肾脏纤维化的形成过程

一、肾脏纤维化的形成过程,肾脏纤维化是一个发展过程，是所有慢性肾脏病（CKD）病情进展至终末期肾病（ESRD）的一种病理损伤过程。 各种治病病因引起的CKD，病情进展到终末期肾衰竭（ESRF），其实质是肾脏纤维化、硬化形成造成的，从而导致有效肾单位的丧失和肾功能进行性下降。,在肾脏纤维化形成过程中，炎性细胞浸润，肾脏固有细胞在致纤维化因子（GF）、细胞因子、生长因子作用下，细胞表型发生转化是肾脏纤维化形成的主要机制。此外细胞外基质（ECM）成分的产生与降解过程失调，导致ECM过度积聚，进一步促进肾脏纤维化、硬化和肾功能进行性恶化及肾单位丧失。,肾脏纤维化的病理特征： 肾脏纤维化是以肾小球硬化、肾小管间质纤维化、肾血管纤维化、硬化以及细胞外基质ECM过度积聚与沉积并取代健康肾单位造成肾单位逐渐丧失为特征。,肾脏纤维化损伤后的病理变化： 肾脏纤维化形成中涉及到以下几个环节： （1）炎性细胞浸润； （2）肾脏固有细胞损伤、活化、分泌，细胞增殖与凋亡；以及细胞表型转化； （3）促炎症因子的异常分泌； （4）细胞外基质异常积聚；,（5）ECM产生与降解功能失调等多个重要环节造成大量的ECM在肾脏内聚集与沉积并导致肾小球硬化、足细胞丢失；肾小管及间质毛细血管减少、荒废，肾小管萎缩；完整的肾单位逐渐减少直至消失；肾小球滤过率（GFR）进行性下降；最终导致肾功能丧失的病理、生理变化。,间质纤维化是肾脏纤维形成并导致肾功能衰竭的关键 在肾脏纤维化病理损害中，病情进展到ESRF，肾小管间质纤维化起决定性作用。只有单纯的肾小球硬化，而没有同时伴有肾小管间质的炎性细胞浸润和纤维化，一般不会发生肾功能不全。,而在肾小管间质纤维化形成中，单核巨噬细胞、T淋巴细胞浸润引起的间质炎症性反应，促进了间质成纤维细胞活化、增殖以及肾小管上皮细胞、间质成纤维细胞转分化（EMT）后共同形成的肌成纤维细胞（MyoF）产生细胞外基质（ECM）的主要来源。,而MyoF合成与分泌的胶原不易被降解，故而破坏了对ECM合成与降解的动态平衡调节机制，导致大量ECM的异常积聚，破坏了肾脏组织结构，导致功能肾单位逐渐丧失。肾功能进行性恶化到消失是肾脏纤维化形成的最终结局。,故肾小管间质纤维化是各类肾脏病发展到终末期的共同途径，再次证实：肾小管间质纤维化程度与患者的肾功能以及预后密切相关。因此即早有效地减轻与控制间质中的炎性细胞浸润，控制炎症性反应，来防止间质纤维化的发生与发展是可以延缓肾功能恶化进展，患者预后是可以改善与逆转的。,（一）肾小球硬化形成过程： 1、各种原发、继发致损伤病因，长期持续作用于肾小球，破坏了肾小球内自我调节功能，促使肾小球局部微循环障碍，造成肾小球缺血、缺氧。,2、由于持续性的缺血、缺氧，导致肾小球毛细血管内皮功能受损，内皮细胞被激活，在单核细胞趋化因子（MCP-1）导引下吸引血循环中的炎症性细胞（白细胞、淋巴细胞、血小板、单核-巨噬细胞）向受损区与系膜区浸润，炎症细胞被激活并释放系列炎性介质如：IL-1、IL-8、TNF-等，引起肾小球内炎症反应，从而启动了肾小球硬化，肾脏纤维化形成过程。,3、在炎性介质、导致的炎症反应不断刺激下，进而促使系膜细胞、肾小球上皮细胞被激活，促使MC增殖、收缩，并表达分泌系列炎性介质、细胞因子（PDGF）、生长因子（TGF-）、血管活性因子（ET-1、Ang-）；促使肾小球上皮细胞足突融合释放促炎症因子，上皮细胞增生等导致肾小球“三高”状态，促使GBM损伤，通透性增加，在临床上会出现蛋白尿、血尿。,4、在致纤维化因子PDGF、TGF-反复刺激下，促使MC表型转化成MyoF，并分泌和合成胶原、，细胞外基质（ECM）积聚，并取代肾小球其他固有细胞，破坏其组织结构，肾小球硬化形成。,（二）肾小管间质纤维化形成过程 5、来源于肾小球的炎症性细胞（单核细胞与T淋巴细胞）在MCP1的趋化因子的导向下，向肾间质浸润，并释放系列促炎症因子，如IL-1、IL-2、PDGF引起间质炎症性反应。,6、在炎症性刺激与来源肾小球的蛋白尿共同作用下，肾小管上皮细胞（TEC）被激活，TEC通过（1）分泌促炎症因子IL-1、CTGF、bFGF、TGF-、PDGF进一步加重间质炎症性反应，促使TEC增生与肥大。（2）通过分泌内皮素-1（ET-1）与Ang促使小管周围血管收缩，间质缺血，引起TEC凋亡，肾小管萎缩。（3）炎症刺激以及促纤维化因子EGF、IGF、TGF-的过度反复刺激，促使TEC表形转化成成纤维化细胞（EMT）。,7、间质的炎症反应以及TEC活化后表达分泌的促纤维化因子TGF、PDGF反复持续刺激下，间质中的固有细胞成纤维细胞被激活，并分泌胶原，促使成纤维细胞增殖，并通过来源于肾小管上皮细胞转分化后的成纤维细胞一起发生细胞表型转分化，转化成肌成纤维细胞（MyoF）。,8、MyoF形成后，继续在PDGF、TGF-的刺激下，分泌、胶原，MyoF同时还促进抑制降解的T1MPs与PAI合成增加，从而破坏了ECM合成与降解动态平衡调节功能，ECM生成增加。 9、终末期的MyoF、不再受PDGF与TGF-刺激，而自主合成大量不易被降解的ECM，促使其沉积与聚集，并取代肾单位组织，破坏了肾功能，最终间质纤维化形成。,（三）肾内血管纤维化、硬化加速肾脏纤维化的形成 1、肾血管纤维化在肾脏纤维化形成过程中，也起到决定性的作用，由于高血压的持续存在，引起肾小球入球小动脉扩张，球内高压导致肾小球缺氧，肾小球代偿性肥大。,2、持续性高血压引起出球小动脉扩张，促使肾小管周围毛细血管压力增高，内皮细胞受损，同样启动和加速肾脏纤维化。 3、由于肾小球内压刺激，PDGF、Ang-、ET-1释放，进一步刺激血管平滑肌细胞、间质成纤维细胞增殖，导致管腔狭窄，血管硬化。,4、小血管硬化造成局部缺血、缺氧，启动纤维化并促使TEC凋亡、肾小管萎缩，肾单位消失。从而促使肾小球、肾小管间质纤维化快速形成。,二、肾脏纤维化的分期,肾脏纤维化形成过程可分为三期,第一期、诱导期：（炎症反应期） 该期的特点：从原发致病病因导致肾小球损伤开始，肾小球内皮功能损伤，吸引炎症性细胞浸润，释放炎性介质，造成肾小球内炎症性反应，促使肾小球内固有细胞被激活，进一步释放促炎性因子和促纤维化细胞因子与生长因子，致使固有细胞表形转化，转化后的固有细胞继续释放PDGF、TGF-，该因子的致纤维化作用，一方面促使受损肾小球硬化；,另一方面，渗入肾间质，并吸引炎症细胞向间质浸润，炎症细胞中的单核细胞释放系列促炎症因子与促纤维化因子，并激活了间质中的成纤维细胞和肾小管上皮细胞，导致成纤维细胞与小管上皮细胞增殖为特点。,第二期、炎症基质合成期（纤维化形成期） 该期特点：继续依赖炎症性刺激，浸润的单核细胞持续释放促炎症因子与促纤维化生长因子，成纤维细胞呈持续性活化增殖状态；并出现小管上皮细胞（EMT）转分化,此期增殖的间质成纤维细胞与来源于EMT转分化形成的成纤维细胞其细胞表型发生转化，转化成肌成纤维细胞（MyoF）。,MyoF形成后，首先合成并分泌纤粘连胶原蛋白（FN），组成ECM支架结构，继而合成、型胶原成分，ECM形成。该期的成纤维细胞依赖炎性刺激和致纤维化生长因子的持续刺激下合成ECM为特点从而形成肾脏固有细胞、浸润的炎性细胞、促炎症因子与抗炎症因子以及其他各种生物活性物质在肾内相互作用，构成了错综复杂的关系，最终纤维化形成。,第三期、炎症后基质合成期（瘢痕形成期） 该期的特点是：终末期转分化形成的MyoF，不会再依赖原发病因和炎性刺激。致纤维化因子的共同刺激，表现为持续性的自主增殖，持续表达与分泌ECM合成与降解作用失调，造成不易被降解的ECM大量积聚，并取代健康的肾单位，肾单位消失，肾内瘢痕持久形成。,三、肾脏纤维化各期的病理与临床表现,第一期、诱导期（炎症反应期）的病理与临床表现 炎症反应诱导肾脏纤维化的病理、生理和临床表现： （1）肾小球毛细血管内皮细胞受损后肾小球功能变化：毛细血管通透性增加，蛋白漏出；内皮抗凝功能下降导致微血栓形成、微动脉瘤出现；肾小球“三高”状态最终导致内皮细胞凋亡和丢失。,（2）肾小球系膜细胞增生、基质增多，细胞凋亡、数量减少；MC收缩，肾小球血流量减少，肾小球滤过面积减少，GFR下降；炎性细胞浸润，MC表型转化后分泌合成不易被降解的ECM数量增加，促使肾小球硬化。,（3）肾小球上皮细胞退行性变，出现局灶节段性和/或上皮细胞塌陷型局灶节段性肾小球硬化；新月体形成，（早期细胞新月体、晚期纤维新月体形成）；细胞肥大、足突融合或消失，细胞体变薄，上皮细胞凋亡丢失。,（4）该炎症反应期中，由于肾小球有较强的代偿功能，尽管有部分肾小球硬化，如果不同时伴随肾小管、肾间质的病变，一般血肌酐不会升高，GFR除略有降低外，肾功能一般不会进入失代偿期。临床上除表现为蛋白尿、血尿、浮肿的表现外并无不适的临床表现，故该期亦可称作“无症状”期。该期只要及时有效地控制好炎症反应的损伤，一般不会进入纤维化形成期。,（5）正常肾脏病理切片中，肌成纤维细胞占正常肾组织细胞数的6，ECM容量占肾实质总量的510。而此炎症反应期，肌成纤维细胞增生与固有细胞表型转分化后的肌成纤维细胞增加，故肌成纤维细胞数与ECM容量数均可增加。由于肾小球的代偿功能强，临床上不会出现血肌酐升高。,第二期、炎症基质合成期（纤维化形成期）的病理与临床表现 （1）进入肾脏纤维化形成初级阶段病理组织中，肌成纤维细胞增多，而增生活跃部分肾小管上皮细胞变性、凋亡，部分肾小管肥大或萎缩，（其萎缩程度与病种不同而异）ECM生成，炎症细胞浸润。该期临床表现：肾小管功能受损，临床上首先是夜尿增多，低比重尿，尿钾排出减少，血钾开始增多，血压开始升高，当GFR35ml/min时、糖尿病肾病GFR下降到45ml/min开始出现不同程度贫血，临床上出现乏力。,（2）随着纤维化不断进展，即：肾组织中肌成纤维细胞数增殖多达50ECM容量达40时临床上出现肾衰竭症状，常见皮肤搔痒、口中氨味、胃纳差、恶心、呕吐、腰膝酸软乏力。化验检查：不同程度正细胞性贫血；电解质紊乱；出现不同程度的酸碱调节紊乱，常伴有低钠或高钠血症、低钾或高钾血症、低钙、高磷高尿酸血症等，该期的金指标：GFR比正常下降30以上。,该期病理特点：肾小球硬化，肾小管萎缩，