2014胰腺肿瘤的药物治疗

胰腺恶性肿瘤药物治疗进展,恶性程度高，预后极差，社会影响很大,胰腺癌仅占全身癌肿2%，但死亡率却占6%,http:/globocan.iarc.fr,Rebecca Siegel, et al. CA CANCER J CLIN 2014,Chen W, et al. Chin J Cancer Res 2014; 26(1):48-58.,2010年中国胰腺癌发病率和死亡率,总体 5 年生存率 5%即使在最佳治疗条件下, 接受切除术的患者中位生存期 在15-19个月, 5年生存率20%,Yeo CJ, et al. Ann Surg 1997;225:621-633. Willett CG, et al. JCO 2005;23:4538-4544.,治疗概况,我国诊断时的分期：根治术后的5年生存率：80年代：3.4%-7.1%90年代：10%-27%姑息切除术的3年生存率几乎为0%中位生存时间根治术： 18 个月局部晚期：610 个月转移性： 36 个月,中国胰腺癌诊疗现状,Wang L, et al. 2005,胰腺癌的辅助治疗,亚洲胰腺癌发病占全球39% (2008),GLOBOCAN2008. http:/globocan.iarc.fr/,Africa 3%,South Central Asia 5%,Eastern Asia 28%,South Eastern Asia 4%,Western Asia 2%,China 56%,Japan 35%,Others 3%,Korea 5%,39% from Asia,America 23%,Europe 34%,Including Central America South America Northern America Caribbean,Including Central & Eastern Europe Southern Europe Northern Europe Western Europe,Oceania 1%,Crude and age-standardized rates per 100,000,近年亚洲胰腺发病呈现快速上升趋势,15,上海市胰腺癌发病率(每 100,000人),日本胰腺癌发病患者数量,1962 1974 1986 1998 2006,欧洲，辅助化疗已成为标准治疗,CONKO-001,GEM组 21% vs 观察组 9%,ESPAC-1,5-FU/LV 组 29% vs 观察组 11%,Neuhaus P, Riess H, Post S et al. J Clin Oncol 2008; 26(15S): (Abstr LBA4504).Neoptolemos JP, Stocken DD, Friess H et al. N Engl J Med 2004; 350: 12001210.Neoptolemos JP, et al. J Clin Oncol 2009; 27(18 Suppl.):Abstract LBA4505,ESPAC-3,2Y OS 两组相当GEM组 48.1% vs 5-FU/LV组 49.1%,胰腺癌辅助化疗使5年生存率翻倍,美国，辅助化放疗也得到推荐,GITSG,CCRT 21mon 观察组 10.9mon,EORTC,CCRT 17.1 mon观察组 12.6mon,Kalser MH, Ellenberg SS. Arch Surg 1985; 120:899-903. Klinkenbijl JH, et al. Ann Surg 1999; 230:776-82.Regine et al. JAMA 2008; 299:1019-26,RTOG9704,GEM+RT 20.5mon 5-FU/LV+RT 16.9 mon,美国胰腺癌辅助化疗得到NCCN指南的推荐，此外基于以下研究，辅助化放疗也得到推荐：,P=0.099,从全球来看，胰腺癌辅助放疗的价值仍存争议,美国辅助化疗或辅助化放疗都是标准治疗 虽存争议，但行辅助化放疗比例快速上升19851994年 26.8% (n = 2255/8400)19952003年 38.7% (n = 8655/ 21679) 欧洲辅助化放疗缺乏有力证据，未广泛应用 仅用于R1切除或局部晚期患者化疗周期存在争议 2mon vs 6mon？先化疗再化放疗的治疗顺序已达成共识,Bilimoria KY, et al. Cancer 2007; 110(6): 12271234.Van Laethem J, et al. J Clin Oncol 2008; 26(15S): (Abstr 4514).Ko AH, et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2007; 68(3):809816.Huguet F, et al. J Clin Oncol 2007; 25(3): 326331.,P 0.0001,胰腺癌辅助化疗的价值基本达成共识,导入S-1后的化疗方案 13.3Mo导入S-1前的化疗方案 9.5Mo,p=0.040,0,25,50,75,100,(%),(月),预后因素多变量分析,日本认为S-1是胰腺癌治疗的关键药物,Nakai Y, Isayama H, et al. Pancreas. 2010;39; 989-993,日本导入S-1前后晚期胰腺癌OS差异,吉西他滨 vs S-1 作为胰腺癌术后患者辅助化疗的随机III期研究 (JASPAC 01 研究),K. Uesaka, A. Fukutomi, N. Kanemoto, M. Konishi, Matsumoto, Y. Kaneoka, Y. Shimizu, S. Nakamori, H. Sakamoto, S. Morinaga, O. Kainuma, K. Imai, N. Sata, S. Hishinuma, T. Nakamura, M. Kanai, S. Hirano, Y. Yoshikawa, Y. Ohashi Japan Adjuvant Study Group of Pancreatic Cancer (JASPAC),Randomized phase III trial of adjuvant chemotherapy with gemcitabine vs S-1 for resected pancreatic cancer patients (JASPAC 01 study),JASPAC 01 试验设计,随机、III期、开放、多中心研究,JASPAC 01 总生存,JASPAC 01 无复发生存,JASPAC 01 总结,JASPAC 01研究中期分析显示,GEM组的中位OS与CONKO-001 研究非常接近: JASPAC 01 为25.5个月, CONKO-001 为22.1 个月S-1 在OS方面优于GEMS-1组与GEM组比较可改善RFS S-1和GEM作为辅助治疗耐受性均良好,JASPAC 01 结论,S-1用于胰腺癌术后辅助治疗的疗效优于GEMS-1 可以考虑作为胰腺癌术后的新标准治疗,亚洲肿瘤治疗需要继续跟随西方？,27,Survival difference,影响肿瘤治疗疗效的因素极其复杂，而胰腺癌又是一种异质性很强的疾病。,Operation, R0 or R1,Genetic variations,Biology,Stage, local or metastatic,Location,Race！,Regimen,替吉奥,晚期胰腺癌的药物治疗,1990,2000,2010,5-FU为基础的化疗方案,吉西他滨单药,吉西他滨联合方案的尝试,靶向药物,中位生存期（MST）4个月,+1个月,中位生存期（MST）56个月,+0.5个月1个月 或 没有提升,中位生存期（MST）57个月,1997,2006,GEMCDDPGEMCPT-11GEM+L-OHPGEMCAPE,厄洛替尼贝伐单抗西妥昔单抗,S-1追加胰腺癌适应证,吉西他滨单药作为晚期胰腺癌治疗的首选药物已是共识，但其疗效并不能让人满意,FOLFIRINOX,GEM在日本2001年取得适应证,2009年批准厄洛替尼申请,GEM在美国1996年取得适应证,晚期胰腺癌药物治疗的变迁,晚期胰腺癌的药物治疗进展缓慢,1996： 5-FU治疗胰腺癌研究广泛1996：吉西他滨疗效明显优于5-FU，获得FDA批准1996-2005：许多新药或联合方案研究结果均未超越吉西他滨2005：吉西他滨联合厄洛替尼较吉西他滨单药疗效具统计学差异，获得FDA批准用于胰腺癌治疗2005：卡培他滨+吉西他滨OS较吉西他滨单药无显著差别2006：贝伐单抗+吉西他滨不优于吉西他滨单药2007：西妥昔单抗+吉西他滨不优于吉西他滨单药2008：贝伐单抗+吉西他滨+厄洛替尼不优于吉西他滨+厄洛替尼2009：顺铂+吉西他滨不优于吉西他滨单药2009：阿西替尼+吉西他滨不优于吉西他滨单药2009：卡培他滨+吉西他滨总生存不优于吉西他滨单药,Kindler HL. 2012 ASCO Gastrointestinal (Noncolorectal) Cancer,【胰腺癌化疗META分析】,5-FU为基础的化疗优于最佳支持治疗,生存期：化疗 vs 最佳支持治疗,J Clin Oncol 25:2607-2615.2007,最初的晚期胰腺癌化疗方案: 5-FU vs BSC,【生存期】,【临床受益】,Phase 试验：GEM vs 5-FU,J Clin Oncol 15:2403-2413,1997.,【不良反应】,GEM,5-FU,G1/2,G3/4,G1/2,G3/4,白细胞减少血小板减少血红蛋白减少恶心/呕吐腹泻便秘发热,61.837.154.850.828.86.430.1,0.0,13.012.99.616.1,0.0,欧美的临床受益（Clinical Benefit Response）采用将疼痛、镇痛药的使用量、Karnofsky Performance Status（KPS）及体重综合评估的评价方法,吉西他滨单药治疗胰腺癌的有效率在5-15%，中位生存期6个月左右,吉西他滨用于晚期胰腺癌的疗效,晚期胰腺癌一线化疗的发展史,靶向药物厄洛替尼贝伐单抗西妥昔单抗,拓扑异构酶抑制剂CPT-11,铂类CDDPL-OHP,氟尿嘧啶类5-FUS-1CAPE,吉西他滨单药,吉西他滨联合方案,Berlin JD, et al. J Clin Oncol. 2002, 20(15):3270-3275.,吉西他滨+5-Fu vs. 吉西他滨单药,P=0.09,研究结论：吉西他滨联合5-Fu未显著延长OS,吉西他滨1000mg/m2，30分钟，IV, D1、8、15，7/8w，Q4w (n=156)GEMOX=吉西他滨1000mg/m2，D1；奥沙利铂 100mg/m2，D2，q2w (n=157),中位生存期 (月),P=0.13,P=0.17,P=NS,Louvet C, et al. J Clin Oncol 2005; 23(15):3509-3516.,GEMOX vs. 吉西他滨单药,研究结论：相比吉西他滨单药，GEMOX未显著延长OS,ASCO 2005.,吉西他滨1000mg/m2，30分钟 IV, D1、8、15，7/8w后3/4w；伊立替康 100mg/m2，2/3w吉西他滨1000mg/m2，30分钟 IV, D1、8、15，7/8w；q4w,吉西他滨+伊立替康 vs. 吉西他滨单药,研究结论：吉西他滨+伊立替康未显著延长OS,Colucci G, et al. J Clin Oncol 2009; 15(S):Abstr 4504.,入组 (n=400)18-75岁KPS50局部晚期/转移性胰腺癌,吉西他滨 (G) 1000mg/m2 每周7休2周后，D1、8、15，q4w (n=199),主要终点：OS次要终点： ORR DCR PFS QOL 毒性,吉西他滨 (G) 1000mg/m2 每周7休2周后，D1、8、15，q4w + 顺铂25mg/m2 每周 (n=201),R,基线概况：中位年龄63岁(35-75)，59%为男性，84%IV期，83%KPS80,吉西他滨+顺铂 vs. 吉西他滨单药（GOIM/GISCAD/GOIRC研究）,安全性：联合组的患者发生贫血、中性粒细胞减少及血小板减少的几率更大，非血液学毒性两组间无差异,Colucci G, et al. J Clin Oncol.2010, 28(10):1645-1651.,吉西他滨+顺铂 vs. 吉西他滨单药GOIM/GISCAD/GOIRC研究结果,研究结论：吉西他滨+顺铂与吉西他滨单药疗效相当，但毒副作用较大,GEM为基础的两药联合化疗未能超越单药GEM,Von Hoff, et al. 2013 ASCO Abstract 4005.,晚期胰腺癌一线化疗的发展史,FOLFIRINOX: PRODIGE 4/ACCORD 11 III期研究,Conroy T. et al., N Engl J Med.2011 12;364(19):1817-25.,非GEM基础方案：FOLFIRINOX,Conroy T. et al., N Engl J Med.2011 12;364(19):1817-25.,ASCO 2010 T. Conroy, et al., Abstract # 4010,FOLFIRINOX：血液学毒性显著增加,ASCO 2010 T. Conroy, et al., Abstract # 4010,FOLFIRINOX：非血液学毒性显著增加,FOLFIRINOX：高效高毒，选择需谨慎,晚期胰腺癌一线化疗的发展史,Randomized Phase III study of gemcitabine plus S-1 (GS) 、versus S-1 versus gemcitabine (Gem) in unresectable advanced pancreatic cancer in Japan and Taiwan: GEST study.,T. Loka, et al.,吉西他滨联合S-1与S-1单药和吉西他滨单药治疗无法手术切除的晚期胰腺癌的随机III期试验：日本和中国台湾进行的GEST研究,ASCO2011 #4007,非GEM基础方案：S-1 & GS,GEST 试验背景,S-1 Phase II study：RR: 37.5%, MST: 9.2个月GS Phase II study（两项研究）：RR: 44-48%, MST: 10.1-12.5个月,1. T. Okusaka et al, CCP 2008;68:615-6212. H. Ueno et al, ASCO 2007, 3. K.Nakamura et al, BJC 2006;94:1575-793. Y. Fukui, et al. Int J Mol Med 2008; 22: 709-16.,ASCO2011 #4007,GEST：试验设计,GEM (n=277)1000mg/m2 IV Day1, 8, 15给药3周 停药1周,S-1 (n=280)40, 50, 60mg* BID Day1-28给药4周 停药2周,GEM + S-1 (n=277)GEM: 1000mg/m2 IV Day1, 8S-1: 30, 40, 50mg* BID Day1-14给药2周 停药1周,R,无法切除的晚期胰腺癌n=834,分层因子： 转移 vs 局部进展 中心,ASCO2011 #4007,对照组：GEM优效性：GEM + S-1 非劣效：S-1,主要研究终点：OS次要研究终点：PFS，RR，安全性生活质量,GEST 总生存（OS）S-1单药非劣效于GEM单药,GEST 总生存（OS）GS两药未优效于GEM单药,ASCO2011 #4007,ASCO2011 #4007,GEST 无进展生存（PFS）S-1单药非劣效于GEM单药GS双药优效于GEM单药,GEST 反应率（RR）S-1单药优于GEM单药GS双药优于GEM单药,S-1 v.s. GEM,OS 非劣效于GEMPFS 非劣效于GEMRR 优于GEM,GEM+S-1 v.s. GEM,OS 未优效于GEMPFS 优效于GEMRR 优于GEM,GEST 研究结论,ASCO2011 #4007,晚期胰腺癌一线化疗的发展史,Phase I/II 试验：GEM+白蛋白紫杉,44例患者白蛋白结合紫杉醇推荐剂量为 125 mg/m2 ，联合吉西他滨 1000 mg/m2，mOS为12.2 个月，为对照吉西他滨的两倍总体人群（n=67）有效率达到50%，疾病控制率达到 68%，3例CR,AACR 101 Annal meeting April 2010,主要终点: OS次要终点: PFS, Safety入组人数: 861 pts,Phase III 试验：GEM+白蛋白紫杉,白蛋白紫杉联合吉西他滨对比吉西他滨单药用于转移性胰腺癌化疗的随机III期临床研究（MPACT）,ASCO-GI Annal meeting 2013,MPACT 研究获得了阳性结果,【ORR】,【OS】,【Safety】,ASCO-GI Annal meeting 2013,Goldstein D, et al. 2014 ASCO GI Abstract 1178.,晚期胰腺癌一线化疗的进步,劣效于GEM,等效于GEM,优效于GEM,吉西他滨耐药后晚期胰腺癌二线化疗,Yoo C et al. Br J Cancer.2009;101:1658-1663. Xiong HQ, et al.Cancer.2008;113:2046-2052.Katopodis O, et al.Cancer Chemother Pharmacol.2010;67(2):361-368. Sudo K, et al. Cancer Chemother Pharmacol.2011;67(2):249-254.,P=0.012,P=0.014,二线化疗无标准方案推荐以上研究结果尚需III期临床研究来进一步证实,晚期胰腺癌靶向治疗的进步,主要终点：OS,吉西他滨，30分钟，IVCycle 1: weekly x 7/8 weeksCycle 2 onward: weekly x 3/4 weeks,分层因素研究中心ECOG PS (0/1 vs 2)疾病分期(局部晚期 vs. 远处转移),随机入组,吉西他滨 1,000mg/m2 IV厄洛替尼，每日口服,吉西他滨 1,000mg/m2 IV安慰剂，每日口服,1:1,局部晚期或转移性胰腺癌患者,Moore MJ, et al. J Clin Oncol 2007; 25:1960-1966.,PA.3：吉西他滨+厄洛替尼 vs 吉西他滨,Moore MJ, et al. J Clin Oncol 2007; 25:1960-1966. Abbruzzese J.L.et al. ASCO 2005 Plenary Session 1,Moore MJ, et al. J Clin Oncol. 2007;25:1960-1966.,PA.3 研究：有效性数据,PA.3 研究：厄洛替尼 100mg 更优,Tarceva: 100mg,Tarceva: 150mg,生存与皮疹的严重性相关，而不是EGFR表达,月,Grade 2,Grade 0,HR: 0.74P 0.05 局部晚期患者OS明显延长 9.9m vs 5.7 m, (P = .0009) PS好的患者OS明显延长：8.0m vs 4.8m vs 2.8 m, (P = 0.0001) 没有主要的毒性差异， 除外贝伐组高血压和蛋白尿发生率更高,5.8m vs 5.9, p=0.95,3.8m vs 2.9, p=0.07,次要终点 PFS,主要终点 OS,CALGB 80303: GEM + 贝伐 v.s. GEM 的III期研究,Kindler HL, et al. JCO 2010;28(22),BAYPAN：GEM+ 索拉非尼 v.s. GEM 的III期研究,A. Goncalves, et al. 2011 ASCO abstr 4028,首要终点：PFS次要终点：RR，OS，毒性，QoL，临床受益，生物标志物,次要终点 OS,主要终点 PFS,BAYPAN：GEM+ 索拉非尼 v.s. GEM 的III期研究,A. Goncalves, et al. 2011 ASCO abstr 4028,A. Goncalves, et al. 2011 ASCO abstr 4028,BAYPAN：GEM+ 索拉非尼 v.s. GEM 的III期研究,晚期胰腺癌靶向治疗的进步,未经治疗不可手术或晚期胰腺癌(n=766),吉西他滨+爱必妥 (n=372)Gem 1g/m2, qw7/8w qw3/4wC-225 400mg/m2首剂250mg/m2 qw,吉西他滨 (n=371)Gem 1g/m2, qw7/8w qw3/4w,S0205：GEM+ 西妥昔 v.s. GEM 的III期研究,Philip PA, et al. 2010 JCO;28(22),主要终点OS,S0205：GEM+ 西妥昔 v.s. GEM 的III期研究,Philip PA, et al. 2010 JCO;28(22),晚期胰