医学免疫学-副本

医学免疫学,一、免疫（immunity)的概念,传统概念： 抗感染现代概念：机体识别“自己”与“非己”成分，排除“非己”，对“自己”成分形成免疫耐受，以维持机体内环境的稳定。,（二）免疫系统的功能,1.免疫防御 指机体防治病原体入侵及清除已入侵病原体（如细菌、病毒、真菌等）和其他有害物质的功能。2.免疫监视 指机体免疫系统能及时识别和清除体内出现的“非己”抗原，如突变产生的肿瘤细胞核衰老、损伤细胞。3.免疫自稳 指机体通过自身免疫耐受和免疫调节两种机制来维持机体免疫内环境的稳定。,（二）免疫系统功能与表现：,三、免疫应答的类型和特点,免疫应答指机体免疫系统识别和清除抗原的整个过程。分为固有免疫和适应性免疫两大类。（一）固有性免疫应答（innate immunity） 机体出生时就具有的遇病原体后首先起防卫作用的应答反应。即非特异性免疫应答。 特点：非特异 一般可遗传 作用快而弱 无记忆性 稳定,2适应性免疫（adaptive immunity）,个体发育过程中接触特定抗原而产生，仅针对该特定抗原而发生反应。又称获得性免疫或特异性免疫。特点：非特异 一般可遗传 作用快而弱 无记忆性 稳定,适应性免疫类型： 体液免疫应答由B淋巴细胞介导 细胞免疫应答由T淋巴细胞介导两者关系： 两者并非相互独立，而是相辅相成，共同完成免疫效应，非特异性免疫是特异性免疫的基础，后者可加强前者的作用。,机体 国家免疫系统 军队,免疫系统（immune system, IS） 组成及功能,免疫系统-机体的“安全部门”,-担负免疫功能的主体,免疫分子-免疫细胞发挥功能的物质基础,免疫器官-免疫细胞成熟和工作的场所,中枢免疫器官 外周免疫器官,1.免疫器官（1）中枢免疫器官（2）外周免疫器官 2.免疫细胞 3.免疫分子,免疫系统（IS）组成,中枢免疫器官 免疫系统的“黄埔军校”,中枢免疫器官： 免疫细胞发生、分化、发育、成熟的场所，并对外周免疫器官的发育起主导作用。胸腺胸腺的功能-T细胞分化成熟的场所 -分泌功能，发挥免疫调节 -屏障作用,骨髓 既有造血功能也有免疫功能 骨髓：是B细胞的发生应答场所，也是再次免疫的主战场,外周免疫器官,淋巴结脾脏阑尾黏膜免疫系统 等,免疫细胞定居的场所 产生免疫应答的场所,淋巴结的功能,T 细胞及 B细胞定居的场所 T：75% B：25%免疫应答发生的场所 参与淋巴细胞再循环（HEV）过滤作用,脾脏的功能,免疫细胞定居的场所 T：40% B：60% 免疫应答的场所（血源性抗原） 合成生物活性物质 （补体、干扰素）滤过作用 贮存红细胞,免疫细胞,泛指所有参加免疫应答与免疫应答有关的细胞及其前体细胞包括： 淋巴细胞 抗原提呈细胞 造血干细胞 粒细胞 肥大细胞 等,抗原（antigen,Ag）,（一）概念： 能与TCR和BCR结合，促使T、B细胞增殖、分化，产生抗体和致敏淋巴细胞，并能与之在体内或体外特异性结合，进而发挥免疫效应的物质。,（二）特性： 免疫原性immunogenicity刺激机体产生抗体和 致敏淋巴细胞的能力。 抗原性antigenicity与抗体及致敏淋巴细胞发生 特异性结合的能力。即反应原性。,免疫原immunogen ：完全抗原，通常所称 抗原。具有免疫原性和抗原性。半抗原hapten ：不完全抗原。单独作用不 具有免疫原性，只有抗原性。抗原载体：与半抗原结合使之成为完全抗原 的物质。,二、抗原的特异性,（一）含义：抗原刺激机体产生免疫应答及其与 应答产物发生反应所显示的专一性。包括 免疫原性特异性和抗原性特异性。,存在于抗原分子中决定抗原特异性的特殊化学基团（或基本结构）。又称抗原决定基。 * 是抗原与TCR/BCR及抗体特异性结合的基本单位。,表位 (epitope),* 抗原特异性的分子基础,决定抗原特异性的分子结构基础,表位的类型,顺序决定簇 一段序列相连的氨基酸片段 主要是T细胞决定簇构象决定簇 不相连的氨基酸或单糖根据淋巴细胞识别特点，分为T细胞决定簇和B细胞决定簇,T细胞决定簇和B细胞决定簇比较,（二）共同抗原和交叉反应*共同抗原：两种不同抗原间所具有的 相同或相似抗原表位。*交叉反应：抗体不仅能与诱导其产生的抗原特异结合，还能与含有共同抗原表位的其他抗原发生反应。,抗体对具有相同或相似表位的不同抗原的反应，称为交叉反应。,抗原 1 抗原2,第二节、影响抗原免疫原性的因素,1.异物性：指该抗原与自身正常组织成分差异的程度。异物性是决定免疫原性的首要条件。 异物的定义：指该物质与宿主自身成分不同或未与宿主胚胎期淋巴细胞接触过的物质。 异种物质 同种异体物质 自身物质,（一）抗原理化性质,（一）抗原理化性质,2、化学组成与结构： 蛋白质最强，多糖、脂质、核酸次之 含有芳香族氨基酸，如含有酪氨酸的蛋白质免疫原性强。 化学结构复杂，则稳定，体内停留时间长。3、分子大小： 分子量常10kDa以上，低4.0kD 一般无免疫原性。4、分子构象： 化学基团数目位置空间构象影响抗原的免疫原性、免疫反应性。,（一）理化性质,5.抗原表位易接近性 抗原表面的特殊化学基团与淋巴细胞表面的抗原受体结合的难易程度。6.物理性状： 多聚体，可溶性,四、抗原的分类及其医学意义,(一)根据抗原与机体亲缘关系分类 * 异种抗原（xenogenic Ag）： 病原微生物、细菌外毒素、内毒素 * 同种异型抗原（allogeneic Ag）： 血型抗原、组织相容性抗原 * 自身抗原 * 异嗜性抗原（又称Forssman抗原）：,医学意义1、异种抗原：病原微生物及其代谢产物、动物免疫血清。 来自另一物种的抗原称为异种抗原。,治疗用动物免疫血清：马血清抗毒素,马血清抗毒素的两重性：,（1）特异性抗体-中和毒素（2）异种抗原，可刺激机体产生抗马血清抗体。,2、同种异型抗原（allogenic Ag）： 在同一种属不同个体之间所存在的抗原。,人类同种异型抗原：血型（红细胞）抗原; 组织相容性抗原（人主要为HLA）,血型： ABO系统和Rh系统,A B O AB,抗原,抗体,A B A,B,抗B 抗A 抗A,抗B ,血型,、自身抗原：（隐蔽或修饰改变的自身抗原） 自身成分在胚胎期末未与免疫细胞接触的物质（精子、眼内容物等），在感染、外伤、某些药物等影响下，使隔离抗原释放；或改变和修饰了自身组织的抗原结构，称之自身抗原。,4、异嗜性抗原 一类与种属特异性无关，存在于人、动物、植物及微生物等不同种属间的共同抗原。,乙型溶血性链球菌细胞壁C抗原、M抗原,链球菌感染,急性肾小球肾炎,大肠杆菌O14型脂多糖,结肠粘膜,溃疡性结肠炎,心瓣膜的糖蛋白心肌成分,风湿热,A族链球菌,肾小球基底膜,免疫佐剂(adjuvant) 与抗原一起或预先注入机体，可增强机体对抗原的免疫应答或改变免疫应答的类型。 种类: 微生物及其产物（卡介苗、革兰阴性菌内毒素等）、多聚核苷酸、无机物,细胞因子等。,免疫球蛋白 P20,抗体（Antibody,Ab）是B细胞受抗原刺激后转化为浆细胞，由浆细胞合成并分泌的能与相应抗原表位发生特异性结合的具有免疫功能的球蛋白。,1968年和1972年世界卫生组织和国际免疫学会联合会的专门委员会先后决定，将具有抗体活性或化学结构与抗体相似的球蛋白统一命名为免疫球蛋白（immunoglobulin，Ig） 免疫球蛋白可分为分泌型（secreted Ig，sIg）和膜型（membrane Ig，mIg） 前者主要存在与血液、组织液及外分泌中，后者多为细胞表面的一些膜蛋白分子,组 成：,四条多肽链：由一对较长的和一对较短的多肽链组成 长链：重链（Heavy Chain， H链） 450-550 aa残基组成 分子量 55-57 KD 短链：轻链（Light Chain， L链） 214 aa残基组成 分子量 24 KD 二硫键：H链和L链之间，两条H链之间由二硫键连接， 呈Y型,Back,N端,C端,命 名：,据aa组成和排列顺序不同 H链：分五类- 、 、 、 、 链 相应的Ig： IgD 、IgM、 IgG、 IgE、 IgA L链：分两型 型和型 每一Ig单体的两条L链相同。,分区：,经分析发现N端约110个aa残基序列变化很大，而C端则相对稳定可变区（Variable region， V区）恒定区（Constant region， C区）,可变区（V区）：,近N端：V区= 1/2 L链+ 1/4（1/5）H链 高变区（hypervariable regio，HVR）：可变区中某些区域的aa组成和排列特别易变化或具更高的变易性。,恒定区（C区）,近C端： C区= 1/2 L链+ 3/4（4/5）H链 ,其它结构,1）连接链（J链） （Joining Chain） ： J链 连接两个或两个以上 Ig单体作用 SIgA：二聚体 IgM： 五聚体2）分泌片： SP（Seretory Piece） 是SIgA上的一个辅助成分 作用：具抵抗外分比液中蛋白水解酶的降解作用， 稳定SIgA的作用。3) 铰链区：位于CH1和CH2之间，富含脯aa，富有弹性，可自由折叠 意义：能使V区与不同距离的抗原结合补体结合位 点易于暴露IgM和IgE无功能区。,免疫球蛋白的功能区：,每一功能区由约110aa残基组成，每一功能区形成一个折叠 1） L链： VL 、 CL 2） H链： IgG、IgA、IgD： VH、CH1、CH2、CH3 IgM、IgE：VH、CH1、CH2、CH3、CH4,功能区的作用,VL、VH： 抗原结合部位 HVR（CDR）与抗原表位结合CH1、CL：遗传标志所在IgG ： CH2：补体结合位点，通过胎盘部位 CH3：与各种组织表面IgG Fc受体（FcR）结合部IgM： CH3 ：补体结合位点IgE：CH2、CH3 与肥大细胞、嗜碱性粒细胞的IgEFc受体（FcR）,免疫球蛋白分子的功能,特异性结合抗原 活化补体 结合Fc受体,特异性结合抗原,细菌、病毒、寄生虫、药物、其他异物 由V区（HVR）决定， 单体Ig-双价 SIgA-4价 IgM-10价（实际5价）,活化补体,IgM，IgG1，IgG2，IgG3-经典途径凝聚的IgA，IgG4，IgE-旁路途径,结合Fc受体,Ig + Ag - Ig的 Fc段活化-与细胞表面的Fc 受体结合 介导I型超敏反应 调理吞噬作用 发挥ADCC（抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用）作用 通过胎盘和黏膜,介导I型超敏反应,IgE由于其Fc段结构的特异性，可在游离情况下与相应的Fc受体结合 肥大细胞IgEFcR- 嗜硷性粒细胞IgE也称：亲细胞受体 一旦Ag与IgE结合，触发细胞脱颗粒，产生I型超敏反应。,调理吞噬作用:,抗原与抗体结合后能增强吞噬细胞的吞噬活性。,Back,发挥ADCC作用,靶细胞抗原 + IgG- IgGFc段活化 + FcR细胞： 中性粒细胞，单核细胞，M，NK,Back,通过胎盘,IgG 唯一通过胎盘的免疫球蛋白母体的IgG CH2 -滋养层细胞内吞-主动外排-胎儿体内 吞噬囊泡中有IgG的Fc受体而无其他Ig受体且IgG与FcR结合后得以避免被酶水解。,五类免疫球蛋白的特性,IgG,血清中含量最高,主要的保护性抗体,亲合力高,合成时间较晚,惟一可以通过胎盘的免疫球蛋白,是再次应答主要抗体，具有重要的免疫效应IgG1、IgG2、IgG3的CH2能通过经典途径激活补体，其激活补体能力依次为IgG3IgG1IgG2,IgM,合成时间最早（胚胎晚期合成）分泌型和血清型，分泌型为五聚体，是分子量最大的Ig，又称巨球蛋白，不能通过血管壁，主要存在于血液中升高提示感染的发生，可用于感染性疾病的早期诊断,IgA,分泌型和血清型，血清型为单体，只要分布于血清中；分泌型sIgA为二聚体，广泛存在于乳汁、唾液、泪液和呼吸道、消化道等粘膜表面能通过旁路途径激活补体参与型超敏反应，引起免疫病理损伤,IgD,血清中浓度低易被蛋白酶水解膜结合型IgD是B细胞分化成熟的标志,IgE,血清中含量最少I型超敏反应参与机体抗寄生虫感染免疫,多克隆抗体,1 2 B1 Ab1 B2 Ab2 3 B3 Ab3 蛋白质抗原 多种抗体的混合物存在于血清与体液中 由含多种抗原表位的抗原刺激机体产生的免疫血清， 含多种抗体的混合物，称多克隆抗体。,机体,单克隆抗体,指由识别一个抗原表位的B细胞克隆所产生的均一的抗体。 特点：纯度高，特异性强。 两位科学家在1975年首创杂交瘤技术制造 McAb，并于1985年获诺贝尔奖。1974年，Koehler在Milstein位于剑桥的实验室开始博士后研究，两人为研抗体的多样性，对抗体形成细胞与骨髓瘤细胞进行融合试验。,应用：,单克隆抗体由于纯度高、效价高、特异性强，广泛应用于诊断、治疗、研究。 但目前临床应用的均为鼠原性McAb，对人来说是异物，具有抗原性，从而限制了体内的应用，尤其是抗体导向治疗肿瘤的方法。 因而，有了第三代Ab，即基因工程抗体。,Back,基因工程抗体,根据研究者的意图，在基因水平对Ig分子进行切割，拼接或修饰，甚至是人工合成后导入受体细胞表达大，产生的新型抗体。 由于可用人体的aa序列代替某些鼠源性抗体的aa序列，保留其结合抗原的特异部位，再经修饰而成。，故又称：人源化抗体。且：可从最小抗原结合位点（高变区）Fv片段到F（ab）片段，甚至整个Ig分子，因而免疫原性大大地减少。,基因工程抗体,嵌合抗体：第一代基因工程抗体重构型抗体：第二代基因工程抗体单链抗体：第三代基因工程抗体,68,第 5 章 补体系统 Complement System, 补体概述 补体的激活 补体系统的调控 补体的生物学作用,69,什么是补体系统？,补体（Complement,C）是存在于人和脊椎动物新鲜血清与组织液中一组不耐热的、经活化后具有酶活性的蛋白质. 可参与机体的特异性与非特异性免疫应答的效应阶段, 表现为抗微生物防御反应、免疫调节及介导免疫病理的损伤性反应。是体内一重要的生物学效应系统和效应放大系统.,第1节 补体系统概述,70,(一) 补体系统的组成 补体的固有成分 C1 C9 ( C3占全部成份的50%）； B因子 、D因子等 补体调节蛋白 C1抑制物、C4结合蛋白等 补体受体 CRICR、C5a受体等,71,( 二) 补体系统的命名 (一) 补体成份的命名参与补体经典激活途径的固有成分，按C1(q、r、s)C9; 补体旁路激活途径的成分以英文大写字母表示，如B因子、D因子、P因子、H因子; (二) 补体片段的命名 如C3a、C3b等； 有酶活性的成分或复合物，在其符号上划一横线表示，如C1、C3bBb； 灭活的补体片段，在其符号前加英文字母i表示,如iC3b. (三)补体调节蛋白的命名以其功能命名，如C1抑制物、C4结合蛋白、促衰变因子等;,72,(三） 补体的生物合成,（四）补体的理化性质 成分：球蛋白，以球蛋白为主 性质：对热极不稳定，56，30min灭活； -20或冷冻干燥保存., 90血浆补体成份主要由肝细胞和巨噬细胞产生； 炎性因子可促进补体表达（抗原不影响其表达）。,73,第2节 补体的激活 Activation of Complement,74,又称传统途径或第一途径 1、参与的补体成份 依次为： C1、C4、C2、C3 2、 激活物: 抗原-抗体复合物 (免疫复合物) *IgM的CH3区或IgG1、IgG2、IgG3的CH2 区结合才能活化; * 游离或可溶性抗体不能激活补体,（一）经典途径 Classical Pathway,75,AgAb（复合物） C1qrs C1 4a C4 C4b 2b C2 C4b2a（C3转化酶） 3a C3 C 4b2a3b (C5转化酶) 5a C5C5b67 C567 C5678 C56789 细胞溶解,红细胞, 识别单位, 活化单位,膜攻击单位,76,1、激活物 炎症期产生的蛋白如甘露聚糖结合凝集素（Mannose Binding Lectin, MBL）和 C反应蛋白. 2、激活途径: MBL结合细菌的甘露糖残基结合丝氨酸蛋白酶形成具活化C1q活性的MBL相关丝氨酸蛋白酶MASP2 水解C4和C2. MASP1 水解C3.,(二) 补体活化的MBL途径 MBL Pathway,77,补体活化的MBL途径,78,1、激活物与激活条件: 某些细菌、革兰阴性菌的内毒素、酵母多糖、 葡聚糖、凝聚的IgA和IgG4以及其它哺 乳动物细胞.,(三) 补体激活的旁路途径 Alternative Pathway,不经C1、C4、C2, 而由C3、B因子、D因子参与的激活过程又 称第二途径或替代途径.,79,2、 激活过程,H因子、I因子（正常组织表面）,旁路激活剂：细菌内毒素酵母多糖等,80,81,C5b C5b6789攻膜复合物,（四）补体活化的共同末端效应,82,共同末端效应,83,三条途径的特点及比较,84,第3节 补体系统的调控 - 以抑制作用为主,85,(一) 调控经典途径C3转化酶与C5转化酶1、C1抑制物（C1-INH） 抑制C1r/C1s, 阻断C4b2a形成 2、补体受体1（CRI ，CD35） 可结合C3b与C4b 3、C4结合蛋白 4、 衰变加速因子（decay accelerating factor, DAF) 抑制C4b2a的形成，并促进其分解,86,(二) 经旁路途径对C3转化酶与C5转化酶的调控 I因子： 裂解C3b、C4b H因子：辅助I因子，直接作用于C5转化酶 膜辅助蛋白（MCP，CD46) 促进I因子裂解C3b (三) 对激活终未过程的调控 S蛋白：阻碍C567与膜的结合， CD59 ：阻碍MAC 的形成 (四) 激活的同源限制现象靶细胞与补体来自于同一种属时，补体溶细胞效应受抑制。膜上存在同源限制因子（HRF），包括DAF、MCP、CR1、CD59等,87,补体受体I型（CD35）：与C3b/C4b结合，85存在于RBC表面。补体受体II型（CD21）：与i C3b/ C3b/C4b结合，存在于B细胞、活化T细胞、上皮细胞、中性粒细胞、巨噬细胞等表面。C5aR ，C3aR：与C5a/C3a结合C1q受体： 与C1q结合,补体受体 介导补体与细胞的作用,88,第六章 细 胞 因 子 (cytokine),一、概述 免疫应答过程涉及多种免疫细胞间的相互作用，而这些作用是由可溶性分子和细胞膜分子所介导。 介导免疫细胞间信息交流的可溶性分子主要是细胞因子。,1、概念 细胞因子是由多种细胞，特别是活化的免疫细胞分泌的、介导细胞与细胞之间相互作用、具有多种生 物学功能的小分子多肽物质的统称。,2、分类 按其主要生物学功能分类: 白细胞介素（interleukin, IL) 干扰素（interferon, IFN） 肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor, TNF） 集落刺激因子（colony stimulating factor, CSF） 生长因子（growth factor, GF） 趋化性细胞因子（chemokine）,细胞因子具有双重作用：有利：免疫调节、促进造血、抗感染，抗肿瘤有害：炎症、休克、发热、自身免疫病、肿瘤,三. 细胞因子的生物学活性,1.介导天然免疫 主要由单核-巨噬细胞分泌的CK，表现为抗病毒和 细菌感染作用. 抗病毒感染：IFN-、IFN- 抗细菌感染：TNF-、TNF-、IL-1、IL-6 2.调节免疫应答 主要由抗原活化的T淋巴细胞分泌，调节淋巴细胞 的激活、 生长、分化和发挥效应。 IL-2、 IFN-,刺激造血：从造血干细胞分化发育为成熟免疫细胞的各个阶段都有细胞因子参与细胞毒效应：肿瘤坏死因子（TNK）是一类能直接诱导肿瘤细胞凋亡的细胞因子促进创伤的修复：多种细胞因子在组织损伤的修复中扮演重要角色,白细胞分化抗原和黏附分子,第7章,(Leukocyte differentiation antigen & cell adhesion molecules,CAM),是指造血干细胞在分化成熟的不同谱系、各个谱系分化不同阶段，以及成熟细胞活化过程中，出现或消失的细胞表面标志，大多是跨膜蛋白或糖蛋白，含膜外区、跨膜区、胞质区三个部分。,.白细胞分化抗原（LDA）的概念,2.CD的概念（cluster of differentiation） 应用以单克隆抗体鉴定为主的方法，将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一分化抗原，其编码基因及表达细胞均鉴定明确者，称CD（分化群）。 CD363 分为14个组,2.黏附分子,(Cell Adhesion Molecules,AM),1.定义： 是一类介导细胞与细胞间或细胞与细胞外基质间相互接触和结合的分子，大多为跨膜糖蛋白。,Introduction,3.黏附分子分类及功能,(1)整合素家族（integrin family）(2)免疫球蛋白超家族(IgSF)(3)选择素家族(selectin family)(4)钙粘蛋白家族(cadherin family)(5)黏蛋白家族(6) 未归类的黏附分子,免疫球蛋白超家族IgSF,具有免疫球蛋白V区样或C区样结构域的分子归为免疫球蛋白超家族参与淋巴细胞的抗原识别，免疫细胞间相互作用，细胞信号转导等,整合素家族（integrin family）,1.由两条链非共价键连接的异二聚体2.至少18种亚单位和8种亚单位，以亚单位可将整合素家族分为8个组。,3.一种整合素可分布于多种细胞，同一种细胞也往往有多种整合素的表达。表达水平可随细胞分化和生长状态发生改变。,选择素家族,1.有L、P和E选择素三个成员。 2.胞膜外结构域由C型凝集素（CL）结构域、EGF结构域和补体调控蛋白结构域组成。其中CL结构域是选择素结合配体部位。3.主要识别一些寡糖基团。4.白细胞与内皮细胞粘附，炎症，淋巴细胞归巢,*唾液酸化的路易斯寡糖 sLex,黏附分子的共同特性,1、大多为跨膜糖蛋白，是以配体受体相对应形 式发挥作用2、静止细胞黏附分子表达量少且亲和力低，而活化 时不仅表达量增多，且亲和力高3、同一类细胞可表达多种细胞黏附分子，各自具有 不同的功能,4、黏附分子间可相互作用5、黏附作用是可逆的，且变化迅速,黏附分子的功能,1.免疫细胞之间的相互作用和活化2.炎症过程中白细胞和血管内皮细胞黏附3.淋巴细胞归巢和再循环可借助黏附分子从血液回归到淋巴组织，称为淋巴细胞归巢,医学免疫学,上海第二医科大学免疫教研室,第九章 免疫细胞,免疫细胞泛指所有参与免疫应答或与免疫应答有关的细胞及其前体，主要包括造血干细胞、淋巴细胞、单核吞噬细胞及其他抗原提呈细胞、粒细胞、肥大细胞和红细胞等。,Back,一、造血干细胞（HSC）,是存在于组织中的一群原始造血细胞，它们不是固定的组织细胞，可存在于造血组织及血液中，是机体各种血细胞的共同来源造血干细胞包括处于不同分化水平的原始造血干细胞，或称多能干细胞和定向干细胞。原始造血干细胞具有自我更新和分化两种重要潜能，使机体在生命过程中始终保持造血能力,造血干细胞分化,人造血干细胞的主要标志： CD34 CD117（Kit）随着造血干细胞分化成熟，其表面CD34表达水平逐渐下降，成熟血细胞不表达CD34。,T淋巴细胞简称T细胞，介导细胞免疫应答，并在体液免疫应答者发挥重要作用。骨髓中的淋巴样前体细胞必须进入胸腺，经历一系列有序分化过程，才能发育成熟的T细胞，并离开胸腺进入外周血液和外周淋巴组织。,二、T淋巴细胞,115,一、T细胞在胸腺中的发育,胸腺是T细胞分化、发育的主要场所胸腺微环境是诱导并调控T细胞分化发育的关键因素，包括： 胸腺基质细胞（TSC） 细胞因子（CK） 胸腺基质细胞分泌的胸腺激素,2.T细胞发育过程中的阳性选择作用,阳性选择： 双阳性T细胞TCR与胸腺皮质内上皮细胞表达的MHC分子有效结合，导致该T细胞继续发育，否则程序性死亡,3.T细胞发育过程中的阴性选择作用 阴性选择： 经历阳性选择的T细胞，其TCR可与胸腺髓质间质细胞（DC和M）表达的MHC-自身抗原肽高亲和力结合，导致该T细胞凋亡或无能,T细胞发育的阴性选择 树突状细胞和巨噬细胞表达高水平的MHC-I和MHC-II类抗原，并与自身抗原形成复合物，SP细胞如能识别自身抗原肽-MHC复合物，即发生凋亡，否则继续发育成熟通过阴性选择获得自身耐受性,T细胞表面标志,是指存在于T细胞表面的膜分子，它们是T细胞识别抗原、与其他免疫细胞相互作用以及接受信号刺激并产生应答的物质基础，也是鉴别和分离T细胞的重要依据。重要标志：CD2,CD3,CD4,CD8等,TCR(T细胞抗原受体),T细胞受体的类型和结构TCR中的多肽链是异质性的。根据抗原结构和编码基因不同，已发现有、和四种多肽链。关于TCR多肽链的结构大多是从分析TCR多肽链cDNA或基因组克隆（genomic clones)而来，编码TCR多肽链的基因属于免疫球蛋白基因超家族成员。根据TCR中异源双体的组成的不同，TCR可分为以TCR和TCR两种类型,一、TCRT和TCRT细胞,TCR分布表型识别抗原MHC限制辅助细胞杀伤细胞,TCRT TCRT,极大多样性60-70,外周淋巴组织成熟CD2CD3CD4/CD8817aa经典MHCThTc,较少多样性5-15,粘膜上皮成熟大多数CD2CD3简单多肽、 HSP、脂类、多糖MHC样分子Tc,T细胞亚群,CD4和CD8分子,CD4 主要分布于成熟Th细胞、巨噬细胞、DC细胞等表面是HIV受体，与APC表面MHC-II分子非多态区结合CD8 主要分布于成熟Tc细胞表面，与APC表面MHC-I分子非多态区结合能加强T细胞与APC或靶细胞的相互作用（通过胞浆区的CxCP基序与p56lck(Src family tyrosine kinase LCK)酪氨酸激酶相连，参与T细胞活化和增殖信号转导 能参与抗原刺激TCR-CD3分子信号转导,Tc细胞（细胞毒性T细胞，CTL） 特 点：胞浆内含颗粒（穿孔素、颗粒酶）作 用: 特异性杀伤肿瘤和病毒感染细胞机 制：(1) 颗粒外排（穿孔素，颗粒酶，颗粒溶解素）(2) Fas/FasL途径诱导靶细胞凋亡,CD8+杀伤性T细胞的功能,CTL的主要作用是直接杀伤靶细胞，有两种机制：细胞裂解（分泌穿孔素、颗粒酶、颗粒溶解素和淋巴毒素）细胞凋亡（Fas/ FasL),来源：是由哺乳动物骨髓或鸟类法氏囊中淋巴样干细胞分化成熟而来。分布：骨髓中的淋巴细胞主要是B细胞 脾中的淋巴细胞，50% 淋巴结中的淋巴细胞，25% 外周血淋巴细胞，5%-25%,B淋巴细胞,（二）B细胞的发育和分化,B细胞的发育阶段,B细胞中枢免疫耐受的形成,克隆清除： 未成熟B细胞表面表达的mIgM与骨髓中的自身抗原结合，会导致该细胞的凋亡。 受体编辑： mIgM对自身抗原的识别导致RAG基因重新活化，发生轻链VJ的再次重排，合成新的轻链。 失能： mIgM与自身抗原的结合引起mIgM表达下调，进入外周淋巴器官后对抗原刺激不应答。,一、B-1细胞 表面标记：CD5 分 布：腹腔、胸腔、肠壁固有层 功 能：参与固有免疫,B细胞的亚群,免疫应答特点： 多反应性（polyreactivity） 指B细胞抗原受 体或其所产生的抗体，以相对较低的亲和 力与多种不同抗原表位结合的现象。 产生IgM为主的低亲和力抗体 自发分泌针对微生物脂多糖的天然抗体 无免疫记忆,二、B-2细胞 产生各类（亚类）特异性Ig 作为抗原提呈细胞对抗原进行加工处理及呈递 分泌细胞因子调节免疫应答,B淋巴细胞的功能,一、产生抗体参与体液免疫二、加工处理及提呈抗原三、分泌细胞因子调节免疫应答,1. 中和作用：,中和毒素,中和病毒,2. 调理吞噬作用,3. 参与补体的溶细胞或溶菌作用,4. NK细胞介导的ADCC作用,二、B细胞处理及提呈抗原,B细胞可捕获可溶性抗原 M0-M、DC不能有效捕获可溶性抗原活化B细胞呈递抗原 B7：CD80/CD86,三、免疫调节 通过细胞间接触和分泌细胞因子，参与免疫应答、炎症反应和造血过程的调节。,T细胞,B细胞,抗原识别受体 TCR BCR,CD分子 CD2,CD3, CD19,CD21 CD4/CD8,FcgR 少数有 +,C3bR - +,免疫功能 细胞免疫的主要 体液免疫 效应细胞、免疫调节 递呈抗原,T、B细胞主要特征的比较,第十章,抗原提呈细胞及抗原提呈,能摄取、加工处理抗原，并将抗原提呈给T淋巴细胞的一类免疫细胞，在机体免疫应答中发挥重要作用，也称辅佐细胞（accessory cell）,抗原提呈细胞(antigen- presenting cell, APC),专职APC(professional APC) 能组成性表达MHC-II类分子和T细胞活化的共刺激分子，抗原提呈能力强，包括单核-巨噬细胞(M)、树突状细胞(dendritic cell,DC)和B细胞等 非专职APC(non-professional APC) 诱导性（炎症过程中、或受到INF-诱导）表达MHC-II类分子，抗原提呈能力弱，包括内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞等,抗原提呈细胞,几类主要APC的分布及其主要特性,抗 原 提 呈（antigen presentation）,抗原提呈细胞将抗原加工处理、降解为抗原肽片段并与胞内MHC分子结合，以抗原肽/MHC分子复合物的形式提呈给T细胞识别的过程,树突状细胞（DC）,由美国学者Steinman于1973年发现体内功能最强的专职APC最大特点-能刺激初始T细胞增殖是机体免疫应答的启动者,（一）树突状细胞的来源、分化和种类,（二）DC的生物学功能,抗原提呈功能吞饮作用-细胞吞入液态物质或极微小颗粒的过程称为吞饮或胞饮。DC能吞饮大量胞外溶液，并有效摄取低浓度抗原（10-10mol/L）受体介导的内吞作用-机制为：大分子物质首先被细胞膜表面特异性受体识别并与之结合，经过内化并通过膜囊泡系统完成物质的转运，包括BCR特异性结合抗原后的内吞、FcR、补体受体、甘露糖受体等介导的内吞作用,吞噬作用-细胞非特异性吞入较大颗粒或分子复合物（如细菌、细胞碎片等）的过程，仅处于某些特定发育阶段的DC具有一定吞噬功能表面捕获-FDC通过FcR和C3bR捕获并滞留于细胞表面 抗原被DC摄入后，经加工、处理、被提呈给T细胞 调节免疫应答,DC的生物学功能,*强的吞饮作 用*受体介导的内吞(FcR/CR/ 甘露糖受体）*吞噬作用*表面捕获(FDC)FcR和C3bR,抗原提呈,免疫调节,* 激活初始T细胞，启动免疫应答*分泌细胞因子，调节免疫细胞分化发育*分泌趋化性细胞因子，趋化T/B细胞*利用未成熟DC诱导免疫耐受,单核-吞噬细胞系统（MPS）,来源及组织分布MPS由骨髓造血干细胞衍生而来骨髓中的前单核细胞、外周血中的单核细胞以及组织中的巨噬细胞不同组织器官中的M具有不同的名称和功能特征静息M在某些炎症因子影响下，能趋化至炎症部位,骨 髓,血 液,组 织,多能干细胞,髓样干细胞,单核母细胞,前单核细胞,单核细胞,单核细胞,巨噬细胞 结缔组织：组织细胞 肺：肺泡巨噬细胞 肝：枯否细胞 脾与淋巴结：游走与固定巨噬细胞 浆膜腔：胸、腹腔巨噬细胞 神经组织：小胶质细胞 骨：破骨细胞 关节：滑膜A型细胞,单核吞噬细胞系统细胞的分化和分布,MPS的主要生物学功能,吞噬消化作用：吞噬颗粒抗原、受体（FcR和C3bR)介导的内吞、吞饮 杀伤：氧依赖和非依赖机制杀伤和消化病原体抗肿瘤：直接杀伤、ADCC、激发抗瘤免疫参与免疫应答 -加工和提呈抗原，提供第二活化信号 -参与Th1细胞介导的细胞免疫的效应阶段参与免疫调节: -正调：提呈抗原、激发免疫应答、产生IL-1/12，TNF-a -负调：前列腺素、TGF-氧自由基分子介导炎症反应:吞噬杀伤；分泌各种炎症介质,B淋巴细胞,参入体液免疫应答的重要免疫细胞重要的专职APC高表达MHC-II类分子，能摄取、加工抗原，并将抗原肽- MHC-II类分子复合物表达于细胞表面，提呈给Th细胞受刺激后可表达共刺激分子B7-1和B7-2无吞噬功能，主要通过BCR途径和非特异性胞饮作用摄取抗原,外源性抗原被APC摄取、加工、处理为抗原肽，与MHC-II类分子形成抗原肽/MHC-II类分子复合物，表达于APC表面，供CD4+T细胞识别的过程,溶酶体（MHC-II类分子途径),溶 酶 体 途 径,外源性抗原 新合成的MHC-II类分子 （内质网中） 吞噬小体 li占据抗原结合槽 溶酶体 蛋白酶 MIIC 吞噬溶酶体 li CLIP 蛋白酶作用 DM降解成1318AA小肽