的作用 (全面打击胰岛素抵抗综合征）,早 期 足 量 全 程 联 合,2型糖尿病治疗中 如何合理使用文迪雅？,文迪雅是型糖尿病病人的一线基础用药 新诊断的肥胖病人：单用、或早期联用药 血糖控制不佳（HbA1c6.5%）的肥胖型糖尿病病人及非肥胖的伴有代谢综合征（高血压，血脂紊乱）的2型糖尿病病人的首选加药 中国糖尿病防治指南 2004年,临床病例分析,病 例,唐某，女性，57岁 糖尿病病程6年（2004.3.24）。 2002.10外院开始胰岛素治疗，血糖控制不佳。FPG10mmol/L；2h-BG可达20mmol/L 2004.2在某院予皮下注射胰岛素，每日量79u（47u-32u）。并予文迪雅8mg qd，二甲双胍0.5 tid。血糖仍控制不佳，FPG1017mmol/L BMI 2