华法林抗凝作用的影响因素

华法林抗凝作用的影响因素,李延梅,抗凝专业学员,指导老师,李波霞,1 概述2 抗凝作用的影响因素3 总结,主要内容contents,华法林的抗凝机制,华法林为香豆素类抗凝药，通过抑制肝脏维生素K环氧化物还原酶，使无活性的氧化型维生素K(KO) 无法转化为有活性的还原型维生K(KH2)，阻断维生素K的循环利用，干扰维生素K依赖性凝血因子II、VII、IX、X 及抗凝蛋白C、抗凝蛋白S的合成,阻碍凝血因子氨基末端谷氨酸残基的羧化作用，使凝血因子停留在无活性的前体阶段而达到抗凝目的。,华法林抗凝作用影响因素,西药,1 基因多态性对华法林抗凝作用的影响,华法林的个体化用药研究逐渐集中在与药物代谢有关的基因上，如细胞色素P4502C9(cytochromeP4502C9，CYP2C9)基因、维生素K环氧化物还原酶复合体1(vitamin K epoxide reductasecomplex subunit 1，VKORC1)、细胞色素P4504F2(cytochromeP450 4F2，CYP4F2)、-谷氨酰胺羧化酶(gamma-glutamylcarboxylase，GGCX)和钙腔蛋白(calumenin，CALU)基因，其他还有环氧化物水解酶(epoxide hydrolase，EPHX1)、载脂蛋白E(apolipoprotein E，apoE)基因等，其中CYP2C9、VKORC1基因多态性已成为近年研究的重点。,细胞色素P4502C9(CYP2C9)基因,华法林是由S-和R-对映异构体组成的消旋体，在稳定状态下S-华法林提供了60%-70%抗凝活性，S-华法林85%以上由CYP2C9代谢为无活性的6-和7-羟基化物。,CYP2C9基因,野生型CYP2C9*1,突变型CYP2C9*3,突变型CYP2C9*2,正常的酶代谢活性,降低的酶代谢活性,细胞色素P4502C9(CYP2C9)基因,CYP2C9*2和CYP2C9*3变异基因型可使CYP2C9酶活性降低，华法林的代谢及消除减少，最终使个体抗凝所需的华法林剂量偏低。因此，CYP2C9*2或CYP2C9*3基因型的患者在华法林治疗的初始阶段，容易出现INR超过治疗窗，出血的并发症发生率也相应增加。,维生素K环氧化物还原酶复合体1(VKORC1)基因,维生素K环氧化物还原酶复合物亚单位1(vitamin K epoxide reductase complex subunit 1，VKORC1)是维生素K依赖性凝血因子生成的限速酶。华法林因抑制该酶而阻断了维生素K以辅因子的形式参与羧化酶的催化反应，抑制了凝血因子、的功能活性，从而产生抗凝作用。,VKORC1基因,野生型GG,突变型AA,突变型GA,杂合突变基因型VKORC1-1639GA与野生基因型相比，携带杂合突变基因型的患者需要华法林剂量相对较低的；纯合子突变基因型VKORC1-1639AA与野生基因型相比，携带纯合子突变基因型的患者需要的华法林剂量更低一些,维生素K环氧化物还原酶复合体1(VKORC1)基因,2 中药对华法林作用的影响,含有水杨酸及香豆素类等抗血小板活性成分，与华法林联用可增强其抗凝作用,导致出血并发症的发生。,2 中药对华法林作用的影响,银杏黄酮和银杏内酯,黄酮类,可抑制血小板聚集，与华法林具有协同抗血栓作用,2 中药对华法林作用的影响,人参主要含有人参皂苷，人参皂苷可以影响华法林代谢。有资料显示，人参皂苷Re和Rf能增加CYP2C9和CYP3A4的活性，人参皂甙Rd能微弱抑制CYP2C19和CYP2C9的作用，综合效应加快华法林代谢,使其作用减弱。圣约翰草通过增强肝脏CYP2C9或CYP3A4活性,使华法林消除增加。贯叶连翘能CYP1A2，CYP2C9等酶的代谢能力，与华法林联用可导致其产生抵抗效应。,3 西药对华法林作用的影响,药效学相互作用,改变维生素K的吸收利用；影响与维生素K相关的凝血因子、的合成与水平；对止血过程的影响；改变华法林对受体的亲和力和干扰血小板功能等。,磺胺类、左氧氟沙星、呋喃唑酮、头孢唑林、头孢哌酮、氯霉素、红霉素等因抑制肠道细菌产生维生素K，影响维生素K生成而使凝血酶原合成减少，华法林的抗凝作用增强,郑策10研究提示，左氧氟沙星在合用药中增强华法林抗凝效果的作用最强,3 西药对华法林作用的影响,合用其他药物（如肝微粒体酶诱导或抑制剂）而降低华法林的吸收，改变华法林的生物利用度、与血浆蛋白的结合率，减弱华法林的代谢等，进而影响其抗凝作用,药动学相互作用,大环内酯类、氯霉素等抗生素、胺碘酮、别嘌醇、单胺氧化酶抑制剂(如苯乙肼)、西咪替丁、甲硝唑、咪康唑等抑制肝微粒体酶，使华法林的代谢降低，血药浓度升高、半衰期延长,苯巴比妥、格鲁米特、卡马西平、镇静催眠药、利福平、灰黄霉素等诱导肝脏细胞色素氧化酶系统，使华法林的代谢增加，从而抗凝作用减弱,4 年龄因素对华法林抗凝作用的影响,年龄被认为是应用华法林出血的独立危险因素，随着年龄增长，肝脏代谢与肾脏排泄能力下降，华法林清除率降低，老年患者对华法林的敏感性增高，老年患者更易发生出血等并发症。也有学者报道可能的原因为：华法林是两种光学同分异构体R型和S型的消旋体混合物，老年人对消旋异构体R的清除略低于年青人，而异构体S的清除不受年龄影响。因此，年龄越大，华法林清除越少，影响华法林抗凝作用越显著。老年患者服用华法林应格外谨慎，增减剂量的幅度不能太大，密切监测INR对老年患者尤其重要。,5 饮食和生活习惯华法林抗凝作用的影响,芒果汁富含维生素A，可使INR升高。不饱和脂肪油如鱼油能抑制血小板聚集和干扰维生素K依赖性凝血因子的合成，增强华法林的抗凝作用。,增强,5 饮食和生活习惯华法林抗凝作用的影响,华法林通过干扰维生素K的循环利用，抑制维生素K依赖性凝血因子的合成而发挥作用。因此，长期接受华法林抗凝治疗的患者对饮食中维生素K的变化非常敏感，当患者突然改变饮食习惯，可能使体内吸收的维生素K 量发生较大的改变，从而影响华法林抗凝疗效，尤其是富含维生素K的食物对华法林的抗凝效果影响更为明显。食物中的维生素K通过维生素K环氧化物还原酶旁路生成KH2，抵消华法林抗凝作用。,减弱,5 饮食和生活习惯华法林抗凝作用的影响,长期吸烟和饮酒能增强肝药酶活性，降低华法林的抗凝作用！,减弱,6 疾病和病理状态对华法林抗凝作用的影响,肝功能低下对华法林抗凝作用的影响,肝脏是维生素K依赖的凝血因子合成的主要场所,肝功能受损减少了体内凝血因子的合成，间接增强了华法林的抗凝作用,肝功能受损可影响华法林体内药动学过程。华法林口服吸收后主要与血浆白蛋白结合，其蛋白结合率可高达99.4%，肝功能受损时可引起白蛋白合成减少，血浆白蛋白水平降低，使游离华法林血药浓度骤升。,6 疾病和病理状态对华法林抗凝作用的影响,甲状腺功能亢进患者维生素K依赖的凝血因子的分解代谢增加，进而对华法林敏感性增加，华法林作用增强，剂量需减少。,甲状腺功能低下患者维生素K依赖的凝血因子的分解代谢降低，进而对华法林敏感性降低，华法林作用减弱，剂量需增加。,甲状腺功能亢进和低下对华法林抗凝作用的影响,6 疾病和病理状态对华法林抗凝作用的影响,营养不良对华法林抗凝作用的影响,患者胃液分泌和吸收的表面积发生改变，影响华法林的吸收，华法林抗凝作用减弱,患者肝脏合成白蛋白减少，使华法林的蛋白结合率发生改变，影响华法林的分布，华法林抗凝作用减弱。,6 疾病和病理状态对华法林抗凝作用的影响,腹泻、呕吐对华法林抗凝作用的影响,腹泻、呕吐的患者会减少维生素K的吸收，进而使华法林的抗凝作用增强。,6 疾病和病理状态对华法林抗凝作用的影响,胃病或胃肠道吸收功能障碍对华法林抗凝作用的影响,胃病或胃肠道吸收功能障碍的患者胃液分泌及胃粘膜吸收表面积改变，影响华法林的吸收，华法林抗凝作用减弱。,华法林的理想治疗主要取决于是否将 INR维持在治疗窗内。然而，患者对华法林剂量的反应受到上述诸多因素的影响。因此华法林治疗应个体化，且华法林的临床个体用药量差异是由多种因素决定的。在使用华法林时要注意上述因素的影响，以更好更快地发挥华法林的抗凝作用，并积极监测华法林的抗凝指标 INR，使治疗在安全有效的范围之内，从而真正地提高医疗的水平，切实为患者服务。,总结,华法林的理想治疗主要取决于是否将 INR维持在治疗窗内。然而，患者对华法林剂量的反应受到上述诸多因素的影响。因此华法林治疗应个体化，且华法林的临床个体用药量差异是由多种因素决定的。在使用华法林时要注意上述因素的影响，以更好更快地发挥华法林的抗凝作用，并积极监测华法林的抗凝指标 INR，使治疗在安全有效的范围之内，从而真正地提高医疗的水平，切实为患者服务。,总结,参考文献,1.郑策，梅丹影响华法林抗凝血作用的有关因素J药物不良反应杂志, 200, 9(4):256-260.2.许俊堂，胡大一华法林的临床应用J中国医刊, 2004, 39(10):43-46.3.Redman ARImplications of cytochrome P4502C9 polymorphism on warfarin metabolism and dosingJPharmacoth-erapy, 2001, 21(2):235-242.4.Gage BF, Eby C, Milligan PE, etal. Use of pharmacogenetics and clinical factors to predict the maintenance dose of warfarinJ. Thromb Haemost, 2004, 91(1):87-94.5.Hirsh J, Fuster V, Ansell J, etal. American Heart Association/American College of Cardiology Foundation Guide to Warfarin TherapyJ. Circulatio, 2003, 107(12):1692-1711. 6.Goodstadt , Ponting CP. Vitamin K epoxide reductase: homologyactive site and catalytic mechanismJ. Trends Biochem Sci, 2004, 29(6):289-292.7.Sconce EA, Khan IT, King BP, etal. The impact of CYP2C9 and VKORC1 genetic polymorphism and patient characteristics upon warfarin dose requir- ements:proposal for a new dosing regimenJ. Blood, 2005, 106(7):2329-23338.Carlquist JF, Home BD, Muhlestein JB, etal. Genotypes of the eytochrome P450 isoform, CYP2C9, and the vitamin K epoxide reductase complex subunit 1 conjointly determine stable dose:a prospective studyJ. Thromb Thrombolysis, 2006, 22(3):191-197.9.Rieder MJ, Riener AP, Gage BF, etal. Effect of VKORC1 haplotypes on transcripti