脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识-淋巴瘤解读

脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识（ 2014-2015） 淋巴瘤共识解读提纲一、淋巴瘤概述二、蒽环类药物概述三、脂质体阿霉素在淋巴瘤治疗中的临床应用四、建议的脂质体阿霉素的临床应用五、脂质体阿霉素使用方法、注意事项及不良反应处理六、小结一、淋巴瘤概述美国、中国常见肿瘤发病率排序美国 中国肺癌 1 1直肠癌 2 5乳腺癌 3 7胃癌 4 3前列腺癌 5 16非霍奇金淋巴瘤（ NHL） 6 9白血病 11 6肝癌 14 2食管癌 15 4 淋巴瘤可分 为 霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤两大类 ，在我国的 总 体 发 病率约为 6.68/10 万 ，患者以老年人居多； 占全部癌症 发 病的 2.34%； 近年来 发 病率呈快速上 涨趋势 ； 淋巴瘤一直位列我国癌症发 病与死亡率的前 10 位，已 经 成 为 中国人健康的重大 杀 手。1.1.1 恶性淋巴瘤流行病学陈 万青等，中国 肿 瘤 2014 年第 23 卷第 1 期陈 万青等，中国 肿 瘤 年第 卷第 期陈 万青等，中国 肿 瘤 年第 卷第 期陈 万青等，中国 肿 瘤 2014 年第 23 卷第 1 期中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会29833例 NHL和 HL的总数百分比数据收集 2008.5-2010.10霍奇金淋巴瘤占淋巴瘤的 9%10%；非霍奇金淋巴瘤发病率高于霍奇金淋巴瘤，约占淋巴瘤的 90%。近几年来淋巴瘤发病率还在继续快速升高。1.2 恶性淋巴瘤的治疗霍奇金淋巴瘤：一 线 治 疗 常用方案 为 ABVD方案，到目前治愈率可达 80%以上，复 发 后常采用大 剂 量化 疗联 合移植的方式；非霍奇金淋巴瘤：一 线 常用方案 为 CHOP方案， B细 胞淋巴瘤整体 预 后 较 好， 10年的 OS可达 50%左右， T细 胞淋巴瘤整体 预 后相 对较 差。淋巴瘤的治 疗 目 标 治愈CHOP方案Fisher RI et al. N Engl J Med 1993;328:1002R-CHOP vs. CHOPR-CHOP: 43.5% (mOS: 8.4年 ) CHOP: 27.6% (mOS: 3.5年 )Coiffier B, et al. Blood 2010;116:2040 肿瘤分子靶向治疗时代 细胞毒药物的价值仍然不可替代 ！ 蒽环类抗肿瘤药物 是血液肿瘤和实体肿瘤的基石是血液肿瘤和实体肿瘤的基石类药物！类药物！ 乳腺癌 SCLC 子 宫 内膜癌 淋巴瘤 白血病 MM 卵巢癌 儿童 肿 瘤 宫颈 癌 胃癌 肉 瘤 肝癌 。 淋巴瘤患者的临床特点 40%肿瘤发生 70岁人群 70岁患者合并症几率 60%（ 60岁合并症几率 20%）年龄 合并疾病平均数55-64 2.965-74 3.675 4.2主要合并心、脑、肺、血管、内分泌和骨关节疾病 老年综合征：虚弱、抑郁、营养不良 GELA研究：60-80岁， 75-80岁 20%， 治疗相关死亡率 11% Habermann的 Intergroup研究：绝大多数 60-70岁， 80岁 8%， 治疗相关死亡率 7% 毒副作用主要与 CHOP方案有关，具体来说与 CHOP方案中的蒽环类药物有关。 对于淋巴瘤的治疗，需要注意综合平衡疗效与毒副反应的关系。二 .蒽环类药物概述u 蒽环类药物疗效是肯定的；u 蒽环类抗癌药物的心脏毒性限制其应用：蒽环类药物心脏毒性临床表现1. 急性、亚急性急性、亚急性心脏损伤心脏损伤2. 慢性心脏损伤慢性心脏损伤（不可逆）（不可逆）3. 迟发性心脏损伤迟发性心脏损伤（不可逆）（不可逆）2.1 传统蒽环类药物概述蒽环类药物的心脏毒性限制临床应用蒽环类药物 推荐最大累积剂量阿霉素（ ADM） 450 mg/m2（放射或合并用药， 350-400 mg/m2）表阿霉素（ EPI） 900mg/m2（用过 ADM， 800 mg/m2）柔红霉素（ DNR） 600 mg/m2去甲氧柔红霉素（ IDA） 93 mg/m2阿克拉霉素（ ACM） 2000mg（ 用过 ADM 800mg ）米托蒽醌（ MIT） 160 mg/m2（用过 ADM等药物， 120 mg/m2 ）Expert Opin. Pharmacother. 2007; 8:1039-1058.心脏毒性并非蒽环类药物专利药物种类 具体药物 心脏毒性发生概率蒽环类药物 多柔比星 3% 26%表柔比星 7% 27%伊达比星 5% 18%抗微管药物 紫杉 /多西紫杉 2.8% 8%单克隆抗体 贝伐单抗 1.7% 3%曲妥珠单抗 2% 28%小分子激酶抑制剂 拉帕替尼 1.5% 2.2%伊马替尼 0.5% 1.7%达沙替尼 2% 4%舒尼替尼 2.7% 11%具有心脏毒性的药物联用会增加心脏损伤发生率！多柔比星表柔比星多柔比星脂 质 体454072追求更高的疗效及更低的不良反应改变药物结构 改变药物剂型多柔比星脂质体表柔比星多柔比星血 浆 半衰期 (h)From 16054 retrieved citations, 18 studies reporting on 49017 patients with cancer were included, with 22815 treated with anthracyclines. After a median follow -up of 9 years, clinically overt cardio toxicity occurred in 6% (95% CI:3% to 9%), whereas subclinical cardio toxicity developed in 18% (95% CI:12% to 24%).Review and Meta-Analysis of Incidence and Clinical Predictors of Anthracycline Cardio toxicityMarzia Lotrionte, MD, Giuseppe Biondi-Zoccai, MD , Antonio Abbate, MD, PhD,Gaetano Lanzetta, MD, Fabrizio D ,Ascenzo, MD, Vincenzo Malavasi, MD,Ma riangela Peruzzi, MD, PhD, Giacomo Frati, MD, and Giovanni Palazzoni, MDAm J Car diol 2 013;112:1980 1984蒽环分子结构的改变只是降低了急性心脏损伤，没有降低慢性或迟发性心脏损伤！新型蒽环类药物 脂质体阿霉素概述为了降低传统蒽环类药物的毒副反应，尤其是心脏毒性，脂质体阿霉素作为新型蒽环类药物问世：减少对正常组织的毒性防止阿霉素在体内运转过程中过早地失活对肿瘤的靶向作用脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识阿霉素从载体缓慢释放，起到缓释作用，减少给药剂量可以透过血脑屏障、血睾屏障，作用于特殊部位1. 杨莉斌，沈静，胡荣 .抗肿瘤药物脂质体粒径对肿瘤靶向性的影响 .华西药学杂志； 2007,22（ 4）2. 脂质体阿霉素治疗恶性淋巴瘤及多发性骨髓瘤的中国专家共识粒径 200nm粒径 200nm多美素 最先进的滤膜挤出制备技术，粒径更均一，平均粒径为 90nm，最大粒径不大于 190nm正常血管内皮肿瘤组织血管内皮评判脂质体最重要的指标 :粒径大小粒径过大 ：脂质体易被体内单核巨噬细胞清除粒径过小： 达不到靶向富集，降低毒副反应的目的多美素 最先进的滤膜挤出制备技术，粒径及粒径分布更均一，高于国内其他品牌传统制备工艺纳米微滤膜 氮气加压平均粒 90nm，最大不超过190nm的脂质体90%粒径不大于 300nm，最大不超 500nm的脂质体薄膜摇振法 超声波震荡法反相蒸发法 有机溶剂注射法 清洁剂透析法 国内其他品牌采用的制备方法多美素 采用的方法滤膜挤出制备工艺多美素平均粒径 90 nm，最大粒径不超过 190 nm，分布均脂质体阿霉素能向肿瘤组织靶向性富集正常血管内皮肿瘤组织血管内皮Hashizume et al,Am J Path 156, 1363 (2000)正常血管内皮细胞间隙只有 2-8 nm肿瘤新生血管内皮筛孔 400-500nm研究显示平均粒径在 100nm-200nm可以显著改善药物在体内的组织分布，向肿瘤组织靶向富集。PLD 50 mg/m2 q 4 wks*传统多柔比星60 mg/m2 q 3 wks*直至疾病进展或发生不可耐受的毒性反应直至疾病进展或蒽环类药物的累积剂量达到550 mg/m2。脂质体阿霉素 vs.普通多柔比星：乳腺癌 III期临床试验研究设计转移性乳腺癌的一线治疗 (IIIB/IV期 )开放，多中心分层既往接受过 蒽环类 辅助化疗心脏危险因素OBrien et al. Ann Oncol. 2004;15:440-449.随机化分组N = 509 68个国际研究中心OBrien et al. Ann Oncol. 2004;15:440-449.PFS 6.9 versus 7.8 months, respectively;hazard ratio (HR) = 1.00; 95% confidence interval (CI) 0.821.22OS(21 versus 22 months, respectively; HR = 0.94;95%CI 0.741.19).脂质体阿霉素对比普通多柔比星疗效相当PLD vs.普通多柔比星：心脏毒性更低OBrien et al. Ann Oncol. 2004;15:440-449.PLD(N=254)普通多柔比星(N=255)LVEF降低 LVEF降低 +充血性心力衰竭的症状 /体征仅有 LVEF降低 10010481038无 LVEF降低，仅有充血性心力衰竭的症状 /体征2 2由于心脏事件而终止治疗的患者数 6 36PLD vs.多柔比星：其他不良反应的发生率降低OBrien et al. Ann Oncol. 2004;15:440-449.脂质体阿霉素的临床优势l 药动学优点- AUC- 分布 T - 分布容积- 清除率- 可入 BBB- 血浆中 93%-98%阿霉素以脂质体形式存在l 有助克服 MDR- 胞内浓度- 作用 P - 糖蛋白l 不良反应 : 心脏毒性、 骨髓抑制、脱发 药物瘤内累积 药物作用时间三 .脂质体阿霉素在淋巴瘤治疗中的临床应用Zaja 研究设计Daa Zaja et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2005 (abst 6687) 新 诊 断的老年患者 (60 岁) ， CD20+ 弥漫大 B细 胞淋巴瘤 分 级 II-IV 或有 较 大病灶 /疾病 中位年 龄 69 岁 (范 围 60-75 岁 ) 使用国 际预 后指数将患者进 行分 层低危 = 13.3%低度 -中危 = 20%高度 -中危 = 43.3%高危 = 23.3%N = 30反应率主要研究 终 点 :I 期 I, 单臂 , 探索性研究6个疗 程脂 质 体多柔比星 30 mg/m2 IV第 1 天 Q3W (在 传统 CHOP-R 中替 换 多柔比星 )泼尼松 : 100mg/d, po, 第 1-5天环磷酰胺 ： 750mg/m2, iv , 第 1天长春新碱 : 1.4mg/m2, iv, 第 1天利妥昔单抗 :375mg/m2 ，第 8天（第1周期），之后周期在治疗前使用含 PLD的 CHOP方案总缓解率可达 76%F. ZAJA et al .Leukemia & Lymphoma, October 2006; 47(10): 2174 2180F. ZAJA et al .Leukemia & Lymphoma, October 2006; 47(10): 2174 218065.5% 68.5%含 PLD的 CHOP方案两年 EFS和OS分别为 65.5% 和 68.5%含 PLD的 CHOP方案安全性良好F. ZAJA et al .Leukemia & Lymphoma, October 2006; 47(10): 2174 2180LVEF与血清肌 钙 蛋白无明 显变 化，心 脏 安全性好XBCA0193-08325-3作者 N 疾病 中位年 龄 (岁 ) 反 应 率 反 应 持 续时间 / 生存期Tsavaris 25 进 展性 NHL 79 ORR 100%(CR 52%; PR 48%) TTP: 26 月中位生存期 32 月Aviles* 20 新 诊 断的弥漫大 B淋巴瘤 64.8 CR 85% 90% 2 年 生存期Topilow 7 新 诊 断的中危 NHL 75.1 ORR 100%(CR 71%; PR 29%) 生存期 （从确 诊 算起） 31 月Martino 33 弥漫大 B淋巴瘤 74 ORR 64%(CR 49%; PR 15%) 预 估的 1 年 生存期 55%Chanan-Khan 7 新 诊 断的 NHL 72ORR 100%(CR 71%; PR 29%) NAKeilholz 8 高危 NHL 83 ORR 87%(CR 50%; PR 37%) NATsavaris et al. Anticancer Res 2002; Aviles et al. Med Oncol 2002; Topilow et al. Poster Presentation at ASCO 2003; Martino et al. H不良反应 matologica 2002; Chanan-Khan et al. Blood 2001; Keilholz et al. Onkologie 2000 *Bleomycin was included in regimen; 3 患者 received 美 罗华 脂质体多柔比星联合方案用于淋巴瘤XBCA0193-08325-44作者 分期 N 疾病 方案 平均年 龄 反 应 率 OS, EFS, TTPGiordano1 retro 34 弥漫大 B-细 胞 NHL R-CCOP 74.5ORR 76%(CR 71%; VGPR 5%)3 年 : 83.7% OS56% EFSRodriguez2 II 30 弥漫大 B-细 胞 NHL DRCOP 75 ORR 100%CR 93% PR 7%未 报 道Pro3 II 32 新 诊 断的TCL HCVID 脂质 体多柔比星交替使用MTX/ARA-C54ORR 87%(CR 59%, PR 28%)中位 TTP 188 天Czuczman4 I/II 36/42 复 发 /难 治BCL 脂 质 体多柔比星 /美 罗华63ORR 64%(CR 44.4%, PR 19.4%)中位 TTP 10.4 月1Giordano G, et al. Blood 2007. 110(11):188b, Abstract 4469.2Rodriguez MA, et al. Blood 2007; 110 (11):187b , Abstract 4468.没有进行统计学上的对比。这些研究均为独立进行的研究。3Pro B, et al. Blood. 2007;110(11):1013a. Abstract 3456. (ASH Poster 2007).4Czuczman MS et al. Blood 2007. 110(11):411a-412a, Abstract 1369. (ASH Poster 2007)脂质体多柔比星联合方案用于淋巴瘤Giordano1N = 34Rodriguez2N= 34Pro3N= 32Czuczman4N = 361-2 级 3 级 4 级 总 体血小板减少症 - - 31 2中性粒 细 胞减少症 17 17 24 12贫 血 - - 23 -中性粒 细 胞性 发热 - - 7 -发热 (非中性粒 细 胞性 ) - 6 - -皮肤毒性 - 3 - 3心 脏 毒性 2* 1 名患者 LVEF降低 - 0房前心律不 齐 (可逆 转 ) - 8 - -低血 压 (可逆 转 ) - 1 - -胸痛 (可逆 转 ) - 1 - -感染 3 - - -手足 综 合症 - 3 - -疲 劳 - 4 - -DVT - 2 - -神 经 病 变 - 2 - -黏膜炎 1 - - -1Giordano G, et al. Blood 2007. 110(11):188b, Abstract 4469. 2Rodriguez MA, et al. Blood 2007; 110 (11):187b , Abstract 4468. 3Pro B, et al. Poster Presentation at ASH 2007 (Abstract 3456). 4Czuczman MS et al. Poster Presentation at ASH 2007 (Abstract 1369). *2 患者之前存在心脏病Bartlett - 研究设计Data Bartlett et al. Ann Oncol 2007;18(6):1071-9.脂 质 体多柔比星 10 mg/m2 20 mg/m2 (D) 第 1和第 8天 Q3W长 春瑞 滨 15 mg/m2 20 mg/m2 (V) 第 1和第 8天 Q3W吉西他 滨 800 mg/m2 1000 mg/m2 (G) 第 1和第 8天 Q3W复发或难治的 Hodgkins 疾病 (所有患者具有可测量的疾病 )N = 91之前未进行过造血干细胞移植 ( n = 51)之前进行过造血干细胞移植 (n = 40)患者按照之前进行过或未进行过造血干细胞移植进行分层，并分别进行评价2 - 6 疗 程 *最大耐受剂量 , 反应率 , 安全性主要研究 终 点 :I -II期 , 开放性标记的 , 复发 HD的合作组研究*有反应的患者允许在 2 疗程以后停药以进行造血干细胞移植XBCA0193-08325-6XBCA0147-07348-25之前未接受造血干 细 胞移植 之前接受 过 造血干 细 胞移植n = 51 n = 40脂 质 体多柔比星 15 mg/m2 第 1和第 8天 Q3W 10 mg/m2 第 1和第 8天 Q3W吉西他 滨 1000 mg/m2 第 1和第 8天 Q3W 800 mg/m2 第 1和第 8天 Q3W长 春瑞 滨 20 mg/m2 第 1和第 8天 Q3W 15 mg/m2 第 1和第 8天 Q3WBartlett et al. Ann Oncol 2007;18(6):1071-9. 剂量限制毒性 : 黏膜炎 (未接受过移植的 ), 发热性中性粒细胞减少症 (移植之后的 )Bartlett研究 使用剂量XBCA0147-07348-25ORR (%) CI 95%之前未接受造血干 细 胞移植 n = 51 61 44.5 - 75.8之前接受 过 造血干 细 胞移植 n = 40 75 57.8 - 87.9Bartlett et al. Ann Oncol 2007;18(6):1071-9. 不管之前接受过多少次治疗，受试者都获得了对治疗的反应关键词 : ORR: 总体反应率Bartlett研究 有效性XBCA0147-07348-253/4 级 (%) 3/4 级 (%)之前未接受造血干 细 胞移植 之前接受 过 造血干 细 胞移植白 细 胞减少症 33 16中性粒 细 胞减少症 63 51发热 性中性粒 细 胞减少症 7 11血小板减少症 14 43感染 5 5口腔炎 23 0Bartlett et al. Ann Oncol 2007;18(6):1071-9. Bartlett研究 安全性性 与毒性较大的移植前进行的挽救治疗相比，反应率是相当的 对于之前移植失败的患者，较高的反应率确定了GVD方案对之前接受过高强度治疗的患者的疗效 对于复发性 Hodgkins 淋巴瘤， GVD 是一种有效且耐受良好的移植前挽救治疗方案。Bartlett et al. Ann Oncol. 2007;18(6):1071-9.Bartlett研究 结论NCCN指南对脂质体阿霉素的治疗推荐四 .建议的脂质体阿霉素的临床应用适用人群： 化 疗 含 传统 蒽 环类药 物的方案，可 用多柔比星脂 质 体替代 传统 阿霉素 体力状 态评 分 较 差患者； 器官功能低下，左心室功能不全或具有心 脏 毒性 风险 高危因素并 应 用 传统 蒽 环类药 物的患者； 纽约 心 脏协 会（ NYHA） 评 分 认 定 II级 以下 应 用 传统 蒽 环类药 物心 脏 病患者； 年 龄 60岁 的老年患者； 需要注意蒽 环远 期毒性反 应 、需要保 护 心 脏 功能的儿童青少年患者；心脏毒性高危因素Am J Car diol 2013;112:1980 1984 The cumulative anthracycline dose Chest radio therapy African- American ethnicity Very young or very old age Diabetes Hypertension Very high or very low body weight, Severe co-morbidities It can be hypothesized that patients with 3 risk factors face a five- to six fold increased risk of cardio toxicity compared with patients with no risk factor.方案与 剂 量：1) 非霍奇金淋巴瘤 RCHOP方案： Q3W盐 酸多柔比星脂 质 体： 30-40 mg/ m2， 1小 时 ， IV d1；环 磷 酰 胺： 750g/ m2， IV d1；长 春新碱： 1.4mg/ m2（最大 2mg） ， IV d1；强 的松 ： 100mg， po， d1-5利妥昔 单 抗： 375mg/m2， IV d0；2）复 发 霍奇金淋巴瘤 GVD方案： Q3W盐 酸多柔比星脂 质 体： 15 mg/m2， 1小 时 ， IV d1， 8；吉西他 滨 ： 1000 mg/m2， IV d1， 8；长 春瑞 滨 ： 20 mg/m2， IV d1， 8；3）皮肤 T细 胞淋巴瘤 多柔比星脂 质 体 单药 治 疗 ：研究倾 向于根据患者自身不同情况采用 20-40mg/m2， 1小 时 ， IV d1， Q3W。 五 . 脂质体阿霉素不良反应处理1） 滴注反 应 ：起始 给药 速率 应 不大于 0.3mg/min。如果无滴注反 应 ，以后的滴注可在 60分 钟 完成。对 有滴注反 应 的病人，滴注方法 应 作如下 调 整： 总剂量的 5%应 在开始的 15分 钟缓 慢滴注，如果病人可以耐受且无反 应 ，接下来的 15分 钟 里滴注速度可以加倍。 总 滴注 时间 90分 钟 （前 10分 钟 ， 5-10滴 /min）。可在滴注之前 预 防性使地塞米松和抗 组 胺 类药 物。 2）心 脏监测 ：使用多柔比星脂 质 体前及治 疗 期 间应 定