抗肿瘤药物的临床应用与管理

抗肿瘤药物临床合理应用,临床药学科室,内 容 概 述,抗肿瘤药物临床应用基本原则常用抗肿瘤药物的注意事项常见抗肿瘤药物的不良反应及处理方法抗肿瘤药物的合理使用,内 容 概 述,抗肿瘤药物临床应用基本原则常用抗肿瘤药物的临床应用及注意事项常见抗肿瘤药物的不良反应及处理方法抗肿瘤药物的合理使用抗肿瘤药物临床应用规范化管理,抗肿瘤药物临床应用基本原则,权衡利弊，最大获益目的明确，治疗有序医患沟通，知情同意治疗适度，规范合理熟知病情，因人而异不良反应，谨慎处理临床试验，积极鼓励,抗肿瘤药物临床应用指导原则（卫生部 2011年9月）,内 容 概 述,抗肿瘤药物临床应用基本原则常用抗肿瘤药物的注意事项常见抗肿瘤药物的不良反应及处理方法抗肿瘤药物的合理使用,抗肿瘤药物的分类,细胞毒类药物激素类药物肿瘤分子靶向和生物治疗,细胞毒类药物（作用机制）,作用于DNA化学结构的药物影响核酸合成的药物作用于核酸转录的药物作用于DNA复制的拓扑异构酶抑制剂主要作用于有丝分裂M期干扰微管蛋白合成的药物其他细胞毒药物,作用于DNA化学结构的药物,抗肿瘤药物临床应用指导原则（卫生部 2011年9月）,作用于DNA化学结构的药物,抗肿瘤药物临床应用指导原则（卫生部 2011年9月）,作用于DNA化学结构的药物,抗肿瘤药物临床应用指导原则（卫生部 2011年9月）,作用于DNA化学结构的药物,抗肿瘤药物临床应用指导原则（卫生部 2011年9月）,细胞毒类药物（作用机制）,作用于DNA化学结构的药物影响核酸合成的药物作用于核酸转录的药物作用于DNA复制的拓扑异构酶抑制剂主要作用于有丝分裂M期干扰微管蛋白合成的药物其他细胞毒药物,影响核酸合成的药物,抗肿瘤药物临床应用指导原则（卫生部 2011年9月）,影响核酸合成的药物,抗肿瘤药物临床应用指导原则（卫生部 2011年9月）,影响核酸合成的药物,抗肿瘤药物临床应用指导原则（卫生部 2011年9月）,细胞毒类药物（作用机制）,作用于DNA化学结构的药物影响核酸合成的药物作用于核酸转录的药物作用于DNA复制的拓扑异构酶抑制剂主要作用于有丝分裂M期干扰微管蛋白合成的药物其他细胞毒药物,抗肿瘤药物临床应用指导原则（卫生部 2011年9月）,作用于核酸转录的药物,抗肿瘤药物临床应用指导原则（卫生部 2011年9月）,细胞毒类药物（作用机制）,作用于DNA化学结构的药物影响核酸合成的药物作用于核酸转录的药物作用于DNA复制的拓扑异构酶抑制剂主要作用于有丝分裂M期干扰微管蛋白合成的药物其他细胞毒药物,作用于DNA复制的拓扑异构酶抑制剂,拓扑异构酶抑制剂代表药物：伊立替康、托泊替康、羟基喜树碱；适应症： 伊立替康用于治疗晚期结直肠癌。托泊替康用于治疗小细胞肺癌以及初始化疗或序贯化疗失败的转移性卵巢癌；羟基喜树碱、依托泊苷和替尼泊苷多用于治疗恶性淋巴瘤、白血病、消化道肿瘤、肺癌、膀胱癌，羟基喜树碱还可治疗头颈部上皮癌拓扑异构酶抑制剂代表药物：依托泊苷、替尼泊苷。适应症：依托泊苷对恶性生殖细胞瘤、神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、卵巢癌有效；替尼泊苷对颅内恶性肿瘤有效。,抗肿瘤药物临床应用指导原则（卫生部 2011年9月）,作用于DNA复制的拓扑异构酶抑制剂,注意事项： 1对本类药物过敏者，严重骨髓抑制者，妊娠、哺乳期妇女禁用。 2伊立替康禁用于慢性炎性肠病和/或肠梗阻者，血清胆红素超过正常值上限3倍者。 3伊立替康的剂量限制性毒性为延迟性腹泻（用药24小时后发生）和中性粒细胞减少。出现严重腹泻的患者，在下个周期用药应减量。单药治疗9%出现急性胆碱综合征，可用阿托品治疗。其他不良反应包括对胃肠道、呼吸系统、免疫系统、肝功能等的影响。 4托泊替康和替尼泊苷的剂量限制性毒性是骨髓抑制。 5依托泊苷不宜静脉推注，静滴时速度过快，易引起低血压、喉痉挛等过敏反应。因含苯甲醇，禁止用于儿童肌内注射。,抗肿瘤药物临床应用指导原则（卫生部 2011年9月）,细胞毒类药物（作用机制）,作用于DNA化学结构的药物影响核酸合成的药物作用于核酸转录的药物作用于DNA复制的拓扑异构酶抑制剂主要作用于有丝分裂M期干扰微管蛋白合成的药物其他细胞毒药物,主要作用于有丝分裂M期干扰微管蛋白合成的药物,抗肿瘤药物临床应用指导原则（卫生部 2011年9月）,主要作用于有丝分裂M期干扰微管蛋白合成的药物,抗肿瘤药物临床应用指导原则（卫生部 2011年9月）,细胞毒类药物（作用机制）,作用于DNA化学结构的药物影响核酸合成的药物作用于核酸转录的药物作用于DNA复制的拓扑异构酶抑制剂主要作用于有丝分裂M期干扰微管蛋白合成的药物其他细胞毒类药物,其他细胞毒药物,抗肿瘤药物临床应用指导原则（卫生部 2011年9月）,抗肿瘤药物的分类,细胞毒类药物激素类药物肿瘤分子靶向和生物治疗,激素类药物,抗肿瘤药物临床应用指导原则（卫生部 2011年9月）,内 容 概 述,抗肿瘤药物临床应用基本原则常用抗肿瘤药物的注意事项常见抗肿瘤药物的不良反应及处理方法抗肿瘤药物的合理使用,抗肿瘤药物的常见不良反应,1.外渗 2.过敏反应3.骨髓抑制 4.胃肠道反应5.心脏毒性 6.弥漫性肺泡损伤7.肝毒性 8.肾毒性9.神经系统 10.其他,外渗,临床表现：局部渗漏引起组织反应或坏死，严重者可发生血栓性静脉炎。代表药物：多柔比星，丝裂霉素，长春新碱等,过敏反应,临床表现：可分为局部和全身。局部表现为沿静脉出现的风团、荨麻疹或红斑；全身可表现为颜面发红、荨麻疹、低血压、紫绀等，患者可诉有瘙痒、胸闷、言语困难、恶心眩晕、寒战、腹痛、焦虑等。代表药物：紫杉醇、多西他赛、依托泊苷、表柔比星、顺铂、奥沙利铂等,骨髓抑制,临床表现：外周血白细胞、血小板的明显下降；代表药物：除博来霉素、门冬酰胺酶、长春新碱等少数药物骨髓抑制作用较轻微，其余所有细胞毒性药物都有骨髓抑制反应；毒性较明显的药物有氮芥、甲氨蝶呤、丝裂霉素、长春瑞滨、多西他赛、紫杉醇、吉西他滨、顺铂、卡铂、环磷酰胺、异环磷酰胺等；,防治措施,根据化疗后骨髓抑制的分级给予相应处理； 化疗后骨髓抑制分级表,项目,分级,防治措施,白细胞减少：轻度，无需处理，密切观察，加强营养； 中度白细胞抑制且无感染征象，可皮下注射G-CSF 5ug/(kg.d),GM-CSF 250ug/(m.d)。注意 避免在化疗后24-48h、化疗前24h给药，因为存在毒副作用；中性粒细胞缺乏性发热（重度白细胞抑制且存在感染征象）： 1.广谱抗生素、血及感染病灶细菌培养+药敏试验； 2.G-CSF（NCCN推荐）：非格司亭或G-CSF 5-10 ug/(kg.d)直至中性粒细胞低峰计数至少达到正常值。 3.消毒隔离，必要时成分输血 4.每2-3天复查白细胞值,临床药物治疗学 肿瘤,血小板减少I-II度血小板减少：在监测血象的条件下继续原化疗方案II-III度血小板减少：在后续疗程中预防性刺激造血，减低化疗剂量或更换化疗方案，有出血征象时应停止化疗。 1.白介素-11：预防性应用 上个疗程化疗出现III-IV度血小板下降，于化疗后24-48h开始；治疗性应用 血小板减少时的剂量为 25-50ug/(kg.d)。停药指征：应用7-14d，或血小板计数恢复正常时及时停药 2.血小板生成素：预防性应用 上个疗程化疗出现III-IV度血小板下降，于化疗后6-24h开始；治疗性应用 III-IV度血小板减少的剂量300U/(kg.d)。停药指征：应用7-14d，或血小板计数恢复正常或血小板计数升高50X10/L时及时停药） 3.预防致命性出血，输注血小板：血小板在低于20X10/L或10X10/L时有输注血小板指征。,临床药物治疗学 肿瘤,胃肠道反应,临床表现：黏膜炎、食欲不振、恶心呕吐、腹痛腹泻等，严重者甚至出现血性腹泻。食欲不振为化疗最初反应，出现于化疗后1-2天，一般无需特殊处理。代表药物：顺铂、多柔比星、氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、柔红霉素、紫杉醇、吉非替尼等,防治措施（对症处理）,临床药物治疗学 肿瘤,心脏毒性,临床表现：抗肿瘤药物引起的心脏毒性可有各种表现，既可表现为无症状的心电图异常和一过性的左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF）下降，也可表现为致命的充血性心力衰竭或急性冠脉综合征。LVEF下降：蒽环类药物；曲妥珠单抗；心肌缺血：5-FU；卡培他滨；紫杉醇类；高血压：血管内皮生长因子（VEGF）抑制剂（贝伐珠单抗）,防治措施,蒽环类药物：与累积剂量密切相关，阿霉素累积剂量400mg/m2时，心功能不全发生率为3%5%；550mg/m2时，发生率7%-26%；700 mg/m2时，发生率18%48%，因此，阿霉素的累积剂量推荐不超过400-550 mg/m2；增加心脏毒性发生的危险因素有儿童，高龄，女性、合并心血管疾病，静脉注射药物，单次大剂量用药，与环磷酰胺、曲妥珠单抗、紫杉类药物合用，纵隔放疗等，亚急性和慢性心脏毒性一般不可逆。 无充分证据支持、无相关指南推荐，联合应用右丙亚胺、辅酶Q10（20mg po tid）、维生素E（100-200mg po bid）等药物可能有一定意义；早期药物治疗可以将血管形成抑制剂导致的高血压控制在目标水平，无充分证据支持某种降压药物治疗这种继发性高血压，目前临床更倾向于选择ACEI类和双氢吡啶类钙离子通道拮抗剂。,弥漫性肺泡损伤,临床表现：抗肿瘤药物引起的肺部并发症，临床表现急缓各有不同。其中抗肿瘤药物引起的弥漫性肺泡损伤(diffuse alverolar damage，DAD)较为严重。 虽然是少见的临床急症，约在0.03%3.00%范围，但临床表现凶险、预后差，死亡率高达72%，为抗肿瘤药物诱发的肺部损伤中最严重的并发症。代表药物：几乎各类抗肿瘤药物在临床试验和临床应用过程中均有发生DAD的报道，包括早期应用于肺癌治疗的博莱霉素、烷化剂，近年应用的吉西他滨、紫杉醇等。最新的靶向治疗类药物吉非替尼（易瑞沙）和厄洛替尼 (特罗凯)也不例外。,防治措施,立即停止所用的化疗药物，并且不建议再次应用同类药物。糖皮质激素治疗：目前没有随机对照研究比较糖皮质激素或其他抗炎类药物对化疗药物引起的DAD治疗作用，仅有病案报道部分患者应用糖皮质激素治疗有效。约50%的患者应用糖皮质激素后可短暂缓解症状，有时在减量过程中病情会复发。目前没有关于泼尼松应用剂量方面的研究，大多数研究认为按照1mg/kg.d给药，持续治疗数月，具体根据临床表现和过程确定，然后递减。,肝脏毒性,临床表现：抗肿瘤药物可能通过以下途径引起肝脏损害： 直接损伤肝细胞； 使肝脏基础病加重，特别是病毒性肝炎； 肝脏疾病改变抗肿瘤药物的代谢，使药物在体内作用时间延长，增加药物毒性。肝功能异常定义为： 血清ALT或结合胆红素水平升高至正常值上限的2倍以上；或AST、ALP和总胆固醇水平同时升高，且其中1项指标高于正常值上限的2倍以上。 项目 正常值 谷丙转氨酶(ALT) 7 50 IU/L 谷草转氨酶(AST) 13 40 IU/L 碱性磷酸酶(ALP) 35 135 U/L 总胆红素(BIL) 3 20 umol/L,防治措施,抗肿瘤药物的剂量调整保肝药,项目,药物,临床药物治疗学 肿瘤,保肝药,6. DILI的首要治疗措施是及时停用导致肝损伤的可疑药物，对固有型DILI可停药或减少剂量。（1A）7. 为避免贸然停药可能导致原发疾病加重的风险，FDA药物临床试验中的停药标准可供参考（出现下列情况之一）：（1）血清ALT或AST8 ULN；（2）ALT或AST5 ULN，持续2周；（3）ALT或AST3 ULN，且TBil2 ULN或INR1.5；（4）ALT或AST3 ULN，伴疲劳及消化道症状等逐渐加重，和/或嗜酸性粒细胞增多（5）。（1B）8. 对成人药物性ALF和SALF早期，建议尽早选用N-乙酰半胱氨酸（NAC）。视病情可按50150 mg/(kgd)给药，疗程至少3 d。（1A）对于儿童药物性ALF/SALF，暂不推荐应用NAC。（2B）9. 糖皮质激素应用于DILI的治疗应十分谨慎，需严格掌握适应证，充分权衡治疗获益和可能的风险。宜用于治疗免疫机制介导的DILI。伴有自身免疫特征的AIH样DILI（AL-DILI）多对糖皮质激素治疗应答良好，且在停用糖皮质激素后不易复发。（1B）,药物性肝损伤诊治指南（2015版）,保肝药,10. 异甘草酸镁可用于治疗ALT明显升高的急性肝细胞型或混合型DILI。（1A）11. 轻-中度肝细胞损伤型和混合型DILI，炎症较重者可试用双环醇和甘草酸制剂（甘草酸二铵肠溶胶囊或复方甘草酸苷等）；炎症较轻者，可试用水飞蓟素；胆汁淤积型DILI可选用熊去氧胆酸（UDCA）或腺苷蛋氨酸（SAMe），但均有待高级别的循证医学证据支持。（2B）不推荐2种以上保肝抗炎药物联合应用，也不推荐预防性用药来减少DILI的发生。（2B）12. 对药物性ALF/SALF和失代偿性肝硬化等重症患者，可考虑肝移植治疗。（1B）,药物性肝损伤诊治指南（2015版）,肾毒性,顺铂：规范化利尿水化；环磷酰胺、异环磷酰胺：利尿水化，美司钠保护剂甲氨蝶呤：注意补液、碱化尿液，亚叶酸钙的解救预防尿酸性肾病综合征：补液，利尿，碱化尿液；口服别嘌醇,神经系统毒性,化疗药物的神经毒性多为剂量限制性，及时的停药或减量就可以及时恢复，但是对于某些不能恢复的，目前，B族类维生素，钙镁合剂