胃肠胰神经内分泌肿瘤的诊断与治疗--郭仁宏

胃肠胰神经内分泌肿瘤的诊断与治疗,江苏省肿瘤医院肿瘤内科郭仁宏,神经内分泌肿瘤概述,定义:神经内分泌肿瘤（Neuroendocrine s，NET）定义为产生多肽激素，具有共同神经内分泌标记的肿瘤所有NET都有恶性潜能分类： 根据起源部位：前肠NETs中肠NTEs后肠NETs 根据有无激素分泌过多产生 相关症状：功能性NETs无功能性NETs,中肠空肠回肠阑尾升结肠,前肠呼吸道胸腺胃胆囊十二指肠胰腺,后肠横结肠降结肠直肠,神经内分泌肿瘤发病部位,胃肠道:75% 胃(10%)，胰腺(10%)小肠(30%)直肠(20%)阑尾(20%)结肠(1.5cm时往往诊断时已伴有远处转移即使已有远处转移，若技术条件允许，还是应当按照肿瘤外科手术原则予以切除争取保留足够的肠管及回盲瓣，尤其是对于伴有类癌综合征的患者因大部分此类患者可能终生伴有胆汁淤积，胆囊切除术是可取的,各部位局限期NETs手术原则,胃I和II型胃NETs通常表现为惰性，故肿瘤直径小于2cm （最大为6cm）应由内镜切除，并予以术后随访。肿瘤直径大于2cm、复发肿瘤或6个以上息肉，建议进行手术切除。具有慢性萎缩性胃炎病理背景的I型胃NETs，应予以胃窦切除术以减少胃泌素分泌。孤立的、散发III型胃NETs常常需要胃大部切除术及淋巴结清扫术。,各部位局限期NETs手术原则,远端结肠和直肠肿瘤体积较小（12cm）且局限于黏膜或黏膜下层（T1）的情况下可以采用内窥镜下切除经肛门切除术通常用于广基底或中等大小（12cm）局限于黏膜下(T1)远端直肠肿瘤肿瘤体积较小、侵及固有肌层（T2）、EUS排除了淋巴结转移也考虑使用经肛门切除术肿瘤大于2cm、肿瘤侵犯固有肌层或区域淋巴结阳性的肿瘤处理办法通常与直肠腺癌相似，根据距肛缘的距离 来原则经典的直肠低位前切除术（LAR）或经腹会阴联合切除术(APR),各部位局限期NETs手术原则,胰腺对于功能性的胰腺NETs，除了伴有ZES或小NF-PNETs （2cm）的患者，应尽可能考虑手术切除治疗常规手术治疗对MEN1/ZES患者的作用存在争议，因为这些患者若未接受广泛切除（Whiple切除术）则几乎无法得到治愈pNETs的局部切除或摘除逐渐被推荐，更高的手术切除如胰腺十二指肠切除术（Whiple切除术）并没有作为常规推荐除了胰岛素瘤，pNETs外科途径是经过剖腹手术，以便于对整个腹部进行探查和寻找转移的淋巴结在非-MEN I胰岛素瘤患者，可采用腹腔镜的方法治疗，且有70%-100%的患者可以治愈通常，在条件允许的情况下，应尽可能切除胰腺NETs原发病灶,局限期其他治疗,症状控制同广泛期疾病常用药物生长抑素类似物质子泵抑制剂辅助治疗目前没有证据表明，局限期GEP-NETs能够从任何辅助药物治疗中获益应当定期随访,GEP-NETs治疗,广泛期GEP-NETs治疗,NCCN推荐方案总结局部无法切除疾病伴或不伴远处转移,治疗 药物举例 理由/注释生长抑素类似物 奥曲肽 主要用于控制症状,(Category 2B) 兰瑞肽 对控制疾病进展作用有限化疗药物 链脲酶素;多柔比星; 细胞毒化疗药物疗效有限 达卡巴嗪;5-FU;替莫唑胺 舒尼替尼(cat 2B) 依维莫司(cat 2B)联合化疗 链脲酶素+ 多柔比星 链脲酶素+ 多柔比星+ 5-FU针对肝脏的治疗 动脉栓塞 可能是肝转移病灶为主(Category 2B) 栓塞放疗 患者姑息治疗的一种选择 (射频消融, 冷冻疗法, 微波),ESMO治疗流程,GEP-NET,手术（根治切除、减瘤术、射频、栓塞）,WHO 1Ki 67 20%,生物治疗生长抑素类似物（ SMS）-干扰素联合治疗SMS +-干扰素SMS + 依维莫司SMS + 贝伐单抗,化疗STZ + 5-Fu/DoxSTZ + Radoo1替莫唑胺+ 卡培他滨SMS控制症状,化疗顺铂+ 足叶乙甙替莫唑胺+ 卡培他滨+ 贝伐单抗SMS控制症状,靶向放疗Lu277 DOTA-奥曲肽， Y90DOTATOC,试验方案,GEP-NETs的化疗,细胞毒性药物治疗对低增殖（Ki 672ULN)、基线5-HIAA(基线时的中位值 vs 基线时的中位值)、年龄 (65)、性别、种族、WHO PS (0 vs1, 2)、原发部位(肺部 vs 其他部位)、既往生长抑素类似物的使用(是 vs否）、诊断后的时间(5 年)、器官累及(肝脏，骨骼) 研究结果 CgA未升高 (27 vs 11 mos; P.001) 且5-HIAA未升高 (17vs11mos;P.001)患者的中位PFS 明显较长多变量分析的PFS预后因子包括:基线CgA (HR,0.47; Cl, 0.34-0.65; P0.001), WHO PS(HR, 0.69; Cl, 0.52-0.90; P=0.006)骨累及(HR,1.52; Cl, 1.06-2.18; P=0.02),肺部作为原发部位 (HR, 1.55; Cl, 1.01-2.36; P=0.04)E+O治疗组的疾病进展风险下降了38%(校正HR, 0.62;95% Cl, 0.51-0.87; P=0.003),RAMSETE研究Pavel (2012ASCO-摘要编号4122),研究目的旨在评价依维莫司单药治疗晚期无症状非胰腺NET患者的安全性& 疗效 研究方法接受依维莫司 (10 mg/天）单药治疗的患者主要终点: 中心放射审查的客观缓解率（根据RECIST 1.0）研究结果N=73，中位治疗时间: 193 天55 (75%) 患者中止治疗； 原因包括疾病进展(n=23), 不良事件 (AEs n=23), 撤回知情同意(n=4), 死亡 (n=3), & 方案违背(n=2)69例 (95%) 患者报告了治疗相关的所有等级不良事件 包括皮疹 (n=28; 38%), 腹泻(n=20; 27%), 粘膜炎(n=18; 25%), & 食欲下降(n=17; 23%)。27 (37%) & 18 (25%)例患者发生治疗相关的3级和4级不良事件&严重不良事件 。,RAMSETE研究Pavel (2012ASCO-摘要编号4122),Conclusions结论原发肿瘤进展后依维莫司单药治疗显示了很高的疾病稳定率并且中位PFS明显延长安全性和既往研究一致意义证实了胰腺NET（RADIANT-3）和功能性NET (RADIANT-2)以外NET中依维莫司的疗效,分化良好的3级消化道神经内分泌肿瘤: 神话还是现实? PRONET研究组Scoazec (2012ASCO-摘要编号4129),研究目的探讨是否所有神经内分泌肿瘤（NET）都可以根据2010WHO分类标准进行分类研究方法为期1年的前瞻性、流行病学研究，旨在评价新诊断神经内分泌肿瘤（NET）的特点及病理诊断自2010年8月至2011年7月，法国的所有病理实验室都受邀登记所有GEP-NET&pNET病例，小细胞癌除外研究者需对GEP-NET患者根据 WHO 2000 进行形态学分类；并根据ENETS进行组织学分级 (有丝分裂指数, Ki67指数)研究结果在500家受邀中心中，80家参与了登记; 共1417例新发病例被纳入 & 77例被排除(重复或符合排除标准)，共计得到1340 个病例; 778 (58.1%) 例为GEP-NET; 660/778 (85%)例分化良好, 72 (9%) 例为低分化，& 46 (6%) 例为类腺癌, 未分类, 或无法评估; 422 (54.2%) 例为G1, 220 (28%) 例为G2, 104 (13.5%)例为 G3, & 32 (4.1%)例未分级确认为G3的患者中, 72 (69%)例为低分化，21 (20%) 例为分化良好 (平均Ki67指数为35%, 范围介于25%-60%之间), & 11 (10.5%)例为类腺癌结论分级& 分化总体一致很大一部分G3 NET都分化良好因而无法根据WHO2010进行分类。将来的分类中应该包含该类肿瘤，以便帮助临床医生确定是否应该按照NET G1/G2或NEC G3来治疗,靶向放疗- 肽受体放射性核素治疗（PRRT）,生长抑素受体显像技术呈高摄取的患者可以选择应用多肽受体靶向放射治疗。仍需通过进一步的随机临床试验确定PRRT的确切作用，通常PRRT用于二线治疗。,类癌综合征的处理,表现：皮肤潮红、腹泻、糙皮病病因：类癌肿瘤产生的激素、术后短肠综合症、由于胰腺外分泌功能不全引起的脂肪泻以及烟酸缺乏治疗：长效生长抑素类似物，增加剂量，缩短注射间隔时间，或增加短效剂非特异性止泻药、减瘤术或使用干扰素(IFN)胆汁酸拮抗剂如考来烯胺（消胆胺）或考来替泊（降胆宁）胰酶补充烟酸或烟酰胺,针对肝转移灶的治疗,NETs患者最常见的死亡原因：肝转移治疗方案：肝叶切除、不规则的转移瘤切除术、术中射频消融或冷冻治疗或联合多种治疗方法影像引导技术下肝脏介入减瘤术：射频、冷冻和微波消融栓塞、栓塞化疗、放射性微球栓塞术和经皮肝脏灌注,GEP-NETs的预后,患者5年生存率降低的危险因素：年龄增加危险比（HR）为1.05未婚（HR=1.41）肿瘤原发是位于胃（与原发部位为直肠者相比，位于胃的HR为2.26，位于十二指肠的HR为1.70，位于小肠的HR为1.85，位于结肠的HR为HR=1.83）肿瘤分期晚（与未发生转移的相比，局部转移的HR为1.15，远处转移的HR为2.38，无法进行分期的HR为1.67）早年间诊断（与在