胃癌全身治疗的新思路

流行病学,Data source: GLOBOCAN 2012,胃癌主要治疗手段,局部治疗,治疗策略,免疫治疗,胃癌化疗药物的发展,NCCN胃癌化疗重要依据,新辅助化疗：MAGIC in NEJM (Cunningham,2006)术后辅助化疗：ACTS-GC(S-1), CLASSIC(XELOX)术后化放疗：INT116(SWOG9008)进展期或转移性治疗:紫杉类：TAX V325；OXA/CAPE：REAL2，ML17032(韩国)IRI的应用:TAXV306, FFCD9803；S1的应用：SPIRITS, FLAGS, START靶向药物：曲妥珠单抗: ToGA；雷莫芦单抗: REGARD, RAINBOW; 阿帕替尼,胃癌新辅助化疗,ECF：MAGIC DDP+5FU: 一项法国III期临床研究,MAGIC :奠定可切除胃癌新辅助化疗地位,主要研究终点：OS次要研究终点：PFS，降级评估,可切除的胃腺癌或胃食管结合部癌或低位食管癌患者（n=503）,3周期ECF+手术+3周期ECF（n=250）,单纯手术（n=253）,R,Cunningham et al, NEJM, 2006,MAGIC:新辅助化疗显著延长总生存（OS）,5年生存率38%VS23%,MAGIC研究重要性：,MAGIC研究奠定了围手术期化疗在局部进展期胃癌中地位,5年生存率从23%上升至38%对于局部进展期胃癌患者，围手术期化疗可以实现肿瘤降期，提高手术切除率，减少术后复发转移，延长患者生存期，减少围手术期并发症等尤其适用于年轻，PS评分好，胃食管结合部胃癌（EGJ）推荐ECF(1类)及其衍生方案(2A类)作为围手术期化疗方案,法国FFCD多中心III期临床研究：,CF用法：DDP 100mg/m2, d1; 5FU civ, 800mg/m2/d, d1-5; q28d,主要研究终点：OS次要研究终点：PFS,可切除的胃食管结合部癌或低位食管癌患者（n=224）,2-3周期CF+手术+3-4周期CF（n=113）,单纯手术（n=111）,R,Ychou M et al, JCO, 2011,法国FFCD多中心III期临床研究：,Overall survival,Relapse-free survival,新辅助治疗组较单纯手术 OS和DFS 显著延长,围手术期化疗ECFECF衍生方案DDP+5FU,新辅助5-Fu、奥沙利铂和多西他赛（FLOT）对比表柔比星，顺铂和5-Fu（ECF）在局部进展，可切除的胃癌和GEJ的病理学反应,FLOT4 III 期研究中部分数据（进行中）,FLOT：多西50mg/m2/d1; 5FU 2600mg/m2/d1; LV200mg/m2/d1，奥沙85mg/m2/d1,q14ECF (X):表柔50mg/m2/d1; 5FU 200mg/m2/d1（希罗达1250mg/m2/d1-14）顺铂60mg/m2/d1,q21,主要研究终点： R0切除率次要研究终点：pCR、肿瘤组织分级改变,胃、胃食管结合腺癌，T2-4 和/或 N+（n=714）,4周期FLOT+手术+4周期FLOT,3周期ECF（X）+手术+3周期ECF（X）,R,2015，ASCO,FLOT4 III ：FLOT比EC/XF病理缓解率更高,11.6,14.1,胃癌术后辅助化疗,术后辅助S-1单药：ACTS-GC 术后辅助XELOX联合：CLASSIC 术后辅助放化疗：INT0116，ARTIST,胃癌术后辅助化疗背景,胃癌手术切除后复发率高（40%-80%）辅助化疗旨在减少复发率；然而目前没有普遍接受的辅助化疗方案INT-0116和MAGIC分别表明术后放化疗和围手术期化疗具有生存获益在亚洲，有医生认为这些研究中手术做的不够彻底,手术技术,D2切除术是亚洲胃癌治疗的标准，最近也被推荐用于欧洲INT-0116和MAGIC试验未强制进行D2切除许多专家认为D2切除术并不需要术后放疗和围手术期化疗在CLASSIC研究之前，只有S-1显示在D2切除后进行辅助化疗可明显获益，但单药化疗效果仍受质疑,NCCN指南英文版：术后辅助化疗,术后辅助化疗5FUXELOXXELODA+DDP,ACTS-GC:手术vs术后+S-1单药辅助化疗,分层因素：不同中心分期：II期/IIIA期/IIIB期,主要研究终点：OS次要研究终点：RFS，安全性,II期和III期进行D2根治术的胃癌患者（n=1059）,手术+S-1组（n=529）,单纯手术组（n=530）,R,Sakuramoto S ,NEJM,2007,S-1用法：术后6周内开始，40mg/m2，bid，4w/q6w，口服1年,ACTS-GC:,Overall survival,Relapse-free survival,S-1术后辅助化疗较单纯手术OS和RFS均有延长,ACTS-GC亚组分析：,II期患者OS和RFS明显延长,ACTS-GC亚组分析：,IIIA期患者OS和RFS明显延长,ACTS-GC亚组分析：,IIIB期患者OS和RFS明显延长，但无统计差异,ACTS-GC亚组分析：,ACTS-GC意义：,中国NCCN指南推荐S-1单药用于术后辅助化疗（2类推荐） 适应症：仅适用于D2根治术后患者适于根治术后II期或IIIA期患者；对于IIIB期，仅适用于年老体弱或体力状况较差的患者质疑：对于III期患者S-1单药是否足够？局限于日本的研究，其他地区尚无数据,来自包括中国，台湾，韩国在内的35个亚洲肿瘤中心的多中心开放型III期临床试验,CLASSIC:术后辅助XELOX组vs手术组,分层因素：地区，年龄，性别，体重分期，分级，部位，淋巴结状况,主要研究终点：3年DFS次要研究终点：OS，ORR，安全性,II期和IIIB期进行D2根治术的胃癌患者（n=1035）,手术+XELOX组（n=520）,单纯手术组（n=515）,R,Sung Hoon Noh, Lancet Oncol,2014,XELOX用法：XELODA1000mg/m2，bid，po，d1-14; OXA130mg/m2，d1；q3w共半年,CLASSIC:,P0.0001，HR0.58,采用XELOX辅助化疗显著降低胃癌术后复发风险43%,XELOX组较单纯手术组DFS显著延长,CLASSIC: XELOX组较单纯手术组OS显著延长,P=0.0015，HR0.66,采用XELOX辅助化疗显著降低胃癌术后死亡风险34%,CLASSIC亚组分析：各类人群均有获益,III期a,b亚组和65岁以上老年亚组皆有显著的生存获益,CLASSIC意义：,CLASSIC研究达到研究终点，结果优于实验设计预期XELOX组3年DFS显著高于观察组，降低复发风险42%XELOX组5年OS高于观察组，降低死亡风险34%亚组分析显示XELOX可使胃癌术后各类人群获益，无论是年龄或分期，XELOX组的DFS显著延长，尤其是III期和高龄患者结合ACTS-GC及CLASSIC研究证实S-1和XELOX方案是目前胃癌术后化疗的最具循证医学支持的方案,胃癌辅助化疗适合人群,R0切除有淋巴结转移者或T3/4者根治术后应辅助化疗T1/2N0M0一般情况下不进行术后辅助化疗T2N0M0患者具有高危因素行术后辅助化疗：病理类型差、分化程度差、淋巴管、血管、神经受侵，年龄小于50岁，或淋巴结清扫数目15枚任何R1、R2、M1均应行解救性化疗辅助化疗看四点：T2(高危)以上，N（+）、M（1）、R（阳性）,术后辅助化疗开始时间：术后个脏器功能基本恢复正常，应尽早进行，最好在4-6周开始，不宜超过8-12周；如超过3月再进行辅助化疗可能难以带来生存益处手术分期越晚、淋巴结清扫不彻底、高危因素越多，术后辅助化疗宜采取联合化疗还需结合术后体力恢复情况、年龄和伴随基础疾病来进行选择：如分期较早、高龄、体质差、营养摄入不足而又辅助化疗适应症，推荐采用口服氟尿嘧啶类单药,术后辅助化疗基本原则,INT0116：术后放化疗vs单纯手术,54%D0，36%D1，10%D280%胃远端，20%贲门69%T3-4，85%淋巴结阳性,胃或胃食管结合部腺癌，IB-IV期，R0切除术后3-6w，PS评分0-2分，脏器功能正常（n=559）,术后CF/5FU化疗同步放疗（n=282）,单纯手术组（n=277）,R,Macdonald JS, NEJM, 2001,同步放化疗用法：5FU425mg/m2+LV20mg/m2；放疗180cGy/d，共4500cGy；化疗在放疗前4天，后3天及放疗期间（5/7d）,术后辅助放化疗较单纯手术OS和RFS显著提高,INT0116：术后放化疗vs单纯手术,INT0116亚组分析：弥漫型较少获益倾向,INT0116解读：,术后放化疗目的：减少局部复发D0或D1切除术后患者，放化疗有助于改善生存期。D2根治术后局部复发并非是主要的远期生存影响因素，术后放化疗是否会改善D2根治术后患者的远期生存有待探讨,ARTIST研究设计,XP,XP,XP,XP,XP,XP,XP,XRT,XP,XP,XP,XP组（6周期XP）,XPRT组 (2XP/XRT/2XP),X: 卡培他滨，2000 mg/m2/d, D1-14P: 顺铂，60 mg/m2,D1XRT: 卡培他滨1650 mg/m2/d，每日一次；同步5周45Gy放疗,1. Lee J, J Clin Oncol 2011.2. 2014 ASCO Oral Abstract Session Abs. 4008.,分层因素：疾病分期手术类型（全胃切除术 V 胃次全切除术）,主要研究终点：3年DFS,D2根治术胃腺癌患者 AJCC分期 IbIV(M0)（n=458）,R,ARTIST:,1. Lee J, J Clin Oncol 2011(2014年更新).2. 2014 ASCO Oral Abstract Session Abs. 4008.,DFS,OS,D2根治术后辅助放化疗不能改善患者的DFS和OS,ARTIST亚组分析：根据淋巴结状态分层,396例淋巴结阳性的患者，两组3年DFS率有统计学差异（XPRT组 76 vs XP组72，p=0.04）,2014 ASCO Oral Abstract Session Abs. 4008.,ARTIST亚组分析：根据Lauren分型分层,163例肠型患者，两组3年DFS率有统计学差异（XPRT组 94 vs XP组83，p=0.01）,2014 ASCO Oral Abstract Session Abs. 4008.,ARTIST解读：,INT0116：D0或D1切除术后患者，术后辅助放化疗有助于改善生存期ARTIST：D2根治术后辅助放化疗不能改善患者的DFS和OS计划中的亚组分析：放疗对于进行D2根治术且LN的患者有潜在的生存获益；不能排除放疗对于肠型胃癌有生存获益,晚期胃癌的治疗,晚期胃癌的一线治疗,NCCN Guidelines Gastric Cancer Version 2. 2013.,HER2阴性DCF及改良方案ECF及改良方案FU/Cap/S-1+DDP/OXA伊立替康和氟尿嘧啶均为1类证据,HER2阳性：曲妥珠单抗联合化疗（CF）,晚期胃癌的一线治疗,NCCN Guidelines Gastric Cancer Version 2. 2013.,HER2阴性DCF及改良方案ECF及改良方案FU/Cap/S-1+DDP/OXA伊立替康和氟尿嘧啶均为1类证据,HER2阳性：曲妥珠单抗联合化疗（CF）,ToGA：HER2阳性晚期胃癌的一线治疗,主要终点：OS次要终点：PFS、TTP、ORR、DCR、DOR、QOL、安全性、疼痛强度、止痛剂使用剂量、体重变化、药代动力学,*IHC3+和/或FISH+；a由研究者的判别来选择Bang JY, et al. Lancet 2010; 376:687-697.,靶向治疗,Bang JY, et al. Lancet 2010; 376:687-697.NCCN Guidelines Gastric Cancer Version 2. 2013.,ToGA：曲妥珠单抗联合化疗显著提高OS，尤其是IHC3+或IHC2+/FISH+亚组,晚期胃癌的一线治疗,NCCN Guidelines Gastric Cancer Version 2. 2013.,HER2阴性DCF及改良方案ECF及改良方案FU/Cap/S-1+DDP/OXA伊立替康和氟尿嘧啶均为1类证据,TAX V325: 比较晚期胃癌患者DCF与CF一线治疗的国际多中心III期研究,三药,Shen L, et al. 2012 ESMO Abstract 1970.,V325 研究确认了紫杉类药物在胃癌中的地位,*3-4级毒性包括：81的非血液学毒性反应75的血液学毒性反应中30伴有中性粒细胞减少性发热,Moiseyenko VM, et al, 2005 ASCO Abstract 4002.Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2006; 24:4991-4997.,三药,DCF：75mg/m2, d1 C: 75mg/m2,d1 5FU: 750mg/m2/d, d1-5CF: C: 100mg/m2,d1 5FU: 1g/m2/d, d1-5,来自中国的数据：DCF一线治疗中国晚期胃癌患者较CF显著改善转归,Shen L, et al. 2012 ESMO Abstract 1970.,三药,晚期胃癌的一线治疗,NCCN Guidelines Gastric Cancer Version 2. 2013.,HER2阴性DCF及改良方案ECF及改良方案FU/Cap/S-1+DDP/OXA伊立替康和氟尿嘧啶均为1类证据,HER2阳性：曲妥珠单抗联合化疗（CF）,Cunningham D, et al. N Engl J Med 2008; 358:36-46.,REAL-2：ECF的改良,主要终点：对卡培他滨和5-FU、奥沙利铂和DDP进行非劣性比较,三药,REAL-2：卡培他滨组的总生存与5-FU组相当EOX组的总生存明显高于ECF组,Cunningham D, et al. N Engl J Med 2008; 358:36-46.,奥沙利铂可替代顺铂，卡培他滨可替代5-FUEOX较ECF提高生存,三药,晚期胃癌的一线治疗,NCCN Guidelines Gastric Cancer Version 2. 2013.,HER2阴性DCF及改良方案ECF及改良方案FU/Cap/S-1+DDP/OXA伊立替康和氟尿嘧啶均为1类证据,HER2阳性：曲妥珠单抗联合化疗（CF）,ML17032：XP vs. FP一线治疗晚期胃癌,主要终点：XP方案的无进展生存期(PFS)不亚于FP方案,Kang YK, et al. Ann Oncol 2009; 20:666-673.,两药,ML17032：XP vs. FP DFS/OS,Kang YK, et al. Ann Oncol 2009; 20:666-673.,两药,REAL-2 & ML17032荟萃分析：卡培他滨显示生存获益,Okines AFC, et al. Ann Oncol 2009; 20:1529-1534.,两药,Koizumi W, et al. Lancet Oncol 2008; 9:215-221.,SPIRITS：替吉奥联合顺铂的一线治疗,主要终点：OS次要终点：PFS, TTF, 有效率, 安全性,两药,SPIRITS：替吉奥+顺铂较替吉奥单药显著延长OS，降低死亡风险,替吉奥联合顺铂组较替吉奥单药组显著提高客观缓解率 (54% vs. 31%,P=0.002)替吉奥联合顺铂较替吉奥单药降低23%死亡风险,Koizumi W, et al. Lancet Oncol 2008; 9:215-221.,两药,SPIRITS：替吉奥+顺铂较替吉奥单药显著延长PFS，降低进展风险,替吉奥联合顺铂较替吉奥单药降低43%进展风险,Koizumi W, et al. Lancet Oncol 2008; 9:215-221.,两药,START：替吉奥联合多西他赛的一线治疗,主要终点：OS次要终点：TTP, ORR, 安全性,Y. H. Kim , et al. ASCO GI 2011,Yoshida K, et al. 2012 ESMO Abstract LBA19.,两药,START：主要终点 - OS,Yoshida K, et al. 2012 ESMO Abstract LBA19.,两药,START：PFS,Yoshida K, et al. 2012 ESMO Abstract LBA19.,两药,START：可评估疾病亚组的OS&PFS (n=491),Yoshida K, et al. 2012 ESMO Abstract LBA19.,两药,START：不可评估疾病亚组的OS&PFS (n=144),Yoshida K, et al. 2012 ESMO Abstract LBA19.,替吉奥联合多西他赛在不可评估疾病亚组疗效尤为明显,两药,中国小剂量多西他赛联合替吉奥的单中心研究,37例患者至少完成1个周期化疗累计共完成211个周期化疗中位治疗周期数为6(314)中位随访时间为12个月(524个月),李倩等.中国癌症杂志 2012; 22(8):595-600.,小剂量多西他赛联合标准剂量替吉奥一线治疗晚期胃癌疗效令人满意，不良反应多为轻度，给药方便，是值得推广和尝试的有效胃癌姑息化疗方案,中国小剂量多西他赛联合替吉奥的单中心研究,*淋巴结或腹膜；*盆腔、肺、骨等李倩等.中国癌症杂志 2012; 22(8):595-600.,组织学证实的局部晚期不能手术、复发或转移的胃腺癌未接受过化疗或(新)辅助化疗结束超过6个月出现进展(应用卡培他滨或紫杉类药物需停药超过1年)未使用过多西他赛或S-1ECOG评分2分预期寿命3个月无吞咽困难、消化道梗阻、消化道活动性出血、穿孔等，口服化疗药物无禁忌；各重要脏器功能正无其他肿瘤或同时使用其他抗肿瘤药物,多西他赛40mg/m2 d1 IV + 替吉奥 80 mg/m2第114天 PO, q21d, N=40,低剂量多西他赛联合S-1一线治疗晚期胃癌：疗效、毒性及潜在的预测因素,基线DPD水平与患者的手足毒性程度相关，与疗效无相关因素,Cui Y, et al. Cancer Chemother Pharmacol 2013; 71(1):145-152.,荟萃分析：与5FU相比，S1具有生存获益,S-1为基础的方案比较5-FU为基础的方案，死亡风险下降13,Huang J, et al. Med Oncol 2011; 28(4):1004-1011.,晚期胃癌的一线治疗,NCCN Guidelines Gastric Cancer Version 2. 2013.,HER2阴性DCF及改良方案ECF及改良方案FU/Cap/S-1+DDP/OXA伊立替康和氟尿嘧啶均为1类证据,HER2阳性：曲妥珠单抗联合化疗（CF）,法国多中心III期临床研究: FFCD 03-07,主要研究终点: 第一次治疗失败时间(TTF1)次要终点PFS, OS (TTF 2) 毒性ORR, QoLQLQC30 and STO-22,A: ECX直至疾病进展; FOLFIRI 二线治疗,B: FOLFIRI 直至疾病进展 ; ECX 二线治疗,从随机到1/进展 2/治疗干预 3/死亡,ECX : D1 = epirubicin 50 mg/m (15 min), cisplatin 60 mg/m (1 hr); D2-15 : capecitabine 1 g/m x 2/day; D1 = D21Cumulated dose of epirubicin 900 mg/m (max 18 cures)FOLFIRI: D1 = irinotecan 180 mg/m (90 min) + LV 400 mg/m (2 hrs), 5-FU b 400 mg/m, 5-FU ci 2400 mg/m (46 hr). D1 = D14,Guimbaud R, et al. ESMO 2010. Abstract 8010.,分层因素:可测量病灶WHO PS评分 0-1 or 2既往是否接受化疗是否有胃炎病史肿瘤发生部位临床研究中心,R,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,TTF,Mos,0,4,8,12,16,20,24,28,32,Log-rank P = .008 HR (ECX vs FOLFIRI): 0.77(95% CI: 0.63-0.94),ECX 一线: 4.24 mos (95% CI: 3.48-4.65) FOLFIRI 一线 : 5.09 mos (95% CI: 4.53-5.68),ECX,209,108,33,8,4,2,1,1,1,FOLFIRI,207,123,50,19,6,3,2,1,0,OS:ECX 一线: 9.49 mFOLFIRI 一线: 9.72 m,FOLFIRI毒性更低,=,Guimbaud R, et al. ESMO 2010. Abstract 8010.,FFCD 03-07:TTF1 FOLFIRI较ECX高效低毒，OS无差别,晚期胃癌一线治疗新探讨,JACCRO GC-06TRIO-013/LOGiCMETGASTRIC,（JACCRO GC-06）：曲妥珠单抗联合S-1单药治疗晚期胃癌老年患者，多中心、II期临床研究,研究设计,S-1剂量根据BSA调整，D1-28：BSA 1.25 m2：80mg1.25 m2 BSA 1.5 m2：100mg1.5 m2 BSA：120mg曲妥珠单抗：6mg/kg D1 D22（初始8mg/kg）,主要终点：ORR（统计学假设期望的ORR为35）次要终点：OS、PFS、TTP、安全性,Toshiki Masuishi, et al. 2015 ASCO GI Abs106,N=50,基线特征,研究结果,Toshiki Masuishi, et al. 2015 ASCO GI Abs106,研究结论,研究达到主要重点，ORR为40，曲妥珠单抗联合S-1单药有望为HER2阳性晚期胃癌老年患者带来生存获益研究方案的安全性可管理，对于HER2阳性晚期胃癌老年患者或许是较好的方案后续结果（OS、PFS、TTP）将于2016年公布,Toshiki Masuishi, et al. 2015 ASCO GI Abs106,TRIO-013/LOGiC：拉帕替尼联合CapeOx用于HER2阳性晚期胃腺癌，基于人群和年龄的Post-hoc分析,主要终点：OS次要终点：PFS、安全性,OS结果阴性：LAP vs. PBO = 12.2 vs. 10.5 个月HR 0.91（0.73-1.12）p=0.3492,虽然未达到主要终点，但发现在亚洲人群中疗效似乎更佳，通过年龄及人群分析，寻找适合人群,TRIO-013/LOGiC：拉帕替尼联合CapeOx用于HER2阳性晚期胃腺癌，基于人群和年龄的Post-hoc分析,各年龄组，亚洲人群PFS及OS均有改善小于60岁的患者改善最明显,OS,PFS,亚洲,其他,亚洲,其他,不良事件,TRIO-013/LOGiC研究提示,对于亚洲患者，在不同的年龄亚组中，OS及PFS均有改善；对于其他地区患者，2个,主要终点：总生存期（OS）次要终点：无进展生存期（PFS)，客观缓解率（ORR），疾病控制 率（DCR），生活质量评分（QoL)；安全性 （Safety