射波刀治疗Ⅰ 期周围型非小细胞肺癌疗效的临床观察.pdf

DOI:10.3781/j.issn.1000-7431.2013.07.Copyright2013byTUMOR射波刀治疗期周围型非小细胞肺癌疗效的临床观察沈泽天，武新虎，李兵，沈君姝，彭家华，朱锡旭南京军区南京总医院放疗科，江苏南京210002摘要目的：评价射波刀治疗期周围型非小细胞肺癌的临床疗效和安全性。方法：50例期周围型非小细胞肺癌患者（84%的患者有病理学诊断）接受射波刀治疗，其中A期30例，B期20例；放疗总剂量为4860Gy（中位剂量为57Gy），72%以上的等剂量面必须包括95%以上的计划靶体积。50例患者均采用肿瘤内植入金标的同步呼吸追踪技术，完成治疗后评估近期和远期疗效以及不良反应。结果：随访时间为340个月（中位随访时间为29个月），其中完全缓解40例、部分缓解6例、疾病稳定2例、疾病进展2例，有效率为92%，2年局部控制率为96%；1年总生存率为86%，2年总生存率为74%。3例患者发生级穿刺相关并发症，5例发生级治疗相关不良反应。结论：对于无法手术的期周围型非小细胞肺癌患者，射波刀治疗是一种近期及远期疗效均较好的治疗方法，且不良反应可以耐受，但对其长期的疗效和不良反应仍有待进一步观察。关键词癌，非小细胞肺；射波刀；治疗结果中图分类号R734.2文献标志码A文章编号1000-7431(2013)07-0610-09ClinicaloutcomesofCyberKniferadiosurgeryforpatientswithperipheralstagenon-smallcellLungcancerSHENZe-tian,WUXin-hu,LIBing,SHENJun-shu,PENGJia-hua,ZHUXi-xuDepartmentofRadiationOncology,NanjingGeneralHospitalofNanjingMilitaryCommand,Nanjing210002,JiangsuProvince,ChinaABSTRACTObjective:ToinvestigatetheclinicaloutcomesofpatientswithperipheralstageNSCLC(non-smallcelllungcancer)receivingCyberKniferadiosurgeryanditssafety.Methods:FiftypatientswithperipheralstageNSCLC(pathologicresultwasavailablein84%ofthepatients),whorefusedsurgeryorweremedicallyinoperable,receivedCyberKniferadiosurgerywith48to60Gy(median57Gy)inthreefractions.Ofthe50patients,30hadaT1tumor(stageA)and20hadaT2tumor(stageB).Morethan95%oftheplanningtargetvolumewascoveredbythe72%isodosesurface.Goldfiducialmarkerswereimplantedinornearthetumorsinallpatientstotrackmovementofthetumorandthebreathingpattern.Theshort-andlong-termresponsesandtheadverseeffectswereobserved.Results:Themedianfollow-uptimewas29months(range:3-40months).CTscanevaluationrevealedthat40patientshadaCR(completeresponse),6patientshadaPR(partialresponse),2patientshadaSD(stabledisease),and2patientshadaPD(progressivedisease).Theresponserate(CR+PR)was92%,andthetwo-yearlocalcontrolrate(CR+PR+SD)was96%.Theone-yearandtwo-yearoverallsurvivalrateswere86%and74%,respectively.Thegrade3complicationsassociatedwithgoldfiducialmarkerplacementoccurredinthreepatients,andgrade3toxicitiesinducedbyCyberKniferadiosurgeryoccurredin5patients.Notoxicitiesgreaterthangrade3wereobserved.Conclusion:CyberKniferadiosurgeryforpatientswithinoperableperipheralstageNSCLCmayobtainahighrateoflocalcontrolandalong-termcurativeeffectwithacceptabletoxicity.Longer-termfollow-upisnecessarytoevaluatethesurvivalandthelatetoxicities.KEYWORDSCarcinoma,non-smallcelllung；CyberKnife；TreatmentoutcomesTUMOR,2013,33(07):610-618基金项目南京军区南京总医院面上基金课题资助项目（编号：2012057）Correspondenceto:ZHUXi-xu（朱锡旭）E-mail:simon_Received2012-12-30A肿瘤2013年7月第33卷第7期TUMORVol.33,July2013610临床研究ClinicalResearch对于早期非小细胞肺癌，手术切除是最主要的治疗方法，但对于一些高龄、心肺功能较差、其他身体条件不允许以及不愿意手术的患者，放射治疗是唯一可能根治的方法。由于肺癌是一种受呼吸运动影响较大的胸部肿瘤，传统放疗因考虑到呼吸运动的影响，必须通过扩大放疗范围来避免遗漏照射；但与此同时，肿瘤的放疗剂量就受到了很大的限制，一直维持于6070Gy。由于放疗剂量的限制导致了较低的肿瘤局部控制率1，因此放射治疗早期非小细胞肺癌的2年和5年生存率分别维持于39%和13%左右2，远低于手术治疗的效果3,4。长期以来，临床医师始终在努力寻找克服呼吸运动对放疗疗效的影响，由此产生了呼吸门控技术、主动呼吸控制技术和深吸气屏气技术等被动方式，这些技术的应用在一定条件下提高了肿瘤的局部控制率和远期生存率，但由于患者难以配合及误差较大，效果难以令人满意。近期以四维CT为基础的四维放疗在临床上得到了初步的应用，其理论前提是治疗时的靶区运动以及周围危及器官的运动完全与影像学定位时各自的运动相同。然而，这个前提只能近似成立，这是因为人的呼吸运动并不是严格重复的，而采用大分割技术（如立体定向放疗）或复杂技术（如调强放疗）时，患者的身体会出现不自主运动，难以保持固定不变的姿势，因此实际上并不能实现实时跟踪。对于这些不能预先确定的运动，实时跟踪治疗技术是确保精确度的最佳技术。射波刀（CyberKnife）作为一种新的放疗手段，可以通过肿瘤内植入金标的实时同步呼吸追踪系统（RespiratoryTrackingSystem，RTS）避免呼吸运动带来的误差，真正实现同步呼吸跟踪肿瘤运动，在降低正常组织受照剂量的同时，能够更加准确地给予肿瘤更高的照射剂量5,6。同时，由于射波刀治疗时肿瘤靶区的适形度较高，计划靶体积（planningtargetvolume，PTV）明显缩小，受到较高剂量照射的正常肺组织体积均有所减少，因此可以降低正常肺组织的受照剂量，放射性肺炎发生率较低。本院于2009年3月引进射波刀治疗系统，现对2009年3月2010年9月共50例接受射波刀治疗的期周围型非小细胞肺癌患者的治疗结果进行报道，以期为射波刀治疗早期非小细胞肺癌提供临床依据。1资料与方法1.1临床资料南京军区南京总医院放疗科2009年3月2010年9月共50例接受射波刀治疗的早期（T1-2aN0M0，期）周围型非小细胞肺癌患者。周围型肺癌的定义：CT显示肿瘤距支气管及主支气管2cm。所有患者均由2名胸外科主任医师证实无手术适应证或患者及家属拒绝手术治疗。50例患者中，男性28例，女性22例；中位年龄为72岁（范围：65101岁）；Karnofsky体能状况评分为6090；50例患者中，42例均经穿刺活检病理学证实，另8例患者因心肺功能较差而无法接受穿刺活检或患者及家属拒绝进行穿刺活检，因此对这8例患者依据典型的临床表现（咳嗽、咳痰、痰中带血）、PET-CT影像学标准摄取值（standardizeduptakevalue，SUV）4.0及肿瘤学血清标志物（5例患者血清癌胚抗原水平5ng/mL）进行诊断。按照2009年国际抗癌联盟（UnionforInternationalCancerControl，UICC）和美国癌症联合会（AmericanJointCommitteeonCancer，AJCC）肺癌分期标准：A期30例，B期20例。50例患者的基础临床病理资料见表1。1.2金标植入术50例患者均接受美国AccurayCyberKnifeStereotacticRadiosurgery系统治疗。所有患者均采用呼吸同步追踪治疗技术，治疗前均在CT引导下利用19G穿刺针将13枚金标（goldseedfiducial）植入肿瘤内部或周边，金标大小为直径6.0mm、高度0.8mm的圆柱形纯金粒子，植入后2h内进行CT扫描，观察金标是否位于植入时的部位以及有无气胸表现；植入金标710d进行CT扫描，此时金标周围局部出血和水肿消退，植入金标的位置相对稳定而不再移动。1.3CT模拟定位与放疗靶区勾画患者取仰卧位，真空垫固定体位，在屏气状态下进行CT（德国SiemensBiographSensation16PET/CT）模拟定位，CT扫描层厚为1mm，扫描范围为病灶上下边缘外放15cm。通过放射治疗医学数字图像传输（DigitalImagingandCommunicationsinMedicineforradiationtherapy，DICOMRT）协议将CT图像传输至图像融合及轮廓勾画工作站（InViewv.1.6.0）。根据肿瘤体积确定肿瘤靶体积（grosstargetvolume，GTV）、PTV和临床靶体积（clinicaltargetvolume，CTV）。GTV是在肺窗上勾画出的肿瘤体积，PTV1PGTV（primarygrosstumorvolume）是在GTV基础上外放3mm，CTV为GTV基础上外放8mm以覆盖可能的微转移灶，PTV2是在CTV基础上外放3mm以防止计划的不确定性以及同步呼吸沈泽天，等.射波刀治疗期周围型非小细胞肺癌疗效的临床观察611追踪产生的误差。50例患者肿瘤的PTV1大小为29124cm3（中位大小为52cm3）；等剂量曲线范围为72%88%，处方剂量要求100%覆盖GTV，95%以上覆盖PTV1，PTV2所受总剂量40Gy。1.4治疗设备与方法在对治疗计划进行评估时，采用适形指数（conformalityindex，CI）（即处方等剂量曲线包绕的组织体积与处方等剂量曲线包绕的肿瘤体积之比）、新适形指数（newconformalityindex，nCI）（nCICI肿瘤体积/处方等剂量曲线包绕的肿瘤体积）和覆盖率（超过处方剂量的靶体积占肿瘤体积的百分比）进行评估。将图像及勾画好的靶体积通过DICOMRT协议推送至射波刀SGI工作站（CyberKnifeSystemv.7.0.0）。应用计划系统（MultiPlanSystemv.7.1.2），根据靶区处方剂量要求和危及器官受照限量，制定治疗计划，并由资深的放射物理师和放疗科临床医师进行审核。治疗前，通过呼吸追踪器持续探测到的患者胸前红外发生器的位置变化以建立动态呼吸节律，同时在呼吸节律的不同时间点采集kV级X线数字影像，以获取金标（肿瘤）位置和呼吸节律的动态关系模型，利用呼吸模型引导加速器追踪肺部病灶进行动态照射。病灶的处方剂量为4860Gy（中位剂量为57Gy），分割次数为3次，1次/d（周一至周五连续治疗，周六和周日休息），总治疗时间为35d（中位时间为4d）。/10，等效生物剂量为104150Gy。治疗过程中，约有130条射束经过23个准直器（2060mm）射出，中位治疗时间为70min（范围：40130min），平均剂量率为400mU/min。治疗过程中出现恶心、呕吐、乏力和纳差等症状时，进行相应的止吐、脱水和改善食欲等对症处理。1.5疗效评价和生存分析患者接受射波刀治疗后，因年龄较大以及临床分期较早，而拒绝接受化疗等抗肿瘤治疗，其中32例患者选择中医治疗。射波刀治疗后2年内，每3个月复查胸部CT，治疗后35年，每6个月复查胸部CT。采用实体瘤疗效评价标准（ResponseEvaluationCriteriainSolidTumors，RECIST）对近期疗效进行评价，分为完全缓解（completeresponse，CR）、部分缓解（partialresponse，PR）、疾病进展（progressivedisease，PD）和疾病稳定（stabledisease，SD）。按照放射治疗肿瘤协作组（RadiationTherapyOncologyGroup，RTOG）放射损伤分级标准评价放射损伤。末次随访时间为2012年7月31日，随访时间为340个月，中位随访时间为29个月。局部控制失败的定义是自治疗开始时至影像学复查发现肿瘤局部复发或残留病灶增大20%（PD），此时行PET-CT检查以协助诊断；疾病局部控制的定义是自治疗开始时至末次随访时间未发现肿瘤局部复发或残留病灶增大20%。总生存期的定义是自开始治疗时至因任何原因所致表150例期周围型非小细胞肺癌患者接受射波刀治疗之前的基础临床病理资料Table1Basicclinicopathologicalcharacteristicsof50patientswithstageperipheralNSCLCbeforeCyberKniferadiosurgeryCharacteristicCasen(%)GenderMale28(56)Female22(44)Age/year7030(60)7020(40)TumorlocationLeftupperlobe7(14)Leftlowerlobe9(18)Rightupperlobe15(30)Rightmiddlelobe6(12)Rightlowerlobe11(22)Others2(4)ClinicalstagingStageA30(60)StageB20(40)Maximaltumordiameter/cm213(26)2and317(34)3and520(40)HistologyAdenocarcinoma19(38)Squamouscellcarcinoma17(34)Largecellcarcinoma4(8)Undifferentiatedcarcinoma2(4)Nobiopsyorinconclusivebiopsy8(16)Karnofskyperformancestatusscore605(10)7020(40)8015(30)9010(20)FEV1,median(range)/L1.26(0.75-3.28)PercentageofpredictedFEV1,median(range)/%57(23-86)NSCLC:Non-smallcelllungcancer.FEV1:Forcedexpiratoryvolumeinonesecond.沈泽天，等.射波刀治疗期周围型非小细胞肺癌疗效的临床观察612死亡的时间；疾病专项生存率的定义是自开始治疗时至因肺癌死亡计算的生存率。1.6统计学方法采用SPSS13.0软件进行统计学分析，Kaplan-Meier方法分析生存率及局部控制率，生存曲线比较采用log-rank检验。生存时间自开始射波刀治疗之日起进行计算，P0.05为差异有统计学意义。2结果2.1剂量学指标治疗计划采用的处方剂量的等剂量曲线水平为72%88%，中位值为78%；照射野数目为150200个，非共面照射；全组患者肺部病灶CI中位值为1.17，nCI中位值为1.28（表2）。危及器官剂量限制标准见表3。图1所示为1例B期患者的治疗计划剂量学指标（75%等剂量曲线处方剂量为60Gy/3次，PTV为58.7cm3，肺部病灶CI为1.21，nCI为1.33，覆盖率为99.73%）2.2治疗相关并发症2.2.1治疗前金标植入术相关并发症50例患者全部采用同步呼吸追踪技术，治疗前行CT引导下经皮金标植入术。50例患者共植入112枚金标，平均植入2.24枚。肿瘤最大直径2cm且形状较规则时，植入1枚金标；肿瘤最大直径2cm且3cm时，植入2枚金标；肿瘤最大直径3cm且形状不规则时，植入3枚金标。穿刺时，3例患者发生级并发症，其中2例为穿刺所致气胸（经胸腔闭式引流5d后肺部恢复正常，继续进行治疗），1例发生较严重的咯血（进行介入治疗止血后，出血停止，顺利完成治疗）；5例患者发生级并发症，均为单侧肺脏发生30%的气胸，经细针穿刺抽气2d后完全恢复正常；8例患者发生级并发症，其中6例为单侧肺脏发生10%的气胸（无任何症状，1周后复查胸部CT完全恢复正常），1例为局部疼痛感（1d后恢复），1例为皮下出血（2d后恢复正常）。1例较小的肿瘤植入的1枚金标出现游走，经再次植入后完成治疗。2.1.2射波刀治疗相关并发症32例患者治疗后出现级乏力和食欲下降，其余患者无明显症状；4例患者发生级骨髓抑制，16例患者发生级骨髓抑制，给予粒细胞集落刺激因子治疗后恢复正常。治疗后的随访期间，5例患者（肿瘤均靠近胸壁）发生级并发症，其中2例为放射性肺炎（接受激素和抗生素治疗3周后缓解），3例出现胸壁疼痛（接受吗啡类药物止痛治疗）；级放射性肺炎3例，级局限性放射性肺炎8例，均发生在治疗部位，经对症处理后好转并恢复正常（表4）。2.3近期疗效所有患者均顺利完成射波刀治疗并可评价疗效，其中CR40例，PR6例，SD2例，PD2例，治疗有效率为92%，2年局部控制率为96%。随访期间，A期患者的1和2年局部控制率均为100%；B期患者的1年局部控制率为95%，2年局部控制率为90%，所有的局部控制失败患者均为IB期患者。图2所示为1例B期患者接受射波刀治疗前以及治疗后1、6和9个月时的CT表现。表250例期周围型非小细胞肺癌患者接受射波刀治疗的剂量学指标Table2ThedosimetryindexofCyberKniferadiosurgeryin50patientswithstageperipheralNSCLCParameterMedian(range)Maximaltumordiameter/cm2.7(1.0-5.0)Grosstumorvolume/cm315.6(1.0-125.0)Prescriptiondose/Gy57(48-60)Conformalityindexa1.17(1.07-1.30)Newconformalityindexb1.28(1.14-1.35)Coverage/%c96(85-100)Planningtargetvolume/cm327(3.4-66.3)Prescriptionisodoseline/%78(72-88)NSCLC:Non-smallcelllungcancer.aTheconformalityindexistheratioofthetissuevolumereceivingtheprescriptionisodoseormoretothetumorvolumereceivingtheprescriptionisodoseormore.bThenewconformalityistheCImultipliedbytheratioofthetotaltumorvolumetothetumorvolumereceivingtheprescriptionisodoseormore.cThecoverageisthevolumeofthetumorreceivingthedosegreaterthanorequaltotheprescriptiondosedividedbythetotalvolumeofthetumor.表3正常组织的剂量限制标准Table3ThestandardofdoselimitationincriticalstructuresCriticalstructureDoseconstraintaVolumeDoseEsophagusAnypoint9GyperfractionTracheaandmainbronchusAnypoint10GyperfractionSpinalcordAnypoint6GyperfractionPlexusbrachialisAnypoint8GyperfractionLiverAnypoint20GyperfractionLung(rightandleft)10%ofthetotalvolume6.67GyperfractionaAdoseconstraintforcriticalstructureswastaken3fractionsasastandard.沈泽天，等.射波刀治疗期周围型非小细胞肺癌疗效的临床观察6132.4远期疗效和生存情况50例患者的中位随访时间为29个月，随访率为100%。随访期间，3例患者出现局部复发，6例发生远处转移，4例同时出现局部复发和远处转移；死亡16例，其中4例死于远处转移，12例死于其他伴发疾病（表5）。50例患者的1年总生存率为86%，2年总生存率为74%，A和B期患者的2年生存率分别为80%和65%，差异无统计学意义（P0.203，图3A）；50例患者的1年疾病专项生存率为94%，2年疾病专项生存率为86%，A和B期患者的2年疾病专项生存率分别为93.3%和75.0%，差异无统计学意义（P0.074，图3B）。Fig.1ThedosimetryindexofonepatientwithstageBperipheralNSCLC(non-smallcelllungcancer)duringCyberKniferadiosurgery.A:MultiplepencilbeamsdeliveredbyCyberKnifeconvergingonthetumortarget.Isodosecurves(B:axialview；C:sagittalview；D:coronalview)depictthedosedistributionaroundthetumorvolume,representedbytheredline.Thewhitelineisthe70%isodoseline,thepeachblossomlineisthe50%isodoseline,andthelightbluelineisthe20%isodoseline.图11例B期周围型非小细胞肺癌患者的射波刀治疗计划计量学指标表450例期周围型非小细胞肺癌患者接受射波刀治疗的不良反应Table4Theadverseeffectsin50patientswithstageperipheralNSCLCreceivingCyberKniferadiosurgeryn(%)AdverseeffectGrade0Grade1Grade2Grade3Grade4Leukopenia35(70)12(24)3(6)0(0)0(0)Thrombocytopenia45(90)4(8)1(2)0(0)0(0)Decreaseinhemoglobin47(94)2(4)1(2)0(0)0(0)Fatigue18(36)32(64)0(0)0(0)0(0)Anorexia30(60)20(40)0(0)0(0)0(0)LatesideeffectsPain40(80)5(10)2(4)3(6)0(0)Radiationpneumonia37(74)8(16)3(6)2(4)0(0)NSCLC:Non-smallcelllungcancer.Fig.2CTimagesofonepatientwithstageBperipheralNSCLC(non-smallcelllungcancer)beforeandafterCyberKniferadiosurgery.A:EnhancedCTimageshowsonepatientwithstageBperipheralNSCLCbeforeCyberKniferadiosurgery.B:ThevolumeoftumorwasreducedsignificantlyatalmostonemonthafterCyberKniferadiosurgery.C:ThevolumeoftumorwasreducedmuchmoresignificantlyatalmostsixmonthsafterCyberKniferadiosurgery,butleavedsomeinflammation.D:ThetumorwasdestroyedandalmostdisappearedatninemonthsafterCyberKniferadiosurgery.图21例B期周围型非小细胞肺癌患者接受射波刀治疗前以及治疗后1、6和9个月时的CT表现沈泽天，等.射波刀治疗期周围型非小细胞肺癌疗效的临床观察614ASurvivalrate/%100t/month24.0018.0012.006.000.00806040200IAIBBSurvivalrate/%100t/month24.0018.0012.006.000.00806040200IAIBFig.3Overallsurvivalcurves(P=0.203,Fig.3A)andcause-specificsurvivalcurves(P=0.074,Fig.3B)ofpatientswithstagesA(n=30)andB(n=20)peripheralNSCLC(non-smallcelllungcancer)receivingCyberKniferadiosurgery.图3A和B期周围型非小细胞肺癌患者接受射波刀治疗的生存曲线表5随访期间死于伴发疾病的12例患者的基本特征Table5Characteristicsof12patientswhodiedofintercurrentdiseasesduringfollow-upCaseNo.GenderAge/yearKarnofskyPSscoreCauseofdeath1Male7880Cerebrovascularinfarction2Male8270Cerebrovascularinfarction3Male8560Myocardialinfarction4Female7980Myocardialinfarction5Female8470Myocardialinfarction6Male9260Respiratoryfailure7Female8970Respiratoryfailure8Male8090Trafficaccidents9Male7680Suddendeath10Female8370Cardiacdecompensationafterdialysis11Male6570Cardiacdecompensation12Male7280GeneraldeteriorationPS:Performancestatus.3讨论拒绝手术或因客观原因无法手术的早期非小细胞肺癌的治疗原则是根治性放射治疗。常规放射治疗虽能控制肿瘤病灶、改善预后并提高患者的生活质量，但因放疗过程中肺部肿瘤靶区的适形度较低且受呼吸运动影响较大，因此难以提高放射剂量，而射波刀能够很好地解决这一难题。射波刀是近年来新出现的一种立体定向放射治疗技术，使用轻型直线加速器6MVX线，精准度控制在0.5mm以下，可以对全身各部位的恶性肿瘤进行实时体位调整和实时体位验证（治疗前和治疗期间），治疗精准度高，提高了保护敏感组织的能力，还可以追踪因呼吸运动而发生位移的肿瘤病灶，因此可以更好地减少肿瘤病灶周围正常组织的损伤，对肿瘤病灶则可以通过1次或多次（通常为25次）的大剂量照射，缩短疗程，提高肿瘤的局部控制率7-9。射波刀的RTS技术是目前临床应用最为成熟的实时跟踪技术之一，相关的研究结果显示其准确度约1.5mm10，因此能够通过呼吸同步追踪系统来降低肿瘤位置的不确定性，减少呼吸运动造成的PTV增加，从而最大限度地减少靶体积，使剂量得到有效提高，同时减轻正常组织的不良反应，也明显提高了治疗有效率10-12。沈泽天，等.射波刀治疗期周围型非小细胞肺癌疗效的临床观察615本研究中，笔者采用射波刀治疗50例期周围型非小细胞肺癌患者，全部采用肿瘤内植入金标的同步呼吸追踪技术，肿瘤靶区处方剂量的等剂量曲线水平为72%88%，平均等剂量曲线80%包绕靶区，CI中位值为1.17，nCI中位值为1.28，在提高肿瘤剂量的同时，显著降低了正常组织的受照剂量；治疗疗程较短，只需治疗3次；340个月的随访期间，只有少数患者出现乏力、恶心、呕吐和骨髓抑制等治疗相关不良反应，基于积极对症处理后均好转，生活质量基本未受明显影响。近期疗效显示，肺肿瘤治疗有效率为92%，绝大多数患者达到CR（80%）；1年总生存率为86%，2年总生存率为74%，1年疾病专项生存率为94%，2年疾病专项生存率为86%。射波刀治疗肺部肿瘤的关键性技术是呼吸同步跟踪，包括金标跟踪和肺跟踪。金标跟踪是在肿瘤内或肿瘤周围植入13个高密度金属标记物，确定肿瘤位置以及肿瘤随呼吸运动的规律。金标植入并发症主要为穿刺引起的气胸，本组除2例患者发生严重气胸必须接受胸腔闭式引流处理外，其余均为少量气胸，经细针穿刺抽气或自行吸收后，均恢复正常。当肿瘤位于肺内带靠近肺门时，可出现少量咯血，本组1例患者出现严重咯血，经对症处理后好转。从金标植入的临床经验来看，植入1枚金标可以减少并发症，而植入多枚金标的并发症发生率为25%30%13-15。在仅植入1枚金标时往往会发生金标移位，尤其是有胸腔积液时更易出现金标漂移。本组中有1例患者因少量胸腔积液而发生植入金标的漂移，再次植入后成功。射波刀治疗的精度依赖于每一次治疗过程中金标的可靠性，如果植入的金标发生漂移，可能会导致治疗差错。因此，必须确保金标植入后在治疗期间与肿瘤的位置关系相对稳定。单枚金标的不足之处就是未考虑到呼吸过程中肿瘤会发生旋转，也会影响肿瘤实时跟踪精度。本研究中，对于较小的肿瘤（肿瘤最大径2cm）仅植入1枚金标用于跟踪定位，对于最大径2cm且3cm的肿瘤则植入2枚金标，对于较大的肿瘤（肿瘤最大径3cm）时，植入3枚金标，可以较好地避免漂移和旋转带来的误差，发挥出色的跟踪效果，将误差减至最小。从近期疗效来看，植入12枚金标的治疗效果与植入34枚金标的相似16,17。Brown等18报道了只植入1枚金标的95例患者，治疗后36个月时同样取得了较好的肿瘤控制率。在临床实践中，对于较小的肿瘤采用1枚金标跟踪定位似乎并未降低局部控制率，究其原因可能是靶区边缘的高剂量抵消了金标定位跟踪误差和肿瘤旋转的不确定性。在射波刀的治疗过程中还存在边界问题，如果PTV范围控制不恰当，可能导致PTV之外的肿瘤发生微转移，从而导致肿瘤复发或残留。在射波刀治疗计划拟定过程中，准确的定义GTV之外的PTV范围是很困难的，2003年，Timmerman等19首次进行了射波刀治疗期非小细胞肺癌的剂量爬坡试验，结果显示如果边界控制在1cm以内，2周之内3次60Gy的剂量是绝对安全的。此外，Giraud等20报道96%的患者在GTV外68mm发现恶性肿瘤细胞。基于此结果，Brown等21对原发肿瘤外放810mm以及对转移性肿瘤外放35mm，结果显示射波刀治疗取得了很好的疗效。因此，本课题组结合国外研究资料并结合肿瘤微转移的特点，定义PTV为GTV外放8mm作为边界，用以覆盖可能存在的肿瘤微转移灶或不可预知的运动误差，随访结果显示2年局部控制率为96%，由此提示外放8mm是一个适当的边界。对于早期非小细胞肺癌的射波刀治疗，治疗剂量也是困扰临床医师的难题，剂量太高，则肿瘤控制率较高，但并发症较严重；剂量太小，并发症较轻，但肿瘤控制率低。Timmerman等22治疗了70例T1-2（肿瘤最大径7cm）N0M0非小细胞肺癌患者，T1和T2期各35例患者，包括周围型和中央型肺癌患者，总剂量为6066Gy（分割成3次，12周完成治疗），结果显示2年局部控制率为95%，中位生存期为32.6个月，2年总生存率为54.7%，随访期间死亡28例（中央型肺癌），其中癌症相关死亡5例、治疗相关死亡6例、因合并症死亡17例。对于周围型肺癌来说，83%的患者在2年内不会出现严重的治疗相关不良反应，而中央型肺癌患者这一比例只有54%，由此提示周围型肺癌的耐受性较好。VanderVoortvanZyp等23治疗70例期周围型非小细胞肺癌患者，分成2个剂量组（45和60Gy，均分割成3次完成放疗），结果显示60Gy组和45Gy组的2年局部控制率分别为96%和78%（P0.197），1年总生存率为83%，2年总生存率为62%，尤其是60Gy组未出现超过3级的治疗相关并发症。这2项权威研究的结果提示，期周围型非小细胞肺癌患者接受60Gy治疗（分割成3次）是安全的。参照国外研究的经验，本组患者均为期周围型非小细胞肺癌，接受照射剂量为4860Gy，对于少部分肺功能较差的患者则给予相对较低的剂量，但超过60%的患者接受的照射总剂量沈泽天，等.射波刀治疗期周围型非小细胞肺癌疗效的临床观察616为60Gy（分割成3次），结果显示2年局部控制率为96%，与国外的研究结果相仿；不过本组患者的2年总生存率为74%，略高于国外报道的数据，这可能与本组T1期患者所占比例较高以及采用肺癌新分期有关。上述结果初步证实，射波刀是一种可以明显提高期周围型非小细胞肺癌局部控制率和长期生存率的安全而有效的新手段，但鉴于目前研究的样本量较小，因此今后有必要开展大样本的研究以验证这一结论。射波刀治疗的近期主要不良反应为短期的乏力、恶心和呕吐以及轻度的血液学毒性，经积极对症处理后均有所好转；远期的不良反应主要是局部疼痛和局部放射性肺炎，经积极对症处理后均可好转，并恢复正常。通过为期2年的随访，未发现超过级的远期放射治疗相关不良反应的发生，不过随着随访时间的延长，不良反应可能会有所增加。不过，本组随访资料与中位随访时间为29个月的临床研究13,24进行比较的结果显示，不良反应未有明显增加，但是否会发生更远期的不良反应，仍值得进一步的随访观察。由于本组患者均为期周围型非小细胞肺癌患者，因此样本具有一定的局限性，同时射波刀治疗在国内尚属于一项新技术，对于亚洲人尤其是中国人的治疗剂量和治疗次数尚缺少相应的临床经验，目前主要参考的是北美和欧洲的临床经验，因此具体的治疗模式和剂量还处于摸索阶段。对于中央型非小细胞肺癌，由于其靠近气管和主支气管，限制了剂量的给予及金标的植入，故在选择治疗病例时应更加慎重。本研究结果显示，射波刀治疗期周围型非小细胞肺癌患者的近期疗效显著，可以有效地控制局部肿瘤，同时大幅缩短治疗疗程，急性不良反应轻微，患者耐受良好；2年总生存率达74%，与手术治疗的效果近似，其远期不良反应也处于可控范围之内，今后应扩大样本量，针对不同剂量模式、植入金标数目以及病例选择开展临床对照研究，并进一步观察远期疗效、不良反应和生存率情况。参考文献1KASKOWITZL,GRAHAMMV,EMAMIB,etal.Radiationtherapyaloneforstagenon-smallcelllungcancerJ.IntJRadiatOncolBiolPhys,1993,27(3):517-523.2SIBLEYGS,JAMIESONTA,MARKSLB,etal.Radiotherapyaloneformedicallyinoperablestagenon-smallcelllungcancer:theDukeexperienceJ.IntJRadiatOncolBiolPhys,1998,40(1):149-154.3GINSBERGRJ,RUBINSTEINLV.RandomisedtrialoflobectomyversuslimitedresectionforT1N0non-smallcelllungcancerJ.AnnThoracSurg,1995,60(3):615-623.4NARUKET,GOYAT,TSUCHIYAR,etal.PrognosisandsurvivalinresectedlungcarcinomabasedonthenewinternationalstagingsystemJ.JThoracCardiovascSurg,1988,96(3):440-447.5CASTELLIJ,THARIATJ,BENEZERYK,etal.FeasibilityandefficacyofCyberKniferadiotherapyforlungcancer:earlyresultsJ.CancerRadiother,2008,12(8):793-799.6BROWNWT,WUX,FAYADF,etal.CyberKniferadiosurgeryforstagelungcancer:resultsat36monthsJ.ClinLungCancer,2007,8(8):488-492.7COSTE-MANIEREE,OLENDERD,KILBYW,etal.Roboticwholebodystereotacticradiosurgery:clinicaladvantagesoftheCyberknifeintegratedsystemJ.IntJMedRobot,2005,1(2):28-39.8YUG,JOZSEFG,APUZZOML,etal.MeasurementisoftherelativeoutputfactorsforCyberKnifecollimatorsJ.Neurosurgery,2004,54(1):157-161.9韩俊庆,陈光耀.射波刀-放射外科治疗系统及其临床应用J.肿瘤,2008,28(1):83-85.10SEPPENWOOLDEY,BERBECORI,NISHIOKAS,etal.Accuracyoftumormotioncompensationalgorithmfromaroboticrespiratorytrackingsystem:asimulationstudyJ.MedPhys,2007,34(7):2774-2784.11BROWNWT,WUX,AMENDOLAB,etal.Treatmentofearlynon-smallcelllungcancer,stageA,byimage-guidedroboticstereotacticradioablationCyberKnifeJ.CancerJ,2007,13(2):87-94.12WHYTERI,CROWNOVERR,MURPHYMJ,etal.Stereotacticradiosurgeryforlungtumors:preliminaryreportofaphasetrialJ.AnnThoracSurg,2003,75(4):1097-1101.13COLLINSBT,ERICKSONK,REICHNERCA,etal.RadicalstereotacticradiosurgerywithrealtimetumormotiontrackinginthetreatmentofsmallperipherallungtumorsJ.RadiatOncol,2007,2:39.14PENNATHURA,LUKETICHJD,BURTONS,etal.Stereotacticradiosurgeryforthetreatmentoflungneoplasm:initialexperienceJ.AnnThorac沈泽天，等.射波刀治疗期周围型非小细胞肺癌疗效的临床观察617Surg,2007,83(5):1820-1825.15SAJIH,NAKAMURAH,TSUCHIDAT,etal.TheincidenceandtheriskofpneumothoraxandchesttubeplacementafterpereutaneousCT-guidedlungbiopsy:TheansleoftheneedletrajectoryisanovelpredictorJ.Chest,2002,121(5):1521-1526.16LEQT,LOOBW,HOA,etal.Resultsofaphasedose-escalationstudyusingsingle-fractionstereotacticradiotherapyforlungtumorsJ.JThomcOncol,2006,1(8):802-809.17WHYTERI,CROWNOVERR,MURPHYMJ,etal.Stereotacticradiosurgeryforlungtumors:PreliminaryreportofaphasetrialJ.AnnThoracSurg,2003,75(4):1097-1101.18BROWNWT,WUX,FAYADF