乙型肝炎指南背景和治疗

乙型肝炎指南以及背景,北京大学人民医院 北京大学肝病研究所魏 来,全球HBV流行的影响,WHO and CDC fact sheets, available at and ,几乎全球一半的人口生活在HBV高流行区,世界人口,60亿,20 亿人具有HBV感染的证据,34 亿人慢性HBV感染,2540% 死于肝硬化和肝癌,全世界前10位传染病死亡数(2000),疾病 1 下呼吸道感染 2 艾滋病 3 腹泻病 4 结核病 5 疟疾 6 麻疹 7 乙型肝炎 8 百日咳 9 新生儿破伤风10 肠道寄生虫病,每年死亡数 350万 300万 220万 200万 100-300万 88.8万 75万 35.5万 30万 13.5万,来源: CDC, WHO, UNICEF, UNAIDS,乙型肝炎的自然史,慢性HBV感染的自然史慢性乙型肝炎的疾病谱与临床经过 HBeAg阳性的慢性乙型肝炎 HBeAg阴性的慢性乙型肝炎 非活动HBsAg携带 肝硬化的发生与影响因素HBV相关肝硬化的自然史抗病毒治疗对乙型肝炎自然史的影响乙型肝炎疫苗接种对人群HBV相关自然史的影响,HBV 流行分布的历史回顾,慢性感染的流行率, 8% High,27% Intermediate, 2% Low,感染发生的主要年龄,儿童,围产期和儿童,成人,既往感染的流行率,40 90%,16 55%,4 15%,CDC, 1991,资料陈旧HBeAg（-）HBV 流行增多高流行区人口迁移影响增大,2002年中国前10位传染病发病数,病毒性肝炎 结核病 腹泻病淋病麻疹伤寒梅毒疟疾肾综合征出血热猩红热,658 185500 181454 595159 422 58 341 54 064 53 420 32 977 31 371 14 369,2002年中国卫生统计报告,1 2 3 4 5 6 7 8 910,传染病,每年发病数,1999 2003 北京市历年传染病发病前5位病种（/10万人）,菌痢 126.3乙肝 31.1结核 20.9淋病 19.9非典 18.6,2003,2002,2001,2000,1999,菌痢 184.4乙肝 33.7淋病 23.3结核 22.1梅毒 8.2,菌痢 179.7乙肝 32.9淋病 27.9结核 17.2梅毒 10.1,菌痢 190.5淋病 36.3乙肝 34.9结核 17.9猩红热 7.9,菌痢 183.0乙肝 56.8淋病 31.7结核 16.6猩红热 9.6,1999 2003 北京市历年传染病住院前5位病种数,结核 4254乙肝 4151白喉 2111菌痢 742HIV 215,乙肝 5057结核 4654菌痢 1669AIDS 358淋病 138,结核 5150乙肝 4337菌痢 1766麻疹 439EHF 182,乙肝 3959结核 2770菌痢 1880麻疹 308EHF 128,乙肝 4205结核 2613菌痢 1897麻疹 123EHF 89,2003,2002,2001,2000,1999,慢性HBV感染的年龄特异性来源,围产期,儿童早期,青春期/成人,低地方流行性高地方流行性,年龄组,感染途径,新生儿,母婴传播 (围产期),家庭传播 (皮肤不完整),儿童期,青春期/成人,性接触注射吸毒的器具职业暴露,乙型肝炎病毒传播途径,所有年龄危险注射其他与卫生保健相关的因素,围产期、儿童以及成年HBV感染的比较,感染过程表现慢性携带率免疫耐受期肝脏病理,成年30-50临床型，黄疸型0.1-0.5暴发性肝炎1-5几无炎症活动明显,15岁亚临床30短早,围产期亚临床90%HBsAg+HBeAg+母亲长轻,McMahon BJ, et al. J Infect Dis, 1985,151:599-603Chang MH. J Gastroenterol Hepatol, 2000.15(Suppl):E11-E19Lok ASF. Gastroenterology,1987,92:1839-1843,HBeAg,anti-HBe,HBV DNA,ALT,轻度慢性肝炎 中重度慢性肝炎 HAI 4 中重度慢性肝炎,Lok ASF. N Engl J Med 2002; 346(22):1682,慢性HBV感染的自然病程,免疫耐受期 免疫清除期 低或非复制期 再活动,HBeAg阳性慢性肝炎 HBeAg阴性慢性肝炎,肝硬化,肝硬化,非活动性携带状态 HBV感染恢复,HBeAg阴性慢性肝炎,HBeAg阴转，抗HBe阳转,伴有HBV DNA负荷的显著降低生物化学和组织学炎症的改善转换后数月至数年逐渐出现纤维化的缓解,Fattovich G, et al. Hepatology, 1986,6:162-172 Bortolotti F, et al. J Hepatol, 1998,29:184-190Hsu YS, et al. Hepatology, 2002, 35:1522-1527 Fong TL, et al. Hepatology, 1993,18:1313-1318,HBeAg自发清除率,诊断 5年后诊断10年后ALT增高的儿童和成人亚洲感染者 3岁以内 3岁以上,50708 - 15 5ULN， 50% ALT 5ULN， 105 拷贝/mL 105 拷贝/mL血清中HBV低于检测水平,Lok ASF, McMahan BJ. AASLD Practice Guideline Chronic Hepatitis B,2004,慢性乙型肝炎发展到肝硬化,100 人年 HBeAg阳性慢乙肝，25 HBeAg阴性慢乙肝， 8105年累计发生率， 820,Lim SM, et al. Hepatology,1999,29:971-975Ikeda K, et al. J Hepatol, 1998,28:930-938Mazzella G et al. Am J Gastroenterol, 1999,94:2246-2250,由CHB状态进展转化至肝硬化的比例,研究国家/地区 样本量 随访 每年转化率 (年) (%),Ikeda 1998日本6624.12.4Kinoshita 1981日本204.53.3Lo 1982台湾523.84.0Liaw 1988台湾5092.92.4,影响肝硬化发生的因素,人口特征 男：女，2.218倍临床特征 5年后肝硬化的发生，F1，0 F2，6 F3，17HBVDNA负荷HBV基因型 基因型C感染易于发生肝硬化合并HDV、HCV、HIV感染 合并HDV感染，急性肝炎至肝硬化9年(中位数) 合并HIV感染，肝硬化危险性增加4.2倍嗜酒使肝硬化危险性增加6倍血清学特征,Ikeda K, et al. J Hepatol, 1998,28:930-938 Rosina F, et al. Gastroenterology, 1999,117:161-166Colin JF, et al. et al. Hepatology, 1999,29:1306-1310 BrunettoMR, et al. J Hepatol, 2002,36:263-270Mazzella G, et al. J Hepatol, 1996,24:141-147 Fattovich G, et al. Gut, 2000,46:420-426,许军，魏来，等.中华肝脏病杂志，,不同国家地区肝细胞肝癌患者中HBsAg 与 抗-HCV 阳性的比例,国家 年份 病人数,韩国1993100韩国198247香港1991424台湾199066日本1991180意大利1989132西班牙198996USA1990-91237,75,65,51,33,7,ND,28,9,31,42,64,80,72.3,43.5,0,20,40,60,80,100,%,HBsAg (+),抗-HCV (+),19,26,中国肝硬化与肝癌病人中： HBsAg阳性率达80%90% HBV感染是肝硬化与肝癌的主要病因,慢性HBV感染肝癌的发病率 中国台湾,HBsAgHBeAgALTRelative Risk- - 正常 1 (23/71,105 person-yr)- - 升高 5.4+ -正常 10.3+ -升高 29.3+ +正常 61.3+ +升高 109,Yang et al NEJM, 2002; 347:168-74,由HBV携带, CHB和肝硬化状态进展转化为HCC的比例,研究样本量随访期 (年) 每年转化率 (%),HBV携带Beasley 198130323.30.27Beasley 198834148.90.47,CHBBeasley 1981 390 3.3 0.62Beasley 1988 407 8.9 0.77Liaw 1986 432 2.2 0.83*Lo 1982 52 3.8 1.0,肝硬化Beasley 198840 8.9 2.2Liaw 198976 2.9 2.8Chen 1994657 5.0 3.5 Lo 198224 3.8 4.4,影响肝癌发生的因素,人口特征与疾病的临床特征 男：女，36倍 100人年肝癌的发生，无症状携带，0.1 无肝硬化未治疗慢乙肝，1.0 未治疗亚洲代偿肝硬化，3 8HBVDNA状态 5年累计发生率，HBeAg阳性，9 HBeAg阴性/HBVDNA阳性，14 HBeAg阴性/HBVDNA阴性，8 HBV DNA 阳性：HBV DNA阴性，0.302.63HBV基因型 基因型C感染易于发生肝癌合并HDV、HCV、HIV感染 合并HDV感染，肝癌发生危险性增加3倍嗜酒,Ikeda K, et al. J Hepatol, 1998,28:930-938 Benvegnu L, et al. Cancer, 1994,74:2442-2448 Fattovich G, et al. Gut, 2000,46:420-426 Fattovich G, et al. Am J Gastroenterol, 2002,97:2886-2895,男性中 HBeAg状态与患HCC的风险,11,893 例台湾男性，随访 92,359人年每 10万人年的HCC发病率: 39 （若HBsAg阴性，HBeAg阴性）, 324 （若HBsAg阳性，HBeAg阴性） 1169 (若HBsAg阳性，HBeAg阳性） HBsAg阳性 男性中发生HCC的相对危险度为 9.6 (95%CI 6.0-15.2) HBsAg阳性, HBeAg阳性男性中发生HCC的相对危险度为 60.2 (95%CI 35.5-102.1),Yang et al, NEJM 2002,HBV基因型B和C感染者发生肝癌的年龄比较,基因型 B (n=88),基因型 C (n=610),Orito E, et al. Hepatology, 2001,34:590-594,70.1 +/- 9.2,55.2 +/- 9.7,100908070605040302010,HBV基因型B和C肝硬化发生肝癌的时间过程,Tsubota A, et al. J Med Virol, 2001,65:257-265,肝硬化的失代偿,5年累计发生率， 16 亚洲病人， 20100人年发生率， 3.3 亚洲病人， 4失代偿的首发表现， 腹水， 49 食道静脉出血， 9 黄疸， 12 一个以上并发症，30,Liaw YF, et al. Liver, 1989,9:235-241Fattovich G, et al. Am J Gastroenterol, 2002,97:2886-2895Chung HT, et al. Hepatology, 1995,22:25-29,中国肝硬化及肝细胞肝癌患者的存活率,5 年存活率平均年龄(%)(岁)肝硬化5535 (10)HCC555 (15),Wu et al 1993Dai 1986Lambaise & Davis 1992,影响肝硬化存活的因素,年龄肝功能 白蛋白 胆红素门静脉高压 血小板 脾肿大HBV感染状态 5年存活率，HBeAg阳性， 79 HBeAg阴性/HBVDNA阳性，86 HBeAg阴性/HBVDNA阴性，97HBVDNA阳性：HBVDNA阴性 失代偿发生率， 4倍 死亡发生率， 5.9倍,肝癌发生的相关因素失代偿发生的相关因素,Realdi G, et al. J Hepatol, 1994,21:656-666Fattovich G, et al. Am J Gastroenterol, 2002,97:2886-2895Evans AA, et al. J Infect Dis, 1997,176:845-850,HBV相关肝硬化死亡与肝移植的原因,肝癌肝衰竭非肝因素,355312,Fattovich G, et al. Am J Gastroenterol, 2002,97:2886-2895,肝硬化失代偿后影响存活率的因素,3年存活率3550,5年存活率2338,一个以上并发症腹水,Fattovich G, et al. Am J Gastroenterol, 2002,97:2886-2895,HBV 感染的临床经过,慢性感染,肝硬化,HCC,失代偿,非活动病毒携带状态,成年急性感染,恢复,暴发性肝炎,95%, 1%,3090%,550 年,移植或死亡,围产期/儿童期急性感染,恢复,1070%, 5%,轻, 中 或 重 慢性肝炎, 1*,Adapted from EASL Consensus Statement. J. Hepatol. 2003; 39 (S1):S325, 0.1*, 210*, 4*, 3*,28*,* per 100 病人-年,HBV病毒载量影响肝癌的进展,Chen CJ, et al, 40th EASL, April 2005 Paris, France, Oral Presentation,基线HBV DNA水平,HCC累积发生率,Chen G et al, 55th AASLD, November 2004, Boston, MA Poster 1362,HBV病毒载量预示肝癌的死亡率,总亲属数总死亡人数 HCC 其他肿瘤 其他肝脏 其他疾病,无肝炎病毒感染8662(56.2%) 151(1.7%) 19(12.6%) 48(31.8%) 4(2.6%) 80(53.0%),HBV感染组5830(37.0%) 196(3.4%) 95(48.7%)* 32(16.2%) 27(13.7%)* 42(21.3%),肝癌的发生中，HBV感染比家族史更重要,台湾地区：历时8年对肝癌患者三代直系亲属的调查，15410人,* 与无肝炎病毒感染组相比，p2 ULN,3-6月,HBeAg阳性,HBV DNA105拷贝/mL,活检治疗） 相关人群考虑肝癌筛查非活动性HBsAg携带 ALT，6-12月 ALT增高时 (1-2 ULN) 检查HBV DNA和排除其它原因 相关人群考虑肝癌筛查,Keeffe EB,et al. Clinical Gastroenterology and Hepatology, 2004,2:87-106Lok ASF, McMahan BJ. AASLD Practice Guideline Chronic Hepatitis B,2004,慢性乙型肝炎抗病毒治疗应答的定义,ALT降低至正常范围内HBVDNA降低至 12 月拉米夫定 12 月 24 月 36 月阿德福韦 12 月,EASL INTERNATIONAL CONSENSUS CONFERENCE ON HEPATITIS B,治疗时应答50-75%65-80%50-60%30-40%70%,持续应答20-25% 10%?,慢性乙型肝炎抗病毒治疗的持续应答率*,干扰素80-90%20%,HBeAg阳性慢性乙型肝炎HBeAg阴性慢性乙型肝炎,拉米夫定60-80% 2ULN)升高(2ULN)正常肝硬化肝硬化,慢乙肝患者的推荐治疗方案,Conjeevaram HS, Lok ASF, J Hepatol, 2003,38:S90-S103Lok ASF, McMahan BJ. AASLD Practice Guideline Chronic Hepatitis B,2004,治疗策略无需治疗每6-12个月监测即使病毒低水平复制，有明显组织学病变者可考虑治疗 干扰素，拉米夫定，阿德福韦治疗均HBeAg血清转换率低考虑组织活检; 有活动时治疗 如治疗推荐首选拉米夫定或阿德福韦（副作用小，对HBV复制抑制能力强) 阿德福韦，拉米夫定或干扰素均为一线治疗如HBV DNA拷贝数高，推荐使用阿德福韦或拉米夫定,HBVDNA 105 105 105,ALT正常 正常 升高,HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者：推荐治疗方案,Keeffe EB,et al. Clinical Gastroenterology and Hepato