残数法计算单室模型药物血管外多剂量给药的吸收和清除动力学参数.pdf

残数法计算单室模型药物血管外多剂量给药的吸收和清除动力学参数张继稳1裴小兵220030903收稿20031220修回作者单位1中国科学院上海药物研究所上海2012032安徽医科大学校医院合肥230032作者简介张继稳男38岁博士研究方向缓释控释制剂药物动力学摘要目的建立单室模型药物血管外多剂量给药的吸收和清除药动学的残数法计算方法方法将残数法原理用于单室模型药物血管外多剂量给药的药动学参数计算以数学分析和模型药物数据处理进行方法学研究结果建立了单室模型药物血管外多剂量给药的药动学参数的残数法其与单剂量的残数法有一定的相关性结论残数法适用于评价单室模型药物血管外多剂量给药的药动学参数以评价多剂量给药的吸收和清除特征是否发生变化并据此指导临床用药主题词药物动力学残数法单室模型多剂量单剂量中图分类号R912文献标识码A文章编号10001492200401003403单室模型药物血管外给药的生物利用度与生物等效性研究一般主要评价其单剂量给药的峰浓度达峰时间半衰期等参数对多剂量给药多为辅助考察缓释控释制剂的峰浓度谷浓度及稳态时的平均浓度等参数的变化1文献报道的吸收与清除动力学特征多为单计量给药较少见多剂量给药的吸收特征的报道25临床上多数药物须多剂量给药很少药物无须多剂量给药就可完成治疗因此缺少多剂量给药的研究就不能对药物制剂重复给药时的吸收动力学和清除动力学特征是否变化进行判断残数法是把一条多项指数曲线分解成若干指数项成分的常用药物动力学方法即当时间足够大时其中速率常数较大的指数项趋近于零从而略去以致剩下速率常数较小的单项指数经对数转化后做线性回归然后逐项剥脱每次都因时间t足够大时将速率常数较大的数项弃去留下一个单项指数式以残差浓度对时间作回归直线最终依次求出所有的参数该法又称羽毛法feathering削去法peeling或削皮法stripping等本法广泛用于单室模型药物血管外单剂量给药的吸收和清除速率常数的评价671方法与原理1.1吸收速率常数和清除速率常数当给药剂量为D时单室模型药物速释制剂血管外给药的血药浓度为C=FkaDVdka-kee-ket-e-kat1其中F为药物的生物利用度Vd为表观分布容积ka为一级吸收速率常数ke为一级清除速率常数给药间隔为时其第n次给药的稳态血药浓度动力学为Cn=FkaDVdka-ke1-e-nke!1-e-ke!e-ket-1-e-nka!1-e-ka!e-katFkaDVdka-ke1-e-ke!e-ket-FkaDVdka-ke1-e-ka!e-kat2将上式中的常数项系数简化后上式变为Cn=Ae-ket-Be-ka!3则其中A=FkaDVdka-ke1-e-ke!4B=FkaDVdka-ke1-e-kat5由于AB为常系数式23表明可采用残数法计算速释制剂稳态时的清除速率常数ke和吸收速率常数ka当ka远大于ke且t充分大时即吸收进行得较完全时间处于该次给药的清除相内则Be-kat06所以式3可以简化为Cn=Ae-ket7对式7取对数得lnCn=lnA-ket8即通过对末端血药浓度曲线对数化处理由其斜率的负数可以推得药物清除速率常数由其截距指数化后可以得到式3中常系数A43安徽医科大学学报ActaUniuersitatisedicinalisAnhui2004Feb!391#将式3移项在血管外给药的吸收相内存在残数Be-keet=Ae-ket-Cn9显然按式8确定参数Ake后式9的右侧是药物吸收相内计算得到的残数对式9取对数则有lnAe-ket-Cn=lnB-kat10即由残数的对数关于时间的拟合曲线的斜率的负数得到药物的吸收速率常数ka由其截距指数化后得到常系数B1.2吸收分数与表观分布体积的比值因给药剂量D给药间隔为已知常数当由式810通过残数法分别计算得到keA和kaB后由式45均可得到吸收系数与表观分布体积的比值FVd=Aka-ke1-e-ke!kaD11FVd=Bka-ke1-e-ka!kaD122结果2.1单剂量与多剂量血药浓度设某单室模型药物的速释制剂经口服给药250mg后的生物利用度为80%表观分布体积为10L吸收速率常数ka=1.0h-1清除速率常数ke=0.1h-1其给药间隔为8h则由式12分别给出其单剂量和多剂量给药达稳态时的血药浓度理论值表12.2残数法计算药动学参数对单剂量和多剂量给药的血药浓度分别取对数表2以清除相血药浓度的对数对时间进行线性回归由式8其斜率的负数为清除速率常数ke依式910计算得到其残数取对数对时间进行线性回归其斜率的负数为药物的吸收速率常数ka2.2.1单剂量给药计算结果表明清除相长度的取舍影响清除相血药浓度对数曲线的斜率计算结果从而影响清除速率常数ke和吸收速率常数ka的计算结果表32.2.2多剂量给药计算结果表明清除相长度的取舍也影响多剂量给药清除相血药浓度对数曲线的斜率计算结果从而影响多剂量给药时清除速率常数ke和吸收速率常数ka的计算结果表4表3和表4的计算结果表明计算时取用的清除相越靠后清除速率常数ke的计算结果越接近理论值说明在此期间血药浓度的变化主要受药物的清除控制药物的吸收已经完成对血药浓度的变化影响较小表1模型药物单剂量和多剂量给药的血药浓度时间h单剂量mgL多剂量mgL0.00.0018.130.57.6624.901.011.9328.342.015.1930.033.015.3628.794.014.4926.645.013.3324.336.012.1422.097.011.0120.028.09.9818.13表2单剂量和多剂量给药血药浓度的对数值时间h单剂量mgL多剂量mgL0.52.0363.2151.02.4793.3442.02.7203.4023.02.7323.3604.02.6733.2835.02.5903.1926.02.4973.0957.02.3992.9978.02.3002.897表3清除相长度与单剂量给药吸收和清除速率常数计算结果清除相hkeh-1kah-1380.087761.187480.093681.158580.096601.142表4清除相长度与多剂量给药吸收和清除速率常数计算结果清除相hkeh-1kah-1380.093351.187480.096541.159580.096601.0183讨论3.1A羊B的意义速释制剂的多剂量给药与单剂量给药的残数法有所不同单剂量给药时即式2中n=1因此A=B13而当多剂量给药达稳态时n远大于1由式45得A=1-e-ka!1-e-ke!B14当kake且0则1-e-ka!1-e-ke!11553安徽医科大学学报ActaUniuersitatisedicinalisAnhui2004Feb!391#故由式(14得:AB(16因此由于ABA与B不相等不仅不影响式(6在清除相数值处理的简化和残数法计算过程且更有利于式(6中Be-kat趋向于零即:对于同一药物在多剂量给药达稳态时药物的吸收相末端对由清除相计算清除速率常数的准确性影响可能更小o3.2残数法评价多剂量给药的意义比较表3和表4的计算结果在相同的清除相时间区间内与由单剂量给药血药浓度计算得到的吸收速率常数ka和清除速率常数ke相比由多剂量给药血药浓度计算得到的吸收速率常数ka和清除速率常数ke与理论值更接近o这应该是因为经多剂量给药后药物在血液中有一定的累积其清除相的血药浓度较单剂量给药的清除相高数值计算时吸收相的末端对清除相血药浓度的影响小o这体现了本法的方法学意义o通过本文建立的方法可以评价速释制剂在多剂量给药时在体内的吸收和清除特征的可能变化o对于单剂量多剂量给药的吸收清除特征可能发生显著变化的药物则可以指导临床用药以避免可能的副作用和疗效的变化o例如表现为非线性代谢的药物在多剂量给药后清除相的血药浓度增高后清除速率与单剂量相比可能变化因而有必要进行多剂量给药的吸收和清除特征的评价o其次给药后改变药物吸收环境的药物如质子泵抑制剂酸性或碱性药物影响胃肠道微生物菌群的药物影响消化酶活性的药物当单独使用时多剂量给药后可能影响其自身的吸收；当与其他药物同时给药时可能影响这些药物的多剂量给药的吸收动力学o了解这些特殊药物的多剂量给药的吸收和清除动力学则有利于临床用药的安全性o参考文献1ROWlandMTOZerTN著彭彬译.临床药动学.长沙:湖南科学技术出版社1999:72902岑德意呼勤宋必卫等.丝裂霉素缓释剂局部植入药代动力学的实验研究.安徽医科大学学报1999；34(4:26013陈汇顾世芬吴文中等.国产盐酸尼卡地平缓释胶囊人体药代动力学及生物利用度.中国药理学通报2000；16(1:107104范鲁雁仇益群汤震.盐酸二甲双胍胶囊的药动学与相对生物利用度研究.安徽医科大学学报1999；34(4:268705安富荣崔岚刘晓琰等.健康男性志愿者体内阿那曲唑生物利用度和药代动力学研究.中国药理学通报2002；18(3:34586梁文权.生物药剂学与药物动力学.北京:人民卫生出版社2000:18037邓树海刘兆平.药物动力学.北京:人民卫生出版社1998:3741Featheringmethodforprocessingabsorptionandeliminationrateconstantsofmono-compartmentdrugsadministeredwithrepeateddosesofnonparenteraladministrationZhangJiWenPeiXiaObing(ShanghaiInstituteOfateriaedicaChineseAcademOfSciencesShanghai201203AbstractObjectiveTOestablishafeatheringmethOdfOrprOcessingthepharmacOkineticparametersOfmOnO-cOmpartmentdrugsadministeredbynOn-parenteralrOutebyrepeateddOses.MethodsThetradi-tiOnalfeatheringmethOdtOtherepeateddOseplasmadataprOcessingWasapplied.ResultsThefeatheringmethOdhasbeenestablishedfOrprOcessingthepharmacOkineticparametersOfthenOn-parenteralrepeateddOseadministratiOn.ThereWassOmecOrrelatiOn-shipsbetWeenfeatheringmethOdsfOrsingledOseandre-peateddOseadministratiOn.ConclusionThefeatheringmethOdissuitablefOrrepeateddOsesnOnparanter-aladministratiOnOfmOnO-cOmpartmentdrugsasWellassingledOseadministratiOnsOastOevaluateanypOssib