避孕药物的临床应用和安全性2016

避孕药的临床应用及安全性,北京大学人民医院 刘春兰,避孕药的发展史,Russel Marker先生-美国的药剂师 从动物身上获得黄体酮很不不合算 澳大利亚绵羊不易怀孕-苜蓿 二战荷兰妇女不易怀孕-郁金香茎 开始致力于寻找一种可以从植物提取的甾 体激素 20世纪30年代， Russel Marker发现 妇女用来减轻痛经的墨西哥植物 其根含有高浓度的甾体皂甙(steroid sapogenins) 从此植物提取孕酮成为避孕药的一个里程碑,避孕药的发展史,20世纪50年代Gregory Pincus 被认为先驱，避孕药之父1960年第一粒避孕丸-Enovid被介绍到美国1961年欧洲第一粒高剂量的甾体激素（含150微克雌激素）,避孕药物,口服避孕药(oral contraceptive) 长效避孕针(injectable contraceptive) 缓释避孕系统(delivery system contraceptive),根据给药途径分为,复方制剂（雌、孕激素衍生物合成）单一孕激素制剂（孕激素衍生物合成）,根据药物组成分为,根据药效时间长短分为,短效避孕药 长效避孕药,口服避孕药,oral contraceptive,复方口服避孕药特点,20世纪重要发明之一，1960年问世50年来COC发生巨大发展与进步避孕效果最佳，久经验证更加安全众多非避孕益处应用最广泛、研究最深入的药物,COC的成分,雌激素：炔雌醇孕激素： 第一代 炔诺酮 甲地孕酮 第二代 左炔诺孕酮 （18甲基炔诺酮，LNG） 新三代：去氧孕烯（地索高诺酮） 孕二烯酮、醋酸环丙孕酮、屈螺酮等,避孕药的发展趋势（三方面）,雌激素剂量的减少61年临床试验COC中炔雌醇150ug60-70年代炔雌醇50100ug68年英国炔雌醇50ug73年COC含炔雌醇30ug88年COC含炔雌醇20ug最新的COC含炔雌醇15ug,发展多相型-7080年代 双相片或三相片孕激素剂量减少，开发了新型孕激素-炔诺酮10mg降至1.00.5mg-左炔诺酮-地索高诺酮、孕二烯酮、醋酸环丙孕酮、 屈螺酮,避孕药的发展趋势（三方面）,OC的避孕机制,抑制排卵 抑制下丘脑GnRH，FSH、LH合成和分泌 直接影响垂体对GnRH的反应改变宫颈粘液性状，阻止精子的穿透改变子宫内膜组织形态，不利于孕卵的着床尚未确定； 可能抑制输卵管的收缩蠕动以及上皮细胞纤 毛的摆动（将胚胎输送到子宫）,新一代口服避孕药的特点,雌激素： 低剂量孕激素类：高效，低剂量或特殊功效作用：避孕 非避孕益处,避孕药物应用现状,世界范围 有10亿人在使用,按构成比为避孕方法的第三位,第一位绝育(19%),第二位宫内节育器(13%).在发达地区使用的构成比22.5%，高于发展中地区11.2%,中国,印度使用甚少.,90年代欧洲15-45岁妇女使用各种避孕方法比例,英国 德国 意大利 瑞典 1992 1993 1992 1994,口服避孕药 39 53 30 38 针剂避孕药 0.4 0.2 0 2 宫内节育器 7 12 8 21 障碍法 21 13 30 23 绝育 26 10 1 5 安全期 1.5 7 6 6 性交中断法 1 1 18 3 不采取任何方法 4 3 5 2,口服避孕药可接受性调查（上海）,受试者 500位 18-35岁的妇女 已婚69.4% 同居22.2% 单身7.6% 89位妇产科医生 无记名问卷调查,结果,受试者曾用过的避孕方式避孕方式 妇女 妇产科医生 避孕套 59.8% 50.6% 安全期 27.8% IUD 15.6% 44.9% 杀精剂 14.2% COC 12% 11.2% 体外射精 3.8% 植入避孕 2.4% 阴道环 1.6% 其他 25.4%,原因,妇产科医生的观点 增加发生其他的风险和不良反应（87.6%） 不方便（69.7%）,结果,妇产科医生对避孕方式的推荐 未婚 新婚夫妇 生育后妇女 避孕套（92.1%） 避孕套（92.1%） IUD(97.8%) COC(64%) COC(53.9%) COC(44.9%),长期以来,在中国日本等亚洲国家对复合 避孕药有误解和担忧。早期的长效避孕药以及紧急避孕药造成 的副作用较大，而很多民众不能区分不同 类型的避孕药，,原 因,原 因,1980年代起，中国大规模推广宫内 节育器，让人们形成了“节育器最有效” 的观念中国和日本为了防止大肆蔓延的性病宣传避孕套是最安全的手段，却混淆了防性传播疾病和防止意外怀孕的安全性。,OC使用与人流之间的关系,15-44岁妇女 15-44岁妇女 使用COC(0/00） 人流率(0/000） 荷兰 36 5.1法国 30 13.3澳大利亚 28 16.6英国 28 14.2瑞典 23 19.8美国 9 28.0日本 1 84.0,常见误解与真相,人工流产后功能失调性子宫出血痛经子宫内膜异位症经前期紧张综合征高雄激素紊乱性疾病辅助生殖技术中应用,短效口服避孕药的临床应用,WHO指南总结：COC在流产后应用的优势,近100避孕可靠性药物或手术流产均可立即使用不受流产并发症限制（感染、出血、损伤均可使用）对出血或贫血女性更为有益应在流产当日立即开始服用,COC为流产后女性提供更多健康益处,减少流产后出血量和出血时间促进子宫内膜修复，预防感染，防止宫腔粘连建立规律月经周期,药流后立即服用COC不影响流产结局诊断,COC组 n50 安慰剂组 n50,Tang OS, et al. Hum Reprod, 2002,17:99.,COC对流产后生育功能的主要保护作用,预防盆腔炎 促进子宫内膜修复，防止宫腔粘连 预防异位妊娠 减少子宫内膜异位症,人流不全的出血与OC开始服用的不规律出血不易分清妊娠反应与药物引起的不易分清,人流后立即使用的弊端,建议在超声监控下手术,治疗功能性子宫出血和控制周期使用复方避孕药控制周期同时使血量减少，出血时间缩短要求特定时间延长月经周期一旦停药卵巢功能则可恢复排卵。,治疗方案选择,主要取决于出血的严重程度急性出血伴有贫血用高剂量口服避孕药，每天可用 3片， 出血停止，然后逐渐减量维持所需时间， 接着至少用个周期,治疗方案选择,不伴有贫血出血稍少 每天片口服避孕药， 可达到治疗目的月经过多、过长和不规则者 口服避孕药,治疗痛经,痛经首选前列腺素酶抑制剂，考虑用口服避孕药， 要求每日按时服药，一般个月见明显疗效 机制减少经血量和抑制排卵青春期及 生育期,复方避孕药与子宫内膜异位症 Vessey等1993报道使用与未用避孕药妇女比较： -使用者子宫内膜异位症发生率减少，经量减少， 疼痛减轻避孕药与GnRha作比较，其副反应轻，治疗效果相似， -用药时有效，停药后会复发。（用6个周期）,诊断标准：-症状开始于黄体期，忧郁、易怒、易激动、 头痛、不集中和社会活动少-体征有：乳胀、腹膨胀和四肢水肿最好用单相片而非三相片使的激素水平 稳定,经前期紧张综合征,治疗不孕症,降低LH、LH/FSH和T水平，提高促排卵药的作用消除非赘生性卵巢囊肿提高卵巢储备力低下者的反应性，休息卵巢，保护残存卵泡,PCOS高雄激素治疗,醋酸环丙孕酮-首选 复方制剂 达因-35（ 环丙孕酮2mg+炔雌醇.035mg）,达因-35治疗高雄激素,机制醋酸环丙孕酮拮抗雄激素的作用雌孕激素复合制剂，抑制垂体LH分泌 抑制卵巢雄激素的分泌停药后高FSH,低E2水平, 诱导自发排卵,达因-35治疗高雄激素的疗效更好停药14天无月经来潮需排除妊娠连续使用3-6个月高雄激素纠正后，开始促排卵治疗使用6个月，无效加用其他药物,达因-35治疗高雄激素,注意事项,氯米芬（CC）是治疗WHOII型无排卵一线用药使用者中有20%出现抵抗用2-3个周期OC，改善卵巢微环境提高氯米芬抵抗者的排卵率和妊娠率,达因-35治疗氯米芬抵抗者,在辅助生殖技术中的应用,以体外受精胚胎移植（IVF-ET)为核心的的人类辅助生殖技术成为治疗不孕症的重要手段,消除内源性黄体生成素 减少所需的促性腺激素量消除囊肿形成， 降低周期取消，提高妊娠率,辅助生殖技术中的应用,具体方案,超促排卵前，常规使用个周期，月经来潮后天开始用性腺激素刺激,OC的安全性,乳腺肝脏血液循环系统代谢妇科肿瘤子代的影响,OC与乳腺,乳房胀痛不增加乳腺囊肿和纤维腺瘤的发生OC模拟妊娠期的内分泌变化，长期服用可使机体产生自身保护可出现在乳汁中，哺乳期不用,OC与乳腺癌,大多数文献：服用避孕药对乳腺癌的发生率无影响服用避孕药与未服用避孕药发生乳腺癌的可能性无差别乳腺癌发生的可能性与服药时间长短无关有乳腺癌家族史者用口服避孕药并不增加乳腺癌的危险性，年轻时开始服用避孕药与乳腺癌增加不相关,OC与肝脏,雌激素对肝脏DNA与RNA的合成、肝细胞酶活力和肝脏形成的血清酶有影响长期服用有时发生肝肿大胆石症发病率增加原有胆汁排泄不良者，可能发生黄疸可能刺激肝肿瘤生长的潜力,OC与血液循环系统,血栓、栓塞：与雌激素剂量有关卒中：与大剂量雌激素和吸烟有关心肌梗塞：TG增高、年龄大和吸烟人群高血压：不多见，可逆性，年龄大 炔雌醇30ug左右最合适,OC与静脉血栓,OC与静脉血栓相关 EE剂量与静脉血栓相关 VTE发生率 发生率 RR 未服药年轻妇女 4-5/10万人年 1 孕妇 46-60 /10万人年 12高剂量EE 24-50 /10万人年 6-10低剂量EE 12-20/10万人年 3-4,OC与静脉血栓栓塞（VTE）,VTE风险因素包括：年龄、体重、妊娠/分娩/产后，遗传基因突变、凝血机制改变、家族史/个人史、创伤后制动、雌孕激素复方制剂等 WHO:使用50ug雌激素的健康女性，发生VTE风险接近1.0非妊娠期、非口服避孕药使用者和口服避孕药用者、妊娠妇女发生VTE风险评估比例：1:2:6 （其中每10万非妊娠、非口服避孕药妇女年发生 5例VTE ）,OC与心肌梗塞（育龄）,一般人群 5/10万人年35岁以上不吸烟者 10/10万人年口服避孕药 40/10万人年吸烟 88/10万人年,OC与心肌梗塞、脑卒中,心肌梗塞/脑卒中的危险因素包括：年龄、肥胖、高血压、吸烟、家族史、偏头痛、动脉粥样硬化、糖尿病、高血压、躯体不运动者所有口服避孕药使用者中所有类型动脉事件总发生率非常罕见（1-3/10000妇女年）无危险因素的妇女患病风险更低（年龄、吸烟、高血压）含低剂量EE(50ug)和新型孕激素的最新制剂患病风险更低,心血管不良事件,无论服用或未服用口服避孕药，在育龄妇女中发生率很低在任何年龄，吸烟对于心血管事件发生的影响和死亡率均高于口服避孕药,OC与心血管关系,口服避孕药使用者静脉和动脉事件风险罕见口服避孕药发生血栓风险抵御妊娠/分娩的风险所有含低剂量炔雌醇的现代口服避孕药发生VTE风险相同危险因素（年龄和体重）对于VTE发生风险比口服避孕药中孕激素成分更高危险因素（年龄、高血压、偏头痛和烟草）增加口服避孕药使用者心肌梗死和卒中的风险,OC 与代谢的关系,糖代谢-口服避孕药中的孕激素成分和剂量会影响糖代谢，进而引起胰岛素抵抗-高剂量口服避孕药可增加血糖和胰岛素水平，糖耐量降低-含左炔诺酮（LNG）的口服避孕药对糖代谢有影响，有糖尿病家族史或有糖尿病倾向者慎用含LNG制剂-第三代低剂量口服避孕药对糖代谢基本无影响,OC 与代谢的关系,脂代谢-口服避孕药中的雌激素成分可不同程度提高血浆甘油三脂 增加高密度脂蛋白，降低低密度脂蛋白和松弛动脉平滑肌，对动脉粥样硬化、心血管疾病有保护作用-复方避孕药中的不同孕激素成分，及其激素的比例，可降低孕激素对脂代谢的负面影响,OC与妇科肿瘤,宫颈癌：增加？卵巢癌：降低发生率子宫内膜癌：降低发生率子宫内膜异位症：缓解症状,OC 与卵巢癌,口服避孕药使用时间与卵巢癌发生率呈负相关 1-4年 RR 0. 78 0.730.83 5-9年 RR 0. 64 0.590.69 10-14年 RR 0. 56 0.500.62 15年 RR 0. 42 0.360.49各个年代的卵巢癌风险无明显差异，提示与口服避孕药雌激素成分降低无相关性停用口服避孕药30年后，卵巢癌风险降低作用仍持续 RR0.83 0.730.95,OC与子宫内膜癌,有研究报道口服避孕药使用可降低各型的子宫内膜癌发生风险发生子宫体癌与口服避孕药使用的荟萃分析显示口服避孕药对子宫内膜癌的预防作用随使用时间的增加而增加。 使用4年后，相对风险降低56% 8年后，相对风险降低67% 12年后，相对风险降低72% 口服避孕药对子宫内膜癌的预防作用在停用后至少维持20年 口服避孕药对子宫内膜癌的预防作用与口服避孕药剂量高低无关,OC 与子宫颈癌,对24个宫颈癌流行病学研究进行荟萃分析结论：当前口服避孕药使用者，宫颈癌的风险随口服避孕药使用时间而增加口服避孕药停用后，宫颈癌风险下降，在停止使用10年以上时，宫颈癌风险恢复到未使用口服避孕药水平,OC对子代的影响,外源性激素，其致畸更主要取决于药物的成 分、剂量、和用药途径及用药时间等。临床观察 19-睾酮、炔诺酮、18-甲基炔诺酮 在孕期的易感期大剂量使用可造成女性胎儿 男性化,Bracken对12项前瞻性研究Mata分析，结果表明妊娠期间及妊娠前用OC的孕妇比较， 子代畸形率无明显升高，与其他避孕方法比较OC也不增加子代畸形危险。,OC对子代的影响,甾体