CCB在心血管中的作用

CCB在心血管中的作用,北京大学人民医院心脏中心陈琦玲,2,血压心输出量X外周阻力,高血压心输出量 和/或外周阻力 前负荷 心肌收缩力 血管收缩 心率 容量摄入钠盐 遗传因素过多,交感神经系统,RAS系统,肾钠潴留,3,CCB（Calcium Channel Bl）,是指药物选择性地阻断细胞膜上的钙离子通道（慢钙通道）使细胞内结合Ca 2释放有活性的游离Ca 2下降。一方面使胞内肌浆网释放Ca下降，同时减少Ca与调钙素相结合，使肌球蛋白氢键激酶（MLCR）活化，肌球蛋白与肌动蛋白相互作用引起的收缩作用减弱。此外，细胞内过多的Ca通过Ca泵和Na -Ca交换而主动排出增加，,4,在电压依赖性钙通道上有不同的结合位点，主要有,L型T型 其中L型是起主要生理作用的通道N型T型通道主要作用于肾血管及心肌Purkinje纤维及神经内分泌细胞。N-型Ca 2+通道：同时分布于出/入球小动脉,阻断N-型Ca 2+通道同时扩张出/入球小动脉，降低肾小球压,5,钙拮抗剂的药理作用,对血管作用：二氢吡啶类最明显，通过舒张血管平滑肌降低外周阻力，以小动脉为主，血压下降对心脏作用：以非二氢吡啶类地尔硫卓及苯烷胺类最明显。有负性肌力、负性频率、负性传导作用，抑制血管平滑肌增生，抗LVH。对血流动力学作用：通过舒张小动脉减少外周阻力，降低动脉压；改善区域性血流状况(心、脑、肾等)；影响心率及心输出量其它作用：舒张非血管平滑肌、抑制血小板聚集等对代谢效应：影响不大,6,钙拮抗剂的分代,类别第一代 第二代新活性成分和/或 新活性成分新剂型二氢吡啶类硝苯地平硝苯地平贝尼地平络活喜(动脉 心脏)尼卡地平SR/GITS依拉地平拉西地平非洛地平ER美尼地平尼卡地平SR尼伐地平尼莫地平尼索地平尼群地平硫氮卓酮类地尔硫卓地尔硫卓SR(动脉 = 心脏)苯烷基胺维拉帕米维拉帕米 SR(动脉 50%，这一分布规律说明它在普遍人群中拥有降压平稳性,100%患者T/P比值50%,72%患者T/P比值50%,硝苯地平控释片,Zannad F et al. Am J Hypertens 1996; 9:633-643.Zanchetti A Journal of Hypertension 1994;12(Suppl8):S97-S106.,络活喜,络活喜高质量降压: 平稳,络活喜高质量降压: 强效,Kes S, et al. Current Medical Research and Opinion. 2003;19(3): 226-237,苯磺酸氨氯地平迄今未见药物相互作用报道,国内说明书相关数据,未发现,最新进展： 关于二氢吡啶类CCB作用的Ca2+通道亚型,既往研究成果L-型 Ca2+通道是二氢吡啶类CCB的主要作用位点二氢吡啶类CCB的降压疗效源自抑制L-型Ca2+通道最新进展多种二氢吡啶类CCB还可抑制其他Ca2+通道亚型：N、T、P/Q-型Ca 2+通道抑制非L-型Ca2+通道带来更多收益抑制非L-型Ca2+通道完善了单纯L-型CCB的缺陷,主要的Ca2+通道亚型,Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007;100:342-353.,根据药理学和生物学特性， Ca2+通道主要包括下列亚型,络活喜同时作用于L、N、P/Q-型Ca2+通道,络活喜同时阻断L、 N、P/Q-型Ca2+通道硝苯地平、非洛地平仅阻断L型Ca2+通道,JPET 1999;291:464473,N-型Ca2+通道的分布,Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 (2006) 798802,大量分布于交感神经末梢在调控交感神经活性中发挥重要作用N-型Ca2+通道选择性抑制剂可以阻断去甲肾上腺素释放,抑制N-型Ca2+通道的临床收益： 心血管收益,比较CCB对心率、左室肥厚和左室舒张功能的影响,同时抑制L/N-型Ca2+通道的CCB络活喜西尼地平,单纯抑制L-型Ca2+通道的CCB硝苯地平,Vs.,Clinical and Experimental Hypertension 2003;25:525-535,升高1.6次/分P0.05,络活喜同时作用于N-型Ca2+通道，未增加心率,络活喜和硝苯地平控释片治疗6个月心率的变化,-2.5,-2,-1.5,-1,-0.5,0,0.5,1,1.5,2,硝苯地平控释片(n=15),络活喜 (n=15),降低2次/分P0.05,治疗后心率较基线的改变(次/分),Clinical and Experimental Hypertension 2003;25:525-535,络活喜同时作用于N-型Ca2+通道， 显著改善左室肥厚,治疗6个月后，络活喜显著降低左室重量指数，硝苯地平控释片组没有明显改善,治疗后较基线左室重量指数的变化(g/m2),络活喜 (n=15),硝苯地平控释片(n=15),*,*,* P=NS vs. 基线* p0.01 vs. 基线,治疗前,治疗后,Clinical and Experimental Hypertension 2003;25:525-535,络活喜同时作用于N-型Ca2+通道， 显著改善左室舒张功能,治疗6个月后，络活喜显著增加E/A比值，改善左室舒张功能，硝苯地平控释片组没有明显改善,络活喜 (n=15),硝苯地平控释片(n=15),* P=NS vs. 基线* p0.01 vs. 基线,治疗后E/A比值的变化,*,*,E/A比值：舒张早期最大血流速度与舒张晚期最大血流速度比值，是评价左室舒张功能最敏感的指标，E/A1提示左室舒张功能障碍,治疗前,治疗后,Clinical and Experimental Hypertension 2003;25:525-535,研究观点&结论,络活喜等CCB改善左室肥厚和舒张功能是得益于：通过阻断N-型Ca2+通道，从而抑制交感神经活性。,1,“硝苯地平控释片未能改善左室肥厚，可能是因为它缺乏N-型Ca2+通道阻断作用，因而不能抑制伴随血压降低而出现的反射性交感神经活性增强。”,2,“所以对于伴随左室肥厚和左室舒张功能障碍的高血压患者，应当选择能够阻断N-型Ca2+通道的CCB，如氨氯地平。”,Clinical and Experimental Hypertension 2003;25:525-535,抑制N-型Ca2+通道的临床收益：肾脏收益,Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007;100:342-353.,通常的观点CCB主要扩张入球小动脉肾小球压力对肾小球产生不利影响,新证据(2007年发表)不同CCB对出、入球小动脉的作用不同，取决于CCB作用的Ca2+通道亚型,N-型Ca 2+通道：同时分布于出/入球小动脉阻断N-型Ca 2+通道同时扩张出/入球小动脉，降低肾小球压,L-型Ca 2+通道：仅分布于入球小动脉阻断L-型Ca 2+通道主要扩张入球小动脉，升高肾小球压,Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007;100:342-353.,出入球小动脉Ca2+通道亚型的分布 & CCB作用的通道亚型,络活喜扩张入球和出球小动脉作用相似硝苯地平主要扩张入球小动脉，增加肾小球压力,体内研究证实: 络活喜扩张入球和出球小动脉作用相似,0,0.5,1,氨氯地平,硝苯地平,出球/入球小动脉扩张比率,Koichi Hayashi,et al.Circulation Research.2007;100:342-353.,抑制N-型Ca2+通道的临床收益小结,心血管收益: 预防二轻吡啶类CCB引起的压力感受性反射-无反射性增加心率 有助于改善左室肥厚、改善左室舒张功能,肾脏收益: 同时扩张入球/出球小动脉，不增加肾小球内压,Bioorg. Med. Chem. Lett. 16 (2006) 798802,络活喜：拥有雄厚循证医学证据