晚期结直肠癌整体治疗策略优化

晚期结直肠癌整体治疗布局的优化,荆楚理工学院附属医院肿瘤科 李超 2016-11-09,主要内容,mCRC 流行病学特征及治疗概况,2016 ESMO mCRC共识指南（可NED，缩小肿瘤和疾病控制）,左侧或右侧转移性结直肠癌对治疗决策的影响,mCRC患者的三线治疗,主要内容,mCRC 流行病学特征及治疗概况,2016 ESMO mCRC共识指南（可NED，缩小肿瘤和疾病控制）,左侧或右侧转移性结直肠癌对治疗决策的影响,mCRC患者的三线治疗,结直肠癌是全球最常见的恶性肿瘤之一,在男性肿瘤发病率中居第3位，女性中居第2位每年新发病例超过120万，死亡病例60.87万发病率最高：澳大利亚、新西兰、欧洲和北美；最低：非洲和中南亚男性发病比例远高于女性,Global Cancer Statistics. CA CANCER J CLIN 2011.,亚洲结直肠癌的流行病学,男性,女性,转移性结直肠癌药物治疗的发展,CRC的化疗和生存期,中位OS,BSC,5-FU,1. Cunningham, et al. Lancet 1998; 2. Van Cutsem, et al. BJC 20043. Rothenberg, et al. JCO 2003; 4. Hurwitz, et al. NEJM 2004 5. Karapetis, et al. NEJM 2008 6. Venook A, et al. 2015 ASCO Abstract,伊立替康1,卡培他滨2,奥沙利铂3,西妥昔单抗5,贝伐珠单抗4,1980s 1990s 2000s 2011 2016 2016,生存期,月,15,10,5,20,25,30,0,近30年来晚期结直肠癌患者的生存显著延长,35,生存延长的原因之一 药物发展及个体化治疗,1. Hurwitz H, et al. New Engl J Med 2004;350:23352342; 2. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2011;29:20112019; 3. Saltz LB, et al. J Clin Oncol 2008;26:20132019; 4. Douillard J-Y, et al. N Engl J Med 2013;369:10231034; 5. Heinemann V, et al. Lancet Oncol 2014;15:10651075; 6. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2015;33:692700; 7. Lenz H-J, et al. ESMO 2014 (Abstract No. 501O); 8. Erbitux SmPC June/2014,靶向治疗,中位 OS（月）,30,20,Bev=bevacizumab; cetux=cetuximab; pan=panitumumab;*FIRE-3 did not meet its primary endpoint of significantly improving ORR in patients with KRAS (exon 2) wt mCRC based on investigators read5CALGB/SWOG 80405 did not meet its primary endpoint of significantly improving OS in the cetuximab + FOLFOX/FOLFIRI vs bevacizumab + FOLFOX/FOLFIRI arm in patients with KRAS (exon 2) wt mCRC7Cetuximab is approved in patients with RAS wt mCRC.8 Cetuximab is not indicated for the treatment of patients with mCRC whose tumors have RAS mutations or for whom RAS tumor status is unknown8,单独化疗以西妥昔单抗为基础的治疗以帕尼单抗为基础的治疗以贝伐珠单抗为基础的治疗,CT=chemotherapy.,个体化治疗给患者带来显著的生存获益,主要内容,mCRC 流行病学特征及治疗概况,2016 ESMO mCRC共识指南（可NED，缩小肿瘤和疾病控制）,左侧或右侧转移性结直肠癌对治疗决策的影响,mCRC患者的三线治疗,mCRC病例：随访至今总生存时间59月,2012.3.7-2012.9,2012.3.11-2012.9.10,初诊：pT3N1aM1a（肝）,2014 ESMO指南:目标导向的治疗策略,Van Cutsem E, et al. Ann Oncol 2014; 00(0): iii1-iii9.,FOLFOX围术期化疗,2016 ESMO mCRC共识指南,Van Cutsem et al. Annals of Oncology 0: 138, 2016; doi:10.1093/annonc/mdw235,2016年7月7日在ESMO官方杂志Annals of Oncology在线发表,2016年ESMO指南患者的临床分类,适合,目标,不适合 (但可能适用),FP+/- 贝伐珠单抗；减量双联化疗；抗EGFR抗体,不适合,BSC,NED,单纯手术手术伴围手术期/术后CT,转移灶明显可切除的患者,疾病控制(控制进展),细胞数减少 (肿瘤缩小),分子型,分子型,RAS wt,BRAF mt,RAS mt,双联化疗 +抗EGFR抗体,双联化疗 贝伐珠单抗,再评估/每2个月评估肿瘤缓解情况,目标,手术,细胞数减少 (肿瘤缩小),疾病控制,疾病进展,继续,继续维持治疗或暂停,CT +生物学治疗,不常见参见文章,CT +贝伐珠单抗,再评估/每2-3个月评估肿瘤缓解情况,继续维持治疗或暂停,疾病进展,二线,二线,RAS wt,BRAF mt,RAS mt,Van Cutsem E, et al. The ESMO consensus on metastatic CRC 2015 (presented at WCGC 2015); available at http:/web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2015/ESMO%20Guidelines%20(2).pdf,ESMO指南 多因素指导下的个体化决策路径 （决策因素、层次及其权重）,三联化疗 贝伐珠单抗或 CT+抗EGFR抗体,影响初始治疗决策的重要因素,肿瘤特征,患者特征,治疗特征,影响治疗决策的因素众多,Van Cutsem E, et al. The ESMO consensus on metastatic CRC 2015 (presented at WCGC 2015); available at http:/web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2015/ESMO%20Guidelines%20(2).pdf,2016年ESMO指南患者的临床分类,适合,目标,不适合 (但可能适用),FP+/- 贝伐珠单抗；减量双联化疗；抗EGFR抗体,不适合,BSC,NED,单纯手术手术伴围手术期/术后CT,转移灶明显可切除的患者,疾病控制(控制进展),细胞数减少 (肿瘤缩小),分子型,分子型,RAS wt,BRAF mt,RAS mt,双联化疗 +抗EGFR抗体,双联化疗 贝伐珠单抗,再评估/每2个月评估肿瘤缓解情况,目标,手术,细胞数减少 (肿瘤缩小),疾病控制,疾病进展,继续,继续维持治疗或暂停,CT +生物学治疗,不常见参见文章,CT +贝伐珠单抗,再评估/每2-3个月评估肿瘤缓解情况,继续维持治疗或暂停,疾病进展,二线,二线,RAS wt,BRAF mt,RAS mt,Van Cutsem E, et al. The ESMO consensus on metastatic CRC 2015 (presented at WCGC 2015); available at http:/web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2015/ESMO%20Guidelines%20(2).pdf,ESMO指南 多因素指导下的个体化决策路径 （决策因素、层次及其权重）,三联化疗 贝伐珠单抗或 CT+抗EGFR抗体,2016年ESMO指南患者的临床分类,适合,目标,NED：无瘤状态,单纯手术手术伴围手术期/术后CT,转移灶明显可切除的患者,疾病控制(控制进展),细胞数减少 (肿瘤缩小),分子型,分子型,RAS wt,BRAF mt,RAS mt,双联化疗 +抗EGFR抗体,双联化疗 贝伐珠单抗,再评估/每2个月评估肿瘤缓解情况,目标,手术,细胞数减少 (肿瘤缩小),疾病控制,疾病进展,继续,继续维持治疗或暂停,CT +生物学治疗,不常见参见文章,CT +贝伐珠单抗,再评估/每2-3个月评估肿瘤缓解情况,继续维持治疗或暂停,疾病进展,二线,二线,RAS wt,BRAF mt,RAS mt,Van Cutsem E, et al. The ESMO consensus on metastatic CRC 2015 (presented at WCGC 2015); available at http:/web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2015/ESMO%20Guidelines%20(2).pdf,ESMO指南 多因素指导下的个体化决策路径 （决策因素、层次及其权重）,三联化疗 贝伐珠单抗或 CT+抗EGFR抗体,围术期,转化优先,全程管理,2016年ESMO指南患者的临床分类,适合,目标,NED：无瘤状态,单纯手术手术伴围手术期/术后CT,转移灶明显可切除的患者,疾病控制(控制进展),细胞数减少 (肿瘤缩小),分子型,分子型,RAS wt,BRAF mt,RAS mt,双联化疗 +抗EGFR抗体,双联化疗 贝伐珠单抗,再评估/每2个月评估肿瘤缓解情况,目标,手术,细胞数减少 (肿瘤缩小),疾病控制,疾病进展,继续,继续维持治疗或暂停,CT +生物学治疗,不常见参见文章,CT +贝伐珠单抗,再评估/每2-3个月评估肿瘤缓解情况,继续维持治疗或暂停,疾病进展,二线,二线,RAS wt,BRAF mt,RAS mt,Van Cutsem E, et al. The ESMO consensus on metastatic CRC 2015 (presented at WCGC 2015); available at http:/web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2015/ESMO%20Guidelines%20(2).pdf,ESMO指南 多因素指导下的个体化决策路径 （决策因素、层次及其权重）,三联化疗 贝伐珠单抗或 CT+抗EGFR抗体,转化优先,全程管理,初始可切除mCRC: ESMO 2016,肝转移切除的禁忌症：技术标准绝对相对肿瘤学标准肝外病灶不可切除数目5个治疗中肿瘤进展,Van Cutsem et al. Annals of Oncology 0: 138, 2016; doi:10.1093/annonc/mdw235,CRC初始可切除肝转移的处理策略,治疗目标：NED 治愈局部治疗后疗效更好，减少复发，长期生存甄别快速进展者，避免过度/不必要的手术/局部治疗,新辅助化疗：给予一个时间窗-“生物学等待窗”,新辅助化疗的优点,血管和淋巴管未损伤前予化疗，提高局部药物浓度；控制微小转移灶，减少复发和转移；降低临床分期，缩小原发病灶，增加手术机会；观察手术切除标本的病理检查，了解肿瘤对化疗药物的敏感性，利于术后化疗选择;诊断一经明确，即用疗药控制，不因术前准备和等待手术而放任肿瘤生长;术前化疗可使手术时肿瘤细胞增殖能力处于最低状态，减少术中癌细胞医源性播散.,HPB (Oxford).2016 Jun;18(6):485-93 Lancet Oncol.2013 Nov;14(12):1208-15.Cancer Treat Rev.2009 Dec;35(8):668-75.,肝损伤：肝窦血管损伤、脂肪性肝炎、肝脏脂肪变性肿瘤早期进展，错过 “手术机会的窗口期” ；新辅助化疗获得完全缓解而使手术切除范围的确定变得异常困难，而手术范围的不确定可能导致术后肿瘤细胞的残留出血和影响伤口愈合,新辅助化疗的缺点,Cleary JM, et al. Oncologist, 2009, 14(11): 1095-105Robinson S, et al. Surg Oncol, 2011;20(2):57-72Gaujoux S, et al. Dig Surg, 2011, 28(2): 114-20Lehmann K, et al. Ann Surg.2012;255(2):237-47,可切除异时性结肠癌肝或肺转移,推荐2-3个月新辅助化疗,结肠癌肝转移：ESMO指南, 4个肝转移灶 肝转移灶直径5cm 同时性肝转移 原发灶淋巴结阳性 肿瘤标志物水平升高 是预后不佳因素 推荐1个危险因素，建议术前新辅助化疗,Nordlinger B, et al. Ann Oncol 2009 20(6):985-92,EPOC研究 ：EORTC 40983,Lancet.2008 Mar 22;371(9617):1007-16.,Perioperative FOLFOX4 chemotherapy and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC 40983): long-term results of a randomised, controlled, phase 3 trial,3 年PFS 提高8.1%，具有显著差异,40983的结果-OS,新辅助化疗：没有生存的获益,EPOC（40983）结果的启示,主要研究终点：降低术后的复发次要研究重点：未能延长OS阳性结果的临床试验肯定了围手术期（术前）FOLFOX化疗的意义,初始可NED肝转移：新辅助/辅助治疗策略的优化 新辅助能用靶向药物吗？,围手术期化疗：抗EGFR靶向治疗的价值？,Presented By John Neil Primrose, MD, FRCS at 2013 ASCO Annual Meeting,NEW EPOC 研究设计,Presented By John Neil Primrose, MD, FRCS at 2013 ASCO Annual Meeting,NEW EPOC 研究结果,PFS,OS,20.5月,14.1月,39.1月,中位OS未达到,NEW EPOC：结果引起质疑,Nordlinger等建议这些数据可能不支持该试验结论 :1. 纳入了肿瘤RAS突变患者 2.手术质量控制 3.纳入了手术结局未满足预期研究目标患者4.数据不完整 5.入组患者及其接受方案的多样性 6.术后死亡 7.矛盾的ORR和PFS结果,不应该基于New Epoc的结果改变目前的临床实践,JCO Comments and Controversy 2014; 58:3989,mCRC的新辅助：NCCN,初始可切除mCRC: ESMO 2016,Van Cutsem et al. Annals of Oncology 0: 138, 2016; doi:10.1093/annonc/mdw235,技术上容易切除但伴有一个或多个不良预后因素的CRCLM，术前化疗方案：单纯FOLFOX更强烈方案：两药化疗 + 靶向（Cet , Bev）三药化疗 Bev,初始可切除mCRC: ESMO 2016,D Arnold, et al. WCGIC 2015,注：术前新辅助尚无标准指证术后辅助有共识不推荐靶向药物预后差？,预后因素：多个转移灶最大径5cm原发灶切除距离转移瘤出现的时间（同时性转移为0）原发瘤淋巴结阳性肿瘤标记物（CEA）升高,2012 ESMO结直肠癌处理专家共识指南Schmoll, et al. Ann Oncol 2012; 23: 2479-2516,2016年ESMO指南患者的临床分类,适合,目标,NED：无瘤状态,单纯手术手术伴围手术期/术后CT,转移灶明显可切除的患者,疾病控制(控制进展),细胞数减少 (肿瘤缩小),分子型,分子型,RAS wt,BRAF mt,RAS mt,双联化疗 +抗EGFR抗体,双联化疗 贝伐珠单抗,再评估/每2个月评估肿瘤缓解情况,目标,手术,细胞数减少 (肿瘤缩小),疾病控制,疾病进展,继续,继续维持治疗或暂停,CT +生物学治疗,不常见参见文章,CT +贝伐珠单抗,再评估/每2-3个月评估肿瘤缓解情况,继续维持治疗或暂停,疾病进展,二线,二线,RAS wt,BRAF mt,RAS mt,Van Cutsem E, et al. The ESMO consensus on metastatic CRC 2015 (presented at WCGC 2015); available at http:/web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2015/ESMO%20Guidelines%20(2).pdf,ESMO指南 多因素指导下的个体化决策路径 （决策因素、层次及其权重）,三联化疗 贝伐珠单抗或 CT+抗EGFR抗体,围术期,全程管理,1. Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2015;33:692700; 2. Douillard J-Y, et al. Eur J Cancer 2015;51:12311242; 3. Saltz LB, et al. J Clin Oncol 2008;26:20132019; 4. Passardi A, et al. Ann Oncol 2015;26:12011207,抗EGFR单抗更能提高RAS野生型患者的ORR,头对头研究显示：与贝伐珠单抗联合化疗相比，西妥昔联合化疗显著提高(K)RAS野生型mCRC患者ORR,1.Stintzing S, et al._ESMO 2014 (Abstract no. LBA11). *回顾性分析p= Fishers确切检验（双侧）；根据RECIST1.1标准评估肿瘤缓解情况；独立的、治疗组别盲态的中心影像评估2. Lenz HJ, et al. ESMO 2014 (Abstract no. 501O), *n=319 可评价缓解情况, 回顾性分析,KRAS wt*,RAS wt*,KRAS wt,RAS wt,P值,0.016,0.003,0.02,0.01,ORR（%）,Ye LC, et al. J Clin Oncol. 2013;31(16):1931-8 . Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol. 2015;33:692-700.2. Bokemeyer C, et al. Eur J Cancer. 2015;51:1243-1252.,TAILOR 研究,中山医院研究,中国研究同样证实 ：西妥昔单抗在ORR的巨大优势,2016年ESMO指南患者的临床分类,适合,目标,NED：无瘤状态,单纯手术手术伴围手术期/术后CT,转移灶明显可切除的患者,疾病控制(控制进展),细胞数减少 (肿瘤缩小),分子型,分子型,RAS wt,BRAF mt,RAS mt,双联化疗 +抗EGFR抗体,双联化疗 贝伐珠单抗,再评估/每2个月评估肿瘤缓解情况,目标,手术,细胞数减少 (肿瘤缩小),疾病控制,疾病进展,继续,继续维持治疗或暂停,CT +生物学治疗,不常见参见文章,CT +贝伐珠单抗,再评估/每2-3个月评估肿瘤缓解情况,继续维持治疗或暂停,疾病进展,二线,二线,RAS wt,BRAF mt,RAS mt,Van Cutsem E, et al. The ESMO consensus on metastatic CRC 2015 (presented at WCGC 2015); available at http:/web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2015/ESMO%20Guidelines%20(2).pdf,ESMO指南 多因素指导下的个体化决策路径 （决策因素、层次及其权重）,三联化疗 贝伐珠单抗或 CT+抗EGFR抗体,围术期,全程管理,临床适合,肿瘤缩小,疾病控制,治疗目标,临床分类,分子分型,BRAF mt,RAS mt,RAS wt,三联化疗 贝伐珠单抗或 CT+抗EGFR抗体,两药/三药化疗 贝伐珠单抗,两药化疗+抗EGFR单抗,Van Cutsem E, et al. The ESMO consensus on metastatic CRC 2015 (presented at WCGC 2015); available at http:/web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2015/ESMO%20Guidelines%20(2).pdf.,2016ESMO指南推荐以缩小肿瘤为目标的RAS wt mCRC患者推荐化疗联合抗EGFR单抗为治疗首选,TRIBE研究,*交互的P值Loupakis, et al. ASCO 2015,ESMO 2016：转化治疗中靶向药物的推荐,D Arnold, et al. WCGIC 2015,RAS野生型：优先考虑FOLFOX/FOLFIRI + 抗EGFR制剂（西妥昔单抗或帕尼单抗）；也可使用贝伐单抗RAS突变：FOLFOXIRI+贝伐单抗,2016年ESMO指南患者的临床分类,适合,目标,NED：无瘤状态,单纯手术手术伴围手术期/术后CT,转移灶明显可切除的患者,疾病控制(控制进展),细胞数减少 (肿瘤缩小),分子型,分子型,RAS wt,BRAF mt,RAS mt,双联化疗 +抗EGFR抗体,双联化疗 贝伐珠单抗,再评估/每2个月评估肿瘤缓解情况,目标,手术,细胞数减少 (肿瘤缩小),疾病控制,疾病进展,继续,继续维持治疗或暂停,CT +生物学治疗,不常见参见文章,CT +贝伐珠单抗,再评估/每2-3个月评估肿瘤缓解情况,继续维持治疗或暂停,疾病进展,二线,二线,RAS wt,BRAF mt,RAS mt,Van Cutsem E, et al. The ESMO consensus on metastatic CRC 2015 (presented at WCGC 2015); available at http:/web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2015/ESMO%20Guidelines%20(2).pdf,ESMO指南 多因素指导下的个体化决策路径 （决策因素、层次及其权重）,三联化疗 贝伐珠单抗或 CT+抗EGFR抗体,围术期,转化优先,全程管理,临床适合,肿瘤缩小,疾病控制,治疗目标,患者的临床分类,Van Cutsem E, et al. The ESMO consensus on metastatic CRC 2015 (presented at WCGC 2015); available at http:/web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2015/ESMO%20Guidelines%20(2).pdf,转化成可切除或可接受局部治疗,延长生存,治疗目标仍是制定临床决策的首要影响因素,OS,疾病控制,安全性可靠，减少毒副作用,生活质量,延长OS,*RAS 野生型 (回顾性分析),靶向药物的出现提高mCRC患者的生存,Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2015;33:692700; 2. Douillard J-Y, et al. Eur J Cancer 2015;51:12311242; 3. Saltz LB, et al. J Clin Oncol 2008;26:20132019; 4. Passardi A, et al. Ann Oncol 2015;26:120112075.Hurwitz et al. NEJM 2004,2016ESMO指南推荐以疾病控制为目标的mCRC,靶向药物适用于大多数患者的一线治疗.患者应接受化疗(单药/双联)联合贝伐珠单抗一线治疗，对于RAS野生型患者，推荐选择EGFR抗体治疗.患者应每2-3个月进行一次评估。若存在疾病控制良好征象，患者应继续接受治疗，如果2次重新评估后存在疾病控制良好征象，则应考虑首选积极维持治疗,Van Cutsem E, et al. The ESMO consensus on metastatic CRC 2015 (presented at WCGC 2015); available at http:/web.oncoletter.ch/files/cto_layout/Kongressdateien/WCGIC2015/ESMO%20Guidelines%20(2).pdf,2016年ESMO指南患者的临床分类,适合,目标,NED：无瘤状态,单纯手术手术伴围手术期/术后CT,转移灶明显可切除的患者,疾病控制(控制进展),细胞数减少 (肿瘤缩小),分子型,分子型,RAS wt,BRAF mt,RAS mt,双联化疗 +抗EGFR抗体,双联化疗 贝伐珠单抗,再评估/每2个