低分子肝素应用现状与选择.ppt

低分子肝素应用现状与选择,上海市第十人民医院 徐亚伟 2008年8月9日,ACS是指急性心肌缺血引起的一组临床症状，它包括AMI（ST段抬高与压低，Q波与非Q波）以及UA 仅在2004年，ACS作为第一或第二诊断的住院患者达156.5万例次，其中UA为66.9万例次，MI为89.6万例次（0.6%）,未阻塞的管腔,血栓团块,ACS是动脉粥样硬化血栓形成事件的 重要临床表现,通常由冠脉内部分阻塞的 血小板血栓形成引起,引起斑块破裂处GP IIb-IIIa介导 的纤维蛋白原交联性血小板聚集,GP IIb-IIIa,纤维蛋白原,动脉管壁,血小板,破裂的斑块,抗栓治疗 -有效 -安全,UFH,通过加速激活循环血液中抗凝血酶而显示其抗凝作用 抗凝血酶是一种蛋白分解酶，使因子IIa（凝血酶）、因子IX a和因子X a失活 预防血栓形成，但不能溶解已经存在的血栓 分子量为500030000道尔顿、抗凝活性不同的混合物 UFH可与大量的血浆蛋白、血细胞和内皮细胞结合,LMWH,对肝素的多糖链进行化学和酶聚解而制成，含有不同分子量链 25%50%的戊聚糖含有18糖单位，不能使凝血酶和因子Xa失活。但含有18糖单位的戊聚糖仍然使因子Xa失活，但不能使凝血酶失活 与凝血酶失活相比，通过抗凝血酶水解对因子Xa抑制的作用更强 与UFH相比，主要优点有与血浆蛋白和内皮细胞结合减少，清除呈剂量依赖性并且半衰期长，一天12次皮下注射就可获得持续抗凝作用 无需实验室监测其活性 不同制剂的药代学和药动学特性不同，平均分子量为42006000道尔顿。因此，其抗因子Xa与抗因子IIa的比率不同，大约为1.93.8,那屈肝素 速碧林/Fraxiparine,依诺肝素 克赛/Clexane,达肝素 法安明/Fragmin,R1 = H or SO3Na R2 = COONa,O,NHSO3Ca,CaO3SO,OR1,Saccharide chain,O,结构不同的LMWH不可互换代替,那屈肝素临床研究 依诺肝素临床研究 达肝素临床研究 LMWH与UFH的荟萃分析研究 不同LMWH之间的对照研究 新型抗凝药物 -磺达肝素 -比伐卢定,LMWH应用现状与选择,Gurfinkel研究 那屈肝素 vs UFH对UA的疗效,第1组,第2组,第3组,临床评估,MI 死亡 血管重建 安全性,阿司匹林单药(n=73),UFH+阿司匹林(n=70),57天治疗,临床评估,那屈肝素(214IU/kg 抗Xa)+阿司匹林(n=68),Gurfinkel.JACC 1995;26:313,多中心前瞻性随机单盲，211 例患者,随机分组,复合终点：+心源性死亡+MI+PCI或CABG+UA再发,Gurfinkel EP . JACC 1995;26:313,211例随机单盲试验,Gurfinkel研究 那屈肝素比UFH更有效减少MI等主要终点,FRAX.I.S.研究比较 那屈肝素与UFH对UA/NSTEMI的疗效,第1组,第2组,第3组,4 周,3 个月,临床评估,6 天 2,MI 死亡 PTCA CABG 安全性,14天,输注肝素,输注速碧林,输注速碧林,第二阶段,输注肝素IV ：以aPTT调节,速碧林 SC 86 anti-Xa IU/kg bid,询问,第三阶段,第一阶段,临床评估,临床评估,临床评估,速碧林 SC 86 anti-Xa IU/kg bid,+ 阿司匹林剂量加到 325mg/d,+阿司匹林剂量加到 325mg/d,+阿司匹林剂量加到 325mg/d,The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562,多中心前瞻性随机双盲，3468 例患者,随机分组,14天复合终点：+心源性死亡 + MI+ 难治性心绞痛或UA再发,FRAX.I.S 6天组*: 复合终点,那屈肝素 0.1ml/10kg bid 与“金标准”疗效相当,14,9,13,8,18,1,17,8,0,3,6,9,12,15,18,21,6D,14D,%,The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562,p=ns,*) A prolongation of Fraxiparine treatment up to 14 days did not show additional benefit,UFH,速碧林 6D,那屈肝素与UFH最佳治疗疗效相当,那屈肝素与UFH最佳治疗疗效相当,FRAX.I.S 6天组*: 死亡或MI的硬终点,第6天时96.9% 的患者没有发生MI或死亡,3,1,3,1,4,5,5,3,0,1,2,3,4,5,6,6D,14D,%,The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562,*) A prolongation of Fraxiparine treatment up to 14 days did not show additional benefit,p=ns,UFH,速碧林 6D,FRAX.I.S 6天组: 严重出血,第6天时99.3% 的患者没有发生出血,1,0.7,1.6,1.5,0,0.2,0.4,0.6,0.8,1,1.2,1.4,1.6,6D,14D,%,The FRAXIS Study Group. Eur Heart J 1999; 20: 1553-1562,*) A prolongation of Fraxiparine treatment up to 14 days did not show additional benefit in efficacy and lead to a significant increase in major bleeding,p=ns,UFH,速碧林 6D,那屈肝素至少与UFH最佳治疗同样安全,那屈肝素临床研究 依诺肝素临床研究 达肝素临床研究 LMWH与UFH的荟萃分析研究 不同LMWH之间的对照研究 新型抗凝药物 -磺达肝素 -比伐卢定,LMWH应用现状与选择,SYNERGY研究设计,至少满足2个条件: 年龄 60 ST (不稳定) 或 CK-MB或肌钙蛋白(+),依诺肝素,IV UFH,主要终点: 30天时死亡或MI事件,高风险 ACS 患者,随机 (n = 10,000),早期介入治疗策略 其它治疗参照AHA/ACC Guidelines (ASA, -blocker, ACE, 氯吡格雷, GP IIb/IIIa),60 U/kg 12 U/kg/hr (aPTT 50-70 sec),1 mg/kg SC Q12H,The SYNERGY Trial Investigators et al. JAMA 2004;292:45-54 Mahaffey et al. Am Heart J 2005;149:581-90,1.00,HR=0.96 (0.86-1.06),0,5,10,15,20,25,30,0.80,0.85,0.90,0.95,非死亡/心梗率,随机入组天数,UFH (aPTT 50-70 sec),依诺肝素 1 mg/kg s.c. bid,The SYNERGY Trial Investigators et al. JAMA 2004;292:45-54 Mahaffey et al. Am Heart J 2005;149:581-90,针对10,027例具有高风险心肌缺血并发症的UA/NSTEMI患者 给予早期介入治疗的随机开放研究,SYNERGY研究表明依诺肝素对死亡 或MI事件影响与UFH一致,依诺肝素 UFH (n=4993) (n=4985) P value % % GUSTO严重事件 2.7 2.2 0.08 TIMI严重出血 - clinical: 9.1 7.6 0.008 CABG相关 6.8 5.9 0.08 非CABG相关 2.4 1.8 0.03 H/H*drop 15.2 12.5 0.001 输血 17.0 16.0 0.16 颅内出血 0.1 0.1 NS,* H/H: 血红蛋白 和或 红细胞压积,The SYNERGY Trial Investigators et al. JAMA 2004;292:45-54 Mahaffey et al. Am Heart J 2005;149:581-90,针对10,027例具有高风险心肌缺血并发症的UA/NSTEMI患者 给予早期介入治疗的随机开放研究,SYNERGY研究中依诺肝素增加了 TIMI严重出血事件风险,The SYNERGY Trial Investigators et al. JAMA 2004;292:45-54 Mahaffey et al. Am Heart J 2005;149:581-90,0,全部 n=9978,未转换抗凝药 n=9180,转换抗凝药 n=798,5,10,15,20,患者比例 (%),TIMI严重出血,针对10,027例具有高风险心肌缺血并发症的UA/NSTEMI患者 给予早期有创治疗的随机开放研究,SYNERGY研究表明从一种抗凝药转换为令一种会使TIMI严重出血风险增加2倍,TIMI25研究对比依诺肝素与UFH疗效,STEMI 6 h 适用纤溶药物,纤溶药物由医生选择 (TNK. tPA. rPA. SK),UFH 60U/kg Inf 12U/kg/h for 48 h,依诺肝素 75岁 : No bolus sc 0.75 mg/kg q 12 h (Hosp DC),双盲,30天 主要疗效终点: 死亡/MI 主要的安全性终点: TIMI 严重出血,ASA,UPDATE w ExTRACT-TIMI 23 Reference,与UFH相比依诺肝素显著降低主要终点 事件(死亡或非致命性MI)相对风险17,相对风险: 0.83 (0.770.90) p0.0001,依诺肝素,UFH,0,5,10,15,20,25,30,天,0,3,6,9,12,15,主要终点事件 (%),相对风险: 0.90 (0.801.01) p=0.08,相对风险: 0.77 (0.71 0.85) p0.0001,48 h,8 days,9.9%,12.0%,4.7%,5.2%,7.2%,9.3%,RRR17%,*ITT: Intent-to-treat,2,8,Antman EM et al. N Engl J Med 2006;354(14)1477-68,UFH,依诺肝素,% 事件,严重出血 (致死 +非致死),颅内出血,ARD 0.7% RR 1.53 P0.0001,ARD 0.1% RR 1.27 P = 0.14,非致死的严重出血,ARD 0.4% RR 1.39 P = 0.014,依诺肝素显著增加了 30天出血终点 (TIMI),事件 依诺肝素 UFH 比值比 P值 n=2,236 n=2,375 TIMI 严重出血 1.4% 1.6% 0.87 (0.55-1.39) 0.561 TIMI轻度出血 3.3% 2.4% 1.34 (0.95-1.88) 0.093 TIMI严重出血或 4.6% 4.0% 1.15 (0.88-1.51) 0.310 轻度出血 颅内出血 0.2% 0.4% 0.42 (0.13-1.35) 0.182 卒中 0.3% 0.9% 0.30 (0.12-0.75) 0.006,PCI亚组分析,那屈肝素临床研究 依诺肝素临床研究 达肝素临床研究 LMWH与UFH的荟萃分析研究 不同LMWH之间的对照研究 新型抗凝药物 -磺达肝素 -比伐卢定,LMWH应用现状与选择,FRISC II Investigators. Lancet 1999;354:708-15.,FRISC II研究达肝素与血管重建 对不稳定冠心病的疗效,FRISC II研究达肝素与血管重建 对不稳定冠心病的疗效,死亡, MI 全部事件*,MI,死亡,113 (9.4%),94 (7.8%),23 (1.9%),148 (12.1%),124 (10.1%),36 (2.9%),0.78 (0.62,0.98),0.77 (0.60,0.99),0.65 (0.39,1.09),0.031,0.045,0.10,介入,P,非介入,Risk ratio,(95% CI),6个月死亡或MI,* 在介入治疗组, 在随机前发生6 (0.5%)例事件,FRISC II Investigators. Lancet 1999;354:708-15.,在双盲期间的不良事件,那屈肝素临床研究 依诺肝素临床研究 达肝素临床研究 LMWH与UFH的荟萃分析研究 不同LMWH之间的对照研究 新型抗凝药物 -磺达肝素 -比伐卢定,LMWH应用现状与选择,Elkelboom et al. Lancet 2000;355:1936-42,在死亡或MI终点方面 LMWH比UFH更有效,Gurfinkel et al(那屈肝素) FRIC (达肝素) ESSENCE (依诺肝素) TIMI 11B (依诺肝素) FRAXIS (那屈肝素) 研究汇总,n = 138 0.13 0.02-0.97 n = 1482 1.09 0.641.87 n = 3171 0.83 0.431.58 n = 3912 0.79 0.501.24 n = 3468 0.95 0.631.44 n = 12171 0.88 0.690.12,低分子量肝素较好,UFH较好,1.0,10.0,0.1,RR,95% CI,死亡或MI,研究, 年代 LMWH, n/n UFH, n/n OR (95% CI) European multicentre study, 1991 1/61 1/47 0.77 (0.05-12.59) Thery et al., 1992 0/35 0/33 0.94 (0.02-48.92) Prandoni et al., 1992 1/45 3/46 0.33 (0.03-3.26) Hull et al., 1992, 2000 0/97 2/103 0.21 (0.01-4.39) Meyer et al., 1995 0/29 1/31 0.34 (0.01-8.80) Kuijer et al., 1995 0/32 1/35 0.35 (0.01-9.00) Simonneau et al., 1997 3/301 2/307 1.54 (0.25-9.25) Columbus Investigators study, 1997 5/138 5/133 0.96 (0.27-3.40) Kirchmaier et al., 1998 0/39 1/41 0.34 (0.01-8.64) Decousus et al., 1998 1/41 4/54 0.31 (0.03-2.91) Campbell et al., 1998 0/6 0/10 1.62 (0.03-91.81) Merli et al., 2001 3/199 2/88 0.66 (0.11-4.01) Total 14/1023 22/928 0.63 (0.33-1.18) (1.4%) (2.4%),Quinlan et al. Ann Intern Med 2004;140:17583.,严重出血： LMWH: 1.4% vs. UFH: 2.3%,0.1,1,10,0.01,100,Odds ratio (Log Scale) LMWH有效 UFH有效,那屈肝素 那屈肝素 那屈肝素 亭扎肝素 达肝素 达肝素 亭扎肝素 Reviparin Certoparin 依诺肝素 亭扎肝素 依诺肝素,研究药物,LMWH对于PE的疗效不劣于UFH,Mismetti et al. Br J Surg 2001;88:91330.,从51个研究的 48,624对象荟 萃分析结果,LMWH 优势,UFH 优势,无症状 DVT RR=0.90 (0.79-1.02) n=17,995 p=0.10 临床 PE RR=0.88 (0.64-1.20) n=46,646 p=0.41 临床血栓栓塞 RR=0.71 (0.51-0.99) n=13,776 p=0.049 死亡 RR=1.04 (0.89-1.20) n=41,387 p=0.63,严重出血 RR=0.89 (0.75-1.05) n=18.555 p=0.16 全部出血 RR=0.92 (0.79-1.07) n=19,315 p=0.27 创口血肿 RR=0.89 (0.74-1.07) n=16,087 p=0.21 输血 RR=1.03 (0.94-1.12) n=12,777 p=0.54,LMWH与UFH相比，提高风险收益比,小 结,多项研究表明LMWH的疗效不劣于或优于UFH LMWH较UFH显示良好的风险收益比 不同的LMWH结构不同，不可相互替代,那屈肝素临床研究 依诺肝素临床研究 达肝素临床研究 LMWH与UFH的荟萃分析研究 不同LMWH之间的对照研究 新型抗凝药物 -磺达肝素 -比伐卢定,LMWH应用现状与选择,依诺肝素 1mg/kg SC bid+ 替罗非班,随机分组,那屈肝素 87 IU/kg bid+ 替罗非班,依诺 肝素组 （n=36),那屈 肝素组 (n=32),用药5天,主要心脏事件：难治性心绞痛、急性心肌梗死、死亡、卒中和紧急血管重建,研究目的：比较依诺肝素和那屈肝素对使用血小板糖蛋白IIb/IIIa拮抗剂治 疗的高危不稳定心绞痛患者主要心脏事件(MACE)的影响 患者入选标准：68例不稳定心绞痛患者有下列高危因素之一： 1）肌钙蛋白T或I增高 2）心电图显示ST段压低 3）有心肌梗死、经皮冠状动脉干预及旁路手术史 4）静息心绞痛时间延长（发作时限10min，24小时内发作次数2次）,那屈肝素与依诺肝素的对照研究,Okmen E, Ozen E, Uyarel H, et al. Jpn Heart J 2003 Nov; 44(6):899-906.,比较那屈肝素和依诺肝素组患者 两组主要心血管时间发生率,*：P=NS,Okmen E, Ozen E, Uyarel H, et al. Jpn Heart J 2003 Nov; 44(6):899-906.,n=32 n=36,那屈肝素和依诺肝素 对心脏事件的疗效无显著性差异,6,12,3,0,12,15,5.5,19,0,0,14,19,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,急性MI,再发心绞痛,死亡,中风,紧急血管重建,主要心血管事件总数,发生率（）,速碧林组,依诺肝素组,依诺肝素组 （n=643),那屈肝素组 (n=628),主要有效性终点为第12天混合DVT、有症状DVT或PE的发生率；主要安全性终点为严重出血,比较那屈肝素(0.3ml)和依诺肝素(40 mg) 预防结直肠癌术后患者静脉血栓的 疗效和安全性研究,Simonneau G, et al. J Thromb Haemost 2006 Jun 21,那屈肝素(0.3ml,qd) 预防VTE疗效 优于依诺肝素(40mg,qd),比较治疗后不同时间那屈肝素和依诺肝素组患者有症状VTE的发生率,*：p=0.01 有症状VTE包括肺栓塞,*,Simonneau G, et al. J Thromb Haemost 2006 Jun 21,那屈肝素(0.3ml,qd) 的出血发生率 低于依诺肝素(40mg,qd),比较那屈肝素和依诺肝素组 患者出血的发生率（第12天）,*：p=0.0012,*,Simonneau G, et al. J Thromb Haemost 2006 Jun 21,研究 A: 随机, 开放研究185 患者腹部手术 (47.4% 肿瘤手术),研究 B: 具有相同风险因素（ 47.4% 肿瘤手术）及手术指征另一项开放研究116 患者,无出血风险数据,14.1%,16.3%,32.3%,0,20,40,达肝素 2500 IU od,那屈肝素 0.3 mL od,达肝素 5000 IU od,p=0.012,DVT (%),A. Bounameaux H et al. Arch Surg 1993;128:326-8 B. Wicky J et al. Thromb Haemost 1993;69:402-3,在高风险外科手术DVT预防上那屈肝素 0.3 mL疗效优于达肝素2500IU，与达肝素 5000 IU疗效相同,LMWH vs UFH,9个大规模临床随机试验直接比较了LMWH与UFH 其中2个评估了达肝素，1个评估了那屈肝素，6个评估了依诺肝素 各显其能，互有优劣！,LMWH vs UFH,已经观察到试验结果的不一致 与应用UFH试验比较，应用达肝素和那曲肝素试验的死亡或非致死性MI发生率相当，而6个依诺肝素试验中有5个显示死亡或非致死性MI发生率低于UFH，荟萃OR为0.91（95% CI 0.830.99） 依诺肝素受益主要表现在非致死性MI减少 出血与血栓同样重要！,LMWH vs UFH,鲜有资料评估这些不一致的结果是否由于不同的人群、不同的研究设计、不同的肝素剂量方案、不同的LMWH特性（即不同的低分子量和抗Xa因子/抗IIa因子比率）、同时进行其他治疗或其他还没有被认识的影响因素 比较两种治疗方法唯一可靠的方法直接比较一个活系列设计良好的临床试验。在不同的试验中将不同的治疗（即不同的LMWH）与普通治疗（即UFH）进行比较，不能够得到不同的LMWH相对效果的结论，因为设计方案不同导致对照组与试验组的事件发生率不同，地域与事件的差异导致同时进行的治疗不同，以及进行试验的时机不同,肝素诱导的血小板减少性紫癜(HIT),肝素是目前临床应用最为广泛的药物之一，但是目前对HIT这种潜在的不良事件的认识严重不足 美国每年有500万患者接受肝素治疗，HIT的发生率为1-5%，即有10万人发生HIT，还有2-5万人发生血栓性并发症 许多发生HIT的患者没有得到及时诊断,HIT诊断标准,血小板计数从基线水平降低50%，可有也可无血栓性并发症 典型症状出现在使用肝素后5-14天，无论使用多大剂量、何种类型或何种途径，发生HIT风险相当 1型HIT表现为短暂、轻微和非免疫介导，发生较早，一般在开始治疗后4天内。1型HIT通常没有症状，并可逆转 2型HIT严重，为非一过性并且由免疫介导，常发生在开始肝素治疗后4-14天，但也可早至12小时。2型HIT通常有血栓性并发症 目前PCI患者通常是早期出院，结果给诊断HIT带来很大困难。许多接受肝素治疗的CAD患者可以再次发生血栓，此时应注意鉴别,那屈肝素临床研究 依诺肝素临床研究 达肝素临床研究 LMWH与UFH的荟萃分析研究 不同LMWH之间的对照研究 新型抗凝药物 -磺达肝素 -比伐卢定,LMWH应用现状与选择,磺达肝素商品名：安卓,预防VTE适应症已获中国SFDA批准，2008年下半年上市 ACS适应症2007年欧洲获得批准，预计2009年年初中国获批,IIa,IIa,II,II,纤维蛋白原,纤维蛋白凝块,外源性途径,内源性途径,AT,Xa,Xa,AT,AT,磺达肝素,Xa,Xa,抗凝血酶,磺达肝素：第一个Xa因子抑制剂,Adapted with permission from,Adapted with permission from,Turpie,Turpie,AGG,AGG,et al.,et al.,N,N,En,En,gl,gl,J Med.,J Med.,2001;344,2001;344,:619.,:619.,凝血酶,NSTE ACS患者，胸部不适24h,至少符合下列3项中的2项：年龄60岁，ST段，心肌坏死标志物,磺达肝素,OASIS5 研究设计：随机、双盲,阿司匹林、氯吡格雷、GP IIb/IIIa抑制剂,根据当地实际情况制定导管/PCI计划,随机分组,依诺肝素,1 mg/kg sc 每日2次,主要终点：,疗效：,第9天死亡、MI、难治性心肌缺血(RI),安全性：,第9天严重出血,风险获益：,第9天死亡、MI、难治性心肌缺血、严重出血,次要终点：,在30天和6个月分别观察上面每一组分,假设：,首先检验非劣效性，然后检验优效性,结果,PCI 6 h，不加用 UFH,PCI 6 h， IV UFH,同时用IIb/IIIa 抑制剂 65 U/kg,不用IIb/IIIa 抑制剂 100 U/kg,PCI 6 h： IV 磺达肝素 2.5 mg,不用IIb/IIIa抑制剂，没用应用IIb/IIIa抑制剂,PCI 6 h： IV磺达肝素 2.5 mg同时用,:,以及5.0 mg不用IIb/IIIa抑制剂,排除,年龄 21岁,存在任何依诺肝素禁忌,出血性卒中 12 月,肌酐, 3 mg/dL/265,umol,/L,N=20,000,2.5 mg sc 每日1次,时间（天）,累计风险,0.0,0.01,0.02,0.03,0.04,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,风险比 0.53 95% CI 0.45-0.62 P0.00001,OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76,依诺肝素,磺达肝素,OASIS5研究治疗9天的严重出血风险磺达肝素与依诺肝素相比，降低严重出血风险48%,时间（天）,累计风险,0.0,0.01,0.02,0.03,0,3,6,9,12,15,18,21,24,27,30,风险比 0.83 95% CI 0.71-0.97 P=0.022,依诺肝素,磺达肝素,OASIS 5 Investigators. N Engl J Med 2006;354:1464-76,OASIS5研究治疗30天死亡事件磺达肝素与依诺肝素相比，降低死亡事件主要终点17%,磺达肝素,The OASIS-6 Trial Group. JAMA 2006;295:1519-30,OASIS6,12,092 STEMI 患者 12小时 内症状发作,随机,标准治疗,磺达肝素明显降低30天的死亡及再梗死率,磺达肝素: 9.7% (585 事件) UFH 或 空白对照: 11.2%