《CI抗栓治疗李为民》PPT课件.ppt

Slides Presented for CIT 2006,PCI抗栓治疗的最佳策略 李为民 教授 哈尔滨医科大学附属第一医院,Evolution of PCI,Antman. Circulation 2001;103:2310.,Balloon,Antiplatelet Anticoagulants,Stent,DES,GP IIb/IIIa inhibitor UFH LMWH,ASA,Clopidogrel,AngioJet,Thrombus Removal and Distal Embolization Protection Devices,Embolization Protection Device,Platelet,抗栓治疗目标,预防急性血栓和梗死 Aspirin Anti G P IIb/IIIa Pretreatment with thienopyridine Anticoagulants 预防亚急性支架血栓形成 Aspirin & thienopyridine (ISAR, STARS, FANTASTIC, MATTIS) 预防再狭窄 迄今无意义 (除了阿昔单抗用于糖尿病的EPISTENT试验),PCI术后血栓发病率,2004血栓相关疾病防治进展研讨会资料汇编,PCI术后高血栓风险的原因,合并血栓形成的高危因素 病人合并糖尿病、高脂血症、吸烟 PCI器械损伤 冠脉局部斑块破裂、内皮受损启动凝血过程 支架因素 导管/器械进入动脉系统 血液倒流到指引导管内，处于非循环状态,形成血栓,PCI血栓形成的关键机制,2个主要环节 凝血酶活化 血小板激活,PCI围术期常用的抗栓方案,P C I,术前 术中 术后,阿司匹林 氯吡格雷,肝素静注 低分子肝素? GPIIb/IIIa抑制剂? 水滋素？,抗血小板药阿司匹林 氯吡格雷 肝素/低分子肝素?,抗血小板治疗,PCI 和血小板活化,血小板活化和PCI后恶性临床事件危险性增加有关。,Activated platelets,Platelets,PCI,Cannon, Braunwald, Heart Disease. 2001;1232-1263,Fibrinogen,TxA2 ADP,PCI后，对早期动脉壁损伤的反应是血小板活化并沉积于损伤的动脉表面形成血栓；,支架置入术比单纯的球囊血管成形术能引起更强的血小板活化,抗血小板药物,药物分类 Aspirin Clopidogrel & Prasugrel Tirofiban & Abciximab & Eptifibatide,阿司匹林用于成形术对照试验,14%,6.9%,20%,5%,1.6%,11%,2%,0,5,10,15,20,White et al,Schwartz et al,Chesebro et al,并发症发生率 (%),P = 安慰剂 A = 阿司匹林 A+D = 阿司匹林和 DP T = 抵克力得,P,P,P,A+D,T,A+D,A,PCI术后10年阿司匹林的疗效观察,748例PCI病人，535例(71.5%)接受阿司匹林治疗，随访12年，54例病人死于各种原因的死亡，20例死于心脏性猝死。 与其他抗血小板药比较，阿司匹林能明显降低各种原因的死亡和心脏性猝死（P = 0.006) 。.,Int Heart J. 2006 Jan;47(1):37-45,阿司匹林不同剂量的疗效,Adapted with permission from Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ. 2002;324:71-86. 2002, BMJ Publishing Group.,0.5,1.0,1.5,2.0,500-1500 34 19,160-325 19 26,75-150 12 32,75 3 13,Any aspirin 65 23,Antiplatelet Better,Antiplatelet Worse,Aspirin (mg daily),Odds Ratio,0,No. of Trials,% Odds Reduction,Treatment effect P.0001,ESC PCI指南,阿司匹林 没有长期使用或病史不详者 术前3小时口服300-500mg负荷量 或术前静脉注射300mg 长期应用者 没有必要大于100 mg/天 Eur Heart J 2005;26:804-847,术前使用阿司匹林（级）； 术后长期治疗，推荐阿司匹林75162/(1级)。 对PCI术后长期接受氯吡格雷或华法林等抗栓治疗的患者，推荐使用小剂量阿司匹林75100 mg/d(1+级)。 对于置入支架的患者，推荐应用阿司匹林和一种噻吩并吡啶衍生物(噻氯匹定或氯吡格雷)联合治疗(1级)。,Aspirin Resistance,Cellular Factors Insufficient suppression of COX-1 Over-expression of COX-2 mRNA Erythrocyte-induced platelet activation Increased norepinephrine Generation of 8-iso-PGF2,Adapted with permission from Bhatt DL. J Am Coll Cardiol. 2004;43:1127-1129.,Aspirin Resistance: mechanism,Genetic Polymorphisms COX-1 GP IIIa receptor Collagen receptor vWF receptor,Clinical Factors Failure to prescribe Non-compliance Non-absorption Interaction with ibuprofen,阿司匹林抵抗表现,PCI中单纯阿司匹林治疗不够，应加用其他抗血小板药物,药理学抵抗 尿血栓素B2增加 功能抵抗 持续血小板聚集 不能预防血栓并发症 不能延长出血时间 不能抑制血小板聚集,阻断ADP受体 ,和阿司匹林有协同作用,氯吡格雷,氯吡格雷药理学,剂量依赖性抑制血小板聚集 单次服用400mg 二小时起效，持续48小时； 最大的抗血小板作用（40抑制） 每天服用50mg-100mg 第二天，血小板聚集作用被抑制2530 47天，达到稳态，血小板抑制5060,PCI-CURE, n = 2658 CREDO (full effect), n = 473 EPISTENT, n = 809 ESPRIT*, n = 1024 Pooled, n = 4964,PCI中氯吡格雷的预处理和早期风险,Relative 30-Day Risk of Death, MI, Urg. TVR,0,0.5,1,1.5,*1-year Death&MI,Patti, G. et al. Circulation 2005;111:2099-2106,预处理剂量-ARMYDA-2 STUDY,The primary end points occurred in: 4% of pts with 600 mg versus 12% with 300 mg,长期治疗的益处,Steinhubl et al., JAMA 2002,Days,Cumulative Incidence of Death, Infarction and Stroke %,CREDO,ESC PCI指南氯吡格雷,稳定冠心病患者： 术前至少6小时口服300mg氯吡格雷（C ） 术前2.5小时予300mg氯吡格雷可能剂量不足；PCI术前至少应口服600mg的氯吡格雷 AM J Cardiol 2004;94:358,Eur Heart J 2004;25:476, JAMA 2002;288:2411,JACC 2003;42:1188, Circulation 2004;110:1916,JACC 2004;44:2133,NSTE-ACS患者： 应尽早使用氯吡格雷（B） CURE证实，从进入试验的第一个小时开始，应用氯吡格雷者不良事件明显较少； Circulation 2002; Circulation 2004; Circulation 2003；108：1682 STEMI -ACS患者： 氯吡格雷负荷剂量600mg Eur Heart J 2005;26:804-847,ESC PCI指南氯吡格雷,PCI术后氯吡格雷使用ACC/AHA2005,拟行 PCI的病人应给予氯吡格雷治疗 :, 1 month after bare-metal stent 3 months after sirolimus-eluting stent 6 months after paclitaxel-eluting stent Up to 12 months in absence of high risk for bleeding.,氯吡格雷抵抗,Matetzky et al. Circ 109: 3171 2004,Wiviott + Antman Circ 109: 3064 2004,急诊PCI治疗STEMI ，N = 60,5mM ADP诱导的血小板聚集,6个月时的死亡/ACS/CVA,天数,1,2,3,4,5,6,基线%,反应的四分位数,Q1,Q2,Q3,Q4,氯吡格雷抵抗,40,6.7,0,0,%,P=0.007,Q1,Q2,Q3,Q4,0,0.5,1.0,1.5,2.5,2.0,3.0,Ticlopidine plus Aspirin better,Control better,death, myocardial infarction and target vessel revascularization,ISAR STARS MATTIS FANTASTIC pooled,抗血小板联合治疗,抑制血小板聚集的最后通路; 抑制纤维蛋白原结合于 GPIIb/IIIa受体,GP IIb-IIIa 抑制剂,GP IIb-IIIa 抑制剂,Abciximab,Tirofiban,Eptifibatide,Chimeric Mab MW 50,000 D,Nonpeptide Tyrosine Derivative MW 500 D,Cyclic Heptapeptide MW 800 D,GP IIb/IIIa 抑制剂的益处,All patients with ACS Patients with ACS, undergoing PCI within 5 days,Boersma E et al. Lancet 2002,0.5,0.6,0.7,1.1,Anti GPIIb/IIIa better,0.8,0.9,1.0,Relative 30-Day Risk of Death and MI,Meta-Analysis of Six Major Trials (31,402 Patients),0,0.5,1,1.5,30 Days,6 Months,RAPPORT, Brener et al. (PTCA) Circulation 1999 ISAR-2 Neumann et al. (Stent) J Am Coll Cardiol 2000 ADMIRAL Montalescot et al (Stent) N Engl J Med, 2001 CADILLAC Stone et al. (Stent/PTCA) N Engl J Med, 2002 ACE Antoniucci et al. (Stent) J Am Coll Cardiol 2003 Pooled,AMI 病人PCI阿昔单抗 的作用,0,0.5,1,1.5,GP IIb/IIIa抑制剂的有效性,PCI Studies Abciximab EPIC (bolus arm) EPILOG EPISTENT Eptifibatide IMPACT-II ESPRIT Tirofiban RESTORE PCI Subgroups Eptifibatide PURSUIT (death&MI) Tirofiban PRISM-PLUS Comparison Abciximab vs. Tirofiban TARGET,Odds Ratio for 30-Day,0.0,0.5,1.0,2.0,100 例 STEMI进行 PCI的病人，氯吡格雷450 mg和阿司匹林325 mg预处理； 随机分成两组： 标准剂量 tirofiban组 (10 microg/kg/3 min) 单次高剂量弹丸注射tirofiban组 (25 microg/kg/3 min) 结果：单次高剂量弹丸注射比常规剂量安全有效。 tirofiban 输注至少 24小时 。,GP IIb/IIIa 抑制剂PCI 时剂量,Heart Vessels. 2006 Mar;21(2):102-7.,Ticlopidin EPISTENT (Abciximab), n=794 Clopidogrel ESPRIT* (Eptifibatid), n=1040 TARGET (Abciximab), n=2411 TARGET (Tirofiban), n=2398 CREDO (Mixed), n=378 Pooled, n=7,021,噻吩吡啶类药物和GP IIb/IIIa抑制剂合用,Relative 30-Day Risk of Death, MI & Urg. TVR,0,0.5,1,1.5,ACC/AHA指南2005 Gp IIb/IIIa 抑制剂,无论是否植入支架，STEMI病人primary PCI应尽早使用阿昔单抗,无论是否植入支架，STEMI病人primary PCI术前应用 tirofiban 或 eptifibatide,ACC/AHA指南： GP IIb/IIIa 拮抗剂,PCI病人更有益 建 议：所有PCI的病人都应考虑应用，尤其 是高危者； 不建议：在不进行早期PCI的低危、肌钙蛋白 阴性病人中使用。,抗凝血治疗,抗凝治疗的选择,Heparin LMWH fondaparinux Bivalirudin&Hirudin Faciliated PCI Drug-eluting stents,肝素历史回顾,最初是从肝脏细胞中分离出来的，故称“肝素”； 来源于牛肺或猪肠，经去蛋白和糖氨多糖链的降解处理，变成分子大小不等的糖胺多糖混合物； 间接抗凝剂，需要血液辅因子，Abildgaard于1968年将此因子命名为抗凝血酶III，现在称为抗凝血酶（AT）； 20世纪80年代开发了低分子肝素，并发现凝血因子的灭活与多糖链的长度有关。,肝素作用模式,肝素对凝血因子的抑制作用,XIIa,XII,XI,XIa,IX,IXa,Xa,X,Ca2+ VIII,IIa,II,（凝血酶原）,（凝血酶）,纤维蛋白原,纤维蛋白,VII,VIIa,外在凝血途径,III,图例,肝素钠作用部位,UFH,IIa,Xa,ATIII,IIa,ATIII,LMWH,ATIII,Xa,三种肝素类药物抗凝机制对比,戊糖,ATIII,ATIII,Xa,9.8%,7.7%,7.5%,6.6%,8.9%,8.6%,11.1%,10.1%,0,.,1,5,0,.,1,0,0,.,0,5,0,.,0,0,2,5,0,3,0,0,3,5,0,4,0,0,4,5,0,0,.,1,5,0,.,1,0,0,.,0,5,0,.,0,0,2,5,0,3,0,0,3,5,0,4,0,0,4,5,0,最小 ACT,7-天, 死亡/MI/TVR可能性,N=5,216,Chew et al. Circulation, 2001,使用肝素最适 ACT,最小 ACT,5.2%,2.2%,6.4%,4.5%,4.4%,6.4%,4.6%,5.4%,0,.,1,5,0,.,1,0,0,.,0,5,0,.,0,0,2,5,0,3,0,0,3,5,0,4,0,0,4,5,0,0,.,1,5,0,.,1,0,0,.,0,5,0,.,0,0,2,5,0,3,0,0,3,5,0,4,0,0,4,5,0,5.4%,7-天, 死亡/MI/TVR可能性,N=3,458,Chew et al. Circulation, 2001,肝素和 Abciximab,5.8%,7.3%,10.1%,11.1%,16.0%,16.8%,17.2%,20.1%,0,.,2,0,0,.,1,5,0,.,1,0,0,.,0,5,0,.,0,0,2,5,0,3,0,0,3,5,0,4,0,0,4,5,0,5.8%,最大 ACT,7-天严重或轻微出血,N=3,876,肝素和 abciximab,结果总结,10%,5%,0,15%,250,300,350,400,450,激活的凝血时间,头 7-天事件发生率,肝素最适 ACT,有效性 单纯肝素 350+ 秒 和 GP2b3a 无关 安全性 单纯肝素 300 秒 和 GP2b3a 225 秒,普通肝素局限性,生物利用度差，抗凝效果不确定 由于肝素与血浆蛋白结合并通过网状内皮系统清除 不能抑制结合于血栓的凝血酶 有天然抑制剂 (PF4) 需 aPTT 监测 能引起血小板减少症 疗效反跳，停药后缺血事件增加,存在的问题,不确定的剂量反应性 - 血浆结合蛋白 - 同时使用 IV 硝酸甘油, DIC 肝素抵抗有天然抑制剂 (PF4) 不能抑制结合于血栓的凝血酶 不规则病变引发凝血酶生成 剂量过高，清除半衰期延长 需要实验室监测,UFH,由于肝素作用失败使患者处于血栓形成风险中,肝素用于高危 PCI,肝素作用钝化 凝血酶和纤维蛋白结合 循环中 PF-4 抑制肝素作用 高剂量导致血小板聚集 典型患者人群 既往使用过肝素治疗 既往存在血栓形成 (MI后) 急性冠状动脉综合症 (使用肝素),PTCA 中使用肝素并发症,DeFeyter 1999,发表临床试验数据概况,I类适应证： PCI患者使用普通肝素治疗（证据级别：C） 在没有使用血小板IIb/IIIa受体拮抗剂的患者，PCI时要求应用普通肝素使ACT达到目标值(Hemo Tec250300秒;Hemochron300350秒) 在使用血小板IIb/IIIa受体拮抗剂的患者，抗凝治疗所要求的ACT目标值为200秒。 根据ACT监测调整肝素用量。,ACC/AHA 2005 普通肝素,ESC 和ACCP VII 2005 建议,对于ST段抬高的心肌梗死患者行早期PCI治疗，普通肝素是标准治疗。 对于所有进行PCI手术的非ST段抬高型心肌梗死患者，推荐应用普通肝素治疗（证据水平1C）。 NSTE ACS患者前已经应用LMWHs，建议PCI中继续应用LMWHs(Grade 2C),ACCP VII：,ESC2005,抗凝血治疗,Heparin LMWH fondaparinux Bivalirudin&Hirudin Faciliated PCI Drug-eluting stents,抗因子 Xa:IIa,生物利用度,监测 ACT,对PF4敏感,为什么在 PCI 中使用LMWH?,优点： 使用方便、半衰期长 更有效抑制 Xa 减少凝血酶原 、减少反弹 较少免疫反应 、减少HIT 和GP IIb/IIIa抑制剂合用出血 可能减少 只证明依诺肝素优于普通肝素 具有成本效益,缺点： 难以检测(? necessary) 用拮抗药不能完全逆转 注射部位瘀斑 可能更多的出血 在特殊人群中潜在危险，如肾功能不全的病人 、超重的病人 直接成本增加,为什么在 PCI 中使用LMWH?,LMWH检测,哪些病人可能需要检测 新生儿、儿童、妊娠的妇女 下列疾病状态：肥胖症、肾功能不全、 恶性骨髓增生性疾病 有出血并发症的病人或治疗开始确认合理的剂量 检测抗 Xa因子 APTT 只对极高剂量的 LMWH有反应,LMWH取代UFH ? !,NSTE ACS STE ACS PCI VTE,+,+,+?,+,STEEPLE,Superior Yield of the New strategy of Enoxaparin, Revascularization & GlYcoprotein IIb/IIIa Inhibitors,The SYNERGY Trial,JAMA. 2005 Nov 23;294(20):2594-600. JAMA. 2004 Jul 7;292(1):45-54.,Study Design,At least 2 of 3 required: Age 60 ST (transient) or (+) CK-MB or Troponin,Enoxaparin,IV Heparin,Primary endpoint: Death or MI at 30 days,High-Risk ACS Patients,Randomize (n = 10,000),Early invasive strategy Other therapy per AHA/ACC Guidelines (ASA, -blocker, ACE, clopidogrel, GP IIb/IIIa),60 U/kg 12 U/kg/hr (aPTT 50-70 sec),1 mg/kg SC Q12H,Primary Results (30 Days),Enoxaparin UFH Unadjusted (n = 4993) (n = 4985) P-value Death and MI (%) 14.0 14.5 0.396 Death (%) 3.2 3.1 0.705 MI (%) 11.7 12.7 0.135,Death and MI at 30 Days,30-Day Death/MI,0.8,0.8,1,1,1.2,1.2,Hazard Ratio (95% CI),Enoxaparin,Better,UFH,Better,HR 0.96 (0.86-1.06),1.1,0,5,10,15,20,25,30,0.8,0.85,0.9,0.95,1.0,Freedom from Death / MI,Days from Randomization,Bleeding Events,Enoxaparin UFH P-value (n = 4993) (n = 4985) GUSTO severe % 2.9 2.4 0.107 TIMI major - clinical: 9.1 7.6 0.008 CAB g/L-related 6.8 5.9 0.081 Non-CAB g/L-related 2.4 1.7 0.025 H/H* drop - algorithm 15.2 12.5 0.001 Any RBC transfusion 17.0 16.0 0.155 ICH 0.1 0.1 NS *Hemoglobin/Hematocrit,PCI Patients: Thrombotic Complications,Enoxaparin UFH (n = 2321) (n = 2364) Any unsuccessful PCI % 3.6 3.4 Any threatened abrupt closure % 1.1 1.0 Any abrupt closure % 1.3 1.7 Emergency CABG % 0.3 0.3,SYNERGY 结论,在该研究中采用早期介入的治疗策略，其中 25% 在6小时内进行 在早期介入治疗中依诺肝素至少和普通肝素一样有效 依诺肝素出血增加，但是: 并未增加输血的需要 未增加血液动力学的不稳定和颅内出血,LMWH,PCI中肝素、低分子肝素和GP IIb/IIIa 拮抗剂联合应用对比,ACS Patients (n= 746) ST 0.1mV, or Biomarker +ve (CKMB 1x, Tn 3x Ref),ASA + IV Eptifibatide for 48 hrs,Unfractionated Heparin Target aPTT 1.5-2.5 x,Enoxaparin 1mg/kg q 12h,Baseline 48, 96 hr 12-lead ECG 96 hr continuous 3 channel ST segment monitoring 30 day bleeding and ischemic events,Study Design and Protocol,Goodman et al. For the INTERACT Trial Investigator circulation 2003;107:238-44,0.90,0.92,0.94,0.96,0.98,1.00,0,5,10,15,20,25,30,Days from Randomization,Event-free Survival,30-Day Death or Myocardial (re)Infarction,0.909,Log Rank p=0.0282,0.954,Eptifibatide + Enoxaparin (n=380),Eptifibatide + Heparin (n=366),Major Non-CABG Bleeding,% of Patients,48 Hours,4.6,1.8,% of Patients,96 Hours,p=0.030,3.8,1.1,0,1,2,3,4,5,p=0.014,Enoxaparin,UF Heparin,Primary Safety Outcome,n=366,n=366,n=380,n=380,Enoxaparin,UF Heparin,0,1,2,3,4,5,circulation 2003;107:238-44,High Risk Non-ST ACS Receiving Early GP IIb/IIIa Inhibition and LMWH vs UFH,Adjusted Odds Ratio & 95% Cl,UFH + GP IIb/IIIa Inhibitor Better,LMWH + GP IIb/IIIa Inhibitor Better,0.5,1,2.0,PRBC Transfusions, non-CABG,Death or MI,0.89 (0.75, 1.05),0.81 (0.67, 0.99),1.01 (0.89, 1.15),PRBC Transfusions, all,Singh et al for the CRUSADE Investigators Circulation 2003;108(suppl):IV-579,N=11,358 with positive cardiac markers or ischemic ST changes, (407 U.S. hospitals, Jan 2002-Jun 2003) receiving GP IIb/IIIa inhibitor 24 hrs plus LMWH (39.4%) or UFH (60.6%),ACC/AHA UA/NSTEMI Guideline,ACS延长期抗凝治疗 2002年ACC/ AHA指南,“The benefits of prolonged dalteparin administration were limited to patients who were managed medically and to patients with elevated TnT levels at baseline. These results may make a case for the prolonged use of an LMWH in selected patients who are managed medically or in whom angiography is delayed.” FRISCII 结果提示，经过选择的内科药物治疗患者或延迟做血管造影的患者，有必要延长使用LMWH的时间。,ACC/AHA UA/NSTEMI Guideline,ACS延长期抗凝治疗 2004年ACCP指南,“The available evidence favors an early invasive strategy for patients with NSTE ACS. Although prolonged LMWH administration provides an element of protection for high-risk patients, those individuals should be treated aggressively (and early) whenever possible. If coronary angiography and intervention are planned but delayed,continued therapy as a “bridge” to revascularization should be considered” 现有证据支持NSTE ACS患者早期接受介入治疗。如果拟行冠状动脉造影及介入治疗，但要延迟进行，就应该考虑继续应用LMWH作为与血运重建治疗之间的过渡治疗。,LMWH关于延长期抗凝治疗的临床研究,FRAX.I.S(1998) 那屈肝素关于ACS急性期、延长期治疗的研究 TIMI 11B(1999年) 依诺肝素关于ACS延长期治疗研究 FRISCII (2000年) 法安明关于ACS延长期抗凝治疗的研究,FRAX.I.S 研究,目的 那屈肝素 能否安全有效用于ACS患者，急性期6天和延长期14天。 设计 前瞻性、随机、双盲、多中心 n= 3468例 入选发病48h内的患者 观察终点和出血发生到3个月,FRAX.I.S： 研究设计,安慰剂,5000IU普通肝素静脉 入壶后1250IU/h静滴， 监测APTT值并控制 在正常值1.5-2.5倍,静脉BOLUS后 那屈肝素87IU/kg/12h 皮下注射BID,不稳定性心绞痛，非Q波心梗 发病48小时内,急性期 6天,延长期14天,安慰剂,N=3468,87IU/kg/12h 皮下注射 BID,随访3个月,FRAX.I.S Study Group. Eur Heart J 1999;20:1553-1562,静脉BOLUS后 那屈肝素87IU/kg/12h 皮下注射BID,FRAXIS：3个月时那屈肝素组心血管事件显著增加,3个月时，速碧林14天组，死亡和心梗/再发心绞痛/紧急血运重建 发生率显著增加,死亡和心梗/再发心绞痛/紧急血运重建 发生率（）,55,54.4%,58.8%,P=0.03,肝素组,速碧林 6天组,速碧林 14天组,FRAX.I.S Study Group. Eur Heart J 1999;20:1553-1562,51,53,55,57,59,FRAXIS：那屈肝素组出血事件显著增多,14天时严重出血事件：那屈肝素14天组显著大于其他两组,P=0.0035,0,1.0,2.0,3.0,4.0,严重出血事件发生率（）,1.5%,1.6%,3.5%,肝素组,那屈肝素 6天组,那屈肝素 14天组,FRAX.I.S Study Group. Eur Heart J 1999;20:1553-1562,FRAX.I.S ：研究结论,那屈肝素延长使用的剂量和使用时间都需要再探讨,FRAX.I.S Study Group. Eur Heart J 1999;20:1553-1562,TIMI 11B：研究设计,依诺肝素 固定剂量 65 kg 40 mg 60 mg q 12 h,依诺肝素 30 mg IV + 1.0 mg/kg /12h SC,普通肝素 70 U/kg IV + 15U/Kg/h IV,不稳定性心绞痛 非Q波心梗 发病24小时内,急性期 最短 72h, 最长 8 天,慢性期,固定剂量安慰剂 SC q 12 h,43 天,N=3,910,延长35 天,Antman EM, et al. Circulation 1999;100:1593-1601,TIMI 11B：依诺肝素43天时降低三联终点,RRR = 12 % P = 0.049,19.6 %,17.3 %,0,4,8,12,16,20,0,8,16,24,32,40,普通肝素 安慰剂,依诺肝素,60 %,14.5%,12.4%,RRR = 15% P = 0.048,死亡/心梗/紧急血运重建 发生率（）,天数,Antman EM, et al. Circulation 1999;100:1593-1601,Antman EM, et al. Circulation 1999;100:1593-1601,TIMI 11B：延长期依诺肝素组大出血危险明显增加,TIMI 11B：研究结果（延长期）,ACS延长期 依诺肝素延长使用，获益无继续扩大 严重出血事件，依诺肝素组显著大于安慰剂组,Antman EM, et al. Circulation 1999;100:1593-1601,FRISC II ：研究目的,目的： 评价法安明在ACS延长期治疗是否可带来更多的受益，其合适的时限及剂量是多少 比较积极血运重建与保守治疗效果的差别 前瞻性、随机、双盲、安慰剂对照试验(n=3489),FRISC II：研究设计,在3,489例不稳定心绞痛和非Q波心肌梗死患者应用 法安明和安慰剂对照的前瞻、随机、双盲研究,FRISC II Investigators. Lancet. 1999;354:701-715.,有禁忌症，被分入非介入治疗 组 （N=1032）,非介入治疗 （N1235）,介入治疗 （N1222）,法安明组 安慰剂组,法安明组 安慰剂组,法安明组 安慰剂组,90天,57天,1天,延长期 法安明5000IU/7500IU/12H,随机分组治疗,无禁忌症，被随机分至： 介入治疗 非介入治疗,急性期 法安明120IU /kg /12H,入院前48h 有症状,主要终点,二级终点,FRISC II: 45天时未接受血管再通治疗的结果,Husted et al., Eur Heart J 2002,0.10,0.09,0.08,0.07,0.06,0.05,0.04,0.03,0.02,0.01,0.00,0,10,20,30,40,60,80,达肝素,安慰剂,从双盲阶段开始的时间 (天),Probability of death/MI,29%,57%,50,70,90,P=0.0004,P=0.0415,无禁忌症但分入非介入治疗组的患者：仅在必要时性血管再通治疗,FRISC II：法安明延长治疗期的安全性,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,1.2,615天,1530天,3045天,4560天,6090天,主要出血事件 (%),法安明,安慰剂,第45天时，死亡和心梗的显著降低超过出血风险,Husted et al., Eur Heart J 2002,P=NS,To summarize,Very Low risk,Medium to High risk,High to Very High Risk,Use only ASA No indication for Enoxaparin or UFH,ESSENCE & TIMI 11B Enoxaparin is superior to UFH,UA / NSTEMI patients,Later Invasive or Conservative Management,Very Early Invasive Management,SYNERGY Enoxaparin no better than UFH Higher bleeding with enoxaparin,INTERACT Enoxaparin is superior to UFH A to Z Enoxaparin no better than UFH,LMWH,在ST抬高的ACS中低分子肝素和普通肝素应用对比,研究假设,LMWH,在进行溶栓的ST段抬高心肌梗死病人中 : 与UFH相比，LMWH能更好地维持梗死相关动脉开通，并能预防主要恶性心血管事件的发生。,使用肝素种类和剂量,PTT (3-9 hrs after bolus) = 58 29 sec Median duration of Rx = 48 hrs (23-65 hrs),UFH (n=1431),Enoxaparin (85%),Nadroparin, Dalteparin, et al. (15%),(51% of Enox group received 30 mg IV bolus),LMWH (n=1429),Median # of doses = 7,闭塞的动脉或死亡/心肌梗死,UFH,LMWH,P=0.027,Adj Odds Ratio 0.76 (95% CI 0.60-0.97),n=1429,n=1431,Adjusted for type of lytic, infarct location, h/o HTN, cardiac medications, time to angiography, and propensity score for LMWH use.,Sabatine et al. Circulation 2005,冠脉造影时结果,Sabatine et al. Circulation 2005,30天的心血管死亡或心肌梗死,UFH,LMWH,P=0.030,Adj Odds Ratio 0.68 (95% CI 0.48-0.96),n=1429,n=1431,Adjusted for type o