药源性消化系统疾病

药源性消化系统疾病,姜 政 重庆医科大学附属第一医院消化内科,一、概述 药源性疾病指在药物使用过程中，如预防、诊断或治疗中，通过各种途径进入人体后诱发的生理生化过程紊乱、结构变化等异常反应或疾病，是药物不良反应的后果。,一、概述 药源性疾病可分为两大类 第一类是由于药物副作用、剂量过大导致的药理作用或由于药物相互作用引发的疾病。这一类疾病是可以预防的，其危险性较低。 第二类为过敏反应或变态反应或特异反应。这类疾病较难预防，其发生率较低但危害性很大，常可导致病人死亡。,一、概述 影响药源性疾病的因素 一方面与病人本身状况有关，如年龄、营养状况、精神状态、生理周期、病理状况等。 另一方面与医药人员在用药过程中不当有关，如过量长期用药、不恰当使用药品、多种药品的混用等。一般不包括药物极量所引起的急性中毒。它的发展与化学药物品种的日益增多密切相关。,一、概述 药物引起的损害，也和其他病因引起的损害一样，有其流行病学特点。有潜伏期、发病机制、组织学改变、临床表现及不同预后。,一、概述 药源性消化系统疾病 (Drug-induced digestive diseases，DIDD)是常见的药源性疾病，发病率占所有药源性疾病的20%-40%，仅次于药源性皮肤损害，但有部分资料显示其发生率高于皮肤损害，居药物不良反应的首位。,二、药源性消化系统疾病病因 导致DIDD的药物种类较多，根据临床报道，可分为以下几类： (1)抗菌药物：如大环内酯类、磺胺类、头孢菌素类、喹诺酮类抗菌药物均可致药源性肝病；长期应用林可霉素、头孢菌素、氨苄西林等可致假膜性肠炎.,二、药源性消化系统疾病病因 (2)抗结核药：已知抗结核药中除链霉素外,大部分可对肝脏有不同程度的毒性，其中异烟肼、吡嗪酰胺对肝脏损害较大，在联合用药时更易发生。,二、药源性消化系统疾病病因 (3)NSMDs:临床应用广泛，目前全世界每天有3000万人使用，因此NSMDs相关性胃肠病发生相应增多. (4)激素类药物:如肾上腺糖皮质激素、口服避孕药等可致胃肠道及肝脏损害. (5)抗真菌药:如氟康唑、酮康唑等常致肝脏损害.,二、药源性消化系统疾病病因 (6)其他：如免疫抑制剂、抗病毒药物、抗肿瘤药物、循环系统药物、降脂药物、消化系统药物、中枢神经系统药物、麻醉药等也有致DIDD的报道。Chan等报道在非洲应用黄热病疫苗后，个别患者出现急性肝炎而致肝衰竭死亡.,二、药源性消化系统疾病病因 (7)中药：据统计有数十种中药及其复方制剂有报道可致肝脏、胃肠道损害。常见的有大黄、雷公藤、决明子、苦参、牡蛎、何首乌、鱼胆、乌头及壮骨关节丸、雷公藤片等.,三、药源性消化系统疾病发病机理 DIDD的发生机制尚不完全清楚，研究认为主要由A型和B型不良反应所致，其中A型不良反应约占70，B型不良反应约占30.,三、药源性消化系统疾病发病机理 A型不良反应是指由药物本身或其代谢产物所引起，是其固有的药理作用的增强和持续所致，是基于药动学和药效学方面的原因，即由于个体对药物的吸收、分布、代谢和排泄以及靶器官敏感性等方面的差异引起的有关组织器官的不良反应，其特点是具有剂量依赖性和可预测性，发生率较高，死亡率较低.,三、药源性消化系统疾病发病机理 B型不良反映是指与药物固有的药理作用无关的异常反应，而与药物的变性和人体的特异性体质有关，其特点 是与用药剂量无关，难以预测，常规的毒理学筛选不能发现，发生率较低，死亡率较高。药物的过敏反应、致畸、致癌和致突变作用等均属于B型反应.,三、药源性消化系统疾病发病机理 NSAIDs相关性胃肠病的发生机制与NSAIDs的局部毒性和系统作用有关，NSAIDs直接通过黏膜表面进人上皮 细胞，干扰细胞代谢，导致细胞破裂及死亡。实验研究证实NSAMDs氧化酶的活性，减少内源性前列腺素合成，从而消弱胃黏膜的保护屏障.,三、药源性消化系统疾病发病机理 不同药物引起胰腺炎的发病机制不同，往往与药物致胰腺变态反应、直接毒性损害、高脂血症、高钙血症、堵塞胰管、影响胰腺血液供应等有关.,三、药源性消化系统疾病发病机理 中药所致DIDD可能与中药的毒副作用及中药的某些 成分致机体发生过敏反应有关，其作用机制正在进一步 研究之中.,三、药源性消化系统疾病发病机理 目前已知至少90O多种药物可致肝损害，造成药物性肝病，其临床表现差异很大，从无症状到暴发肝衰竭均可见。大多数药物性肝病并不是由于药物本身而是药物代谢酶作用在肝内形成的毒性代谢产物所致. 肝毒性药物分为本质性肝毒素和特异体质性肝毒素2类.,三、药源性消化系统疾病发病机理 本质性肝毒素常常发生在较短时间内，即会引起典型的急性肝损害，与剂量相关，而与个体的敏感性无关. 这一类药物绝大多数是药物经细胞色素P450作用产生毒性代谢产物如亲电子基、自由基等，后者与肝细胞内大分子物质共价结合或产生活性氧基团而致细胞膜脂质的过氧化，最终导致肝细胞坏死. (如2硝基丙酰、三氯乙烷及醋氨酚等),三、药源性消化系统疾病发病机理 特异体质性肝毒素见于大多数肝毒性药物，该类药物引起的肝损害与剂量无关而与个体的敏感性有关。特异体质性肝毒素引起的肝损伤的潜伏期变化很大，可在摄取药物后数月才发病，一般损害程度为轻中度，较少引起严重肝损害。这类药物有氟烷、异烟肼、美芬妥英和氯丙嗪等.,四、药源性消化系统疾病临床表现 药物作为消化系统疾病的病因之一，所引起的临床表现与其他病因(病毒、细菌、饮食、肿瘤、精神因素等)所致消化系统疾病的临床症状基本相似，几乎涉及消化系统疾病所有症状.,(一)吞咽疼痛和吞咽困难 通常在服药4-12小时内出现突发性胸骨后疼痛、吞咽疼痛和吞咽困难. 见于药源性食管炎和食管溃疡等.,(一)吞咽疼痛和吞咽困难 抗菌药物如多西环素、红霉素、阿莫西林、利福平等常引起药源性食管疾病，主要为化学性刺激，损害并不严重，多西环素的损害频率最高。 NSAIDs如阿斯匹林等也常引起药源性食管疾病。 氯化钾、硫酸亚铁、普萘洛尔、泼尼松等也可引起药源性食管疾病。,(一)吞咽疼痛和吞咽困难,(一)吞咽疼痛和吞咽困难,(一)吞咽疼痛和吞咽困难,(二)药源性恶心、呕吐 非常常见，药物刺激胃肠粘膜化学感受器、胃肠壁机械感受器、咽部感觉神经或直接作用于呕吐中枢引起。 抗肿瘤药的恶心、呕吐发生率最高，大剂量顺铂几乎达100%，环磷酰胺、甲氨蝶呤60%-90%，但长春新碱小于10%，一些抗生素、麻醉药及洋地黄类药也常致恶心、呕吐。,(三)药源性呕血、便血 药物直接或间接损伤消化道粘膜，引起粘膜糜烂、溃疡或血管破裂导致呕血与便血，少数患者可表现为消化道大出血。 致病药物有NSAID、糖皮质激素、抗肿瘤药、抗生素和抗凝剂等。,(三)药源性呕血、便血 NSAIDs是消化性溃疡的三大主要病因之一。而上消化道出血是NSAIDs致胃肠损害最严重的并发症。 不同的NSAIDs在治疗剂量下对胃肠道损伤的危险性程度有很大不同。,常规剂量下，布洛芬最小，若以布洛芬的毒性为1.0，双氯芬酸2.3、阿斯匹林4.8、萘普生7.0、吲哚美辛8.0、吡罗昔康(9.0)。 长期口服NSAIDs的消化性溃疡发生率为10-25，服药者胃溃疡发生率比一般人群大40倍，十二指肠溃疡发生率大8倍左右。,(三)药源性呕血、便血,糖皮质激素诱发的溃疡往往是多发性的，且多伴有出血等。 糖皮质激素引起的不良反应中，泼尼松占4.98，氢化可的松占3.62，地塞米松占1.81，以314岁儿童为多见，占73.8。,(三)药源性呕血、便血,糖皮质激素致溃疡作用与用药量密切相关，当泼尼松每天20g时，容易发生溃疡； 糖皮质激素致溃疡作用与服药方式关系甚大，长期或每日多次服药者易发生不良反应，而采用隔日或清晨顿服，其溃疡发生率较低。,(三)药源性呕血、便血,抗菌药物对胃粘膜的损害为化学性刺激所致，最易发生不适的有四环素、红霉素。 青霉素、头孢菌素类可引起过敏性肠粘膜水肿，导致消化道出血。 甲硝唑可使上消化道粘膜损伤，引起严重的腹痛、黑便。,(三)药源性呕血、便血,抗真菌药伊曲康唑可引起上腹不适、恶心。 抗肿瘤药物因应用剂量大疗程长、且多采用联合用药，导致消化道损害十分常见，据报道甲氨蝶呤、6-巯嘌呤、环磷酰胺均可引起消化道出血。,(三)药源性呕血、便血,(三)药源性呕血、便血,(三)药源性呕血、便血,每日消化道出血* 粪便隐血试验阳性 5-10ml* 黑粪 50-100ml * 呕血 250-300ml* 出现全身症状 400-500ml* 周围循环衰竭 1000ml 判断大出血最有价值的标准(BPHR) BP120次/分,(三)药源性呕血、便血,急性胃粘膜病变,(三)药源性呕血、便血,急性胃粘膜病变,(三)药源性呕血、便血,急性胃-食管粘膜病变,(三)药源性呕血、便血,胃角溃疡,(三)药源性呕血、便血,十二指肠溃疡,(三)药源性呕血、便血,胃溃疡伴活动性出血,(三)药源性呕血、便血,十二指肠溃疡伴活动性出血,(三)药源性呕血、便血,胃-食管静脉曲张伴活动性出血,(四)药源性腹痛 药源性腹痛约占临床用药全部副作用的20%左右，常见于药物引起的消化道炎症、溃疡、出血、穿孔、胃肠道运动异常等。药源性胰腺炎、胆囊炎以腹痛为主要表现。 致腹痛的常见药物有抗生素类、NSAIDs、抗肿瘤药等。,有研究发现磺胺异恶唑、柳氮磺胺吡啶等可诱发急性胰腺炎。 止痛药、四环素、钙剂、硫唑嘌呤及利尿剂、雌激素、糖皮质激素、甲硝唑、H2-受体阻止剂(甲氰咪呱、雷尼替丁、法膜替丁)等均被证实可引发胰腺炎。,(四)药源性腹痛,结肠黑变病可能与长期滥用蒽醌类泻剂(如潘泻叶、大黄等)有关，多数患者可有腹痛、腹胀等非特异表现。 口服避孕药、头孢曲松等长期应用可并发胆囊结石、胆囊炎。,(四)药源性腹痛,（五）药源性腹泻 药源性腹泻是由药物或药物相互作用引起的大便次数增多及粪便性状改变。临床特点包括水样便、糊状便或见有假膜。 致病药物有两大类： 抗生素类常见如林可霉素、氨苄西林、头孢菌素等，可引起假膜性肠炎、急性出血性结肠炎等； 非抗生素类如抗肿瘤药物、西沙必利、利尿剂、牛黄等。,据调查，使用抗菌药物者约有10发生腹泻。目前认为除万古霉素外，几乎所有的抗菌药物能诱发腹泻，特别是林可霉素、青霉素类、头孢菌素类，常发生于治疗过程中110天。已经出现腹泻仍然继续使用抗菌药物者，病程长达24周，且病死率高。,(五)药源性腹泻,由抗肿瘤药物引起的化疗相关性腹泻在临床上并不少见，有氟尿嘧啶、紫杉烷类、喜树碱、羟基脲、甲氨蝶呤等。 典型的临床表现为无痛性腹泻、喷射性水样便，1天数次或数十次，用庆大霉素、呋喃唑酮等治疗无效。,(五)药源性腹泻,Martin等报道质子泵抑制剂(奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑)最常见的副作用是腹泻，其次是恶心、呕吐及腹痛，但其发生率极低，在标准化1000d的使用中约0.170.39d发生上述症状，兰索拉唑的腹泻发生率略高于其他二者。NDAIDs相关性胶原性结肠炎临床特征为水样腹泻，伴或不伴有腹痛.,(五)药源性腹泻,(六) 药源性便秘 药物抑制或损害肠壁自主神经、干扰肠道平滑肌运动、药物的成团反应、药物对肠道内环境的改变等可致药源性便秘，常见药物有止痛剂、麻醉剂、抗胆碱能药、抗肿瘤药、含阳离子制剂(铋剂、硫酸钡、硫糖铝)等。,(七) 药源性肝病临床表现 一、急性药物性肝损害 1 肝细胞毒损害(1)肝炎型 很多药物可引起肝实质性细胞的损害和坏死，但不同药物对肝实质的损害是有差异的，可有小叶中心性坏死、门脉周围以及微泡性脂肪变等不同部位的病变。以异烟肼、氟烷和醋胺酚的研究资料较多。,(七) 药源性肝病临床表现 一、急性药物性肝损害 1 肝细胞毒损害 (1)肝炎型 肝脏的病理学改变轻重不一，类似于一般的病毒性肝炎，黄疸出现前可有乏力、纳差、上腹不适、恶心、呕吐、尿色深等前驱症状，但一般无发热。肝脏可肿大伴有压痛。ALT明显增高，严重者可有肝衰竭，并发肝性脑病而死亡；轻症可为无黄疸性肝炎。,(七) 药源性肝病临床表现 一、急性药物性肝损害 1 肝细胞毒损害 (2)脂肪肝类型 特点为脂肪肝、氮质血症和胰腺炎，病人多有感染病史，常在连续用药35d后出现类似肝炎型的症状，此型药物性肝损害尤易发生在妊娠期肾盂肾炎的妇女。,(七) 药源性肝病临床表现 一、急性药物性肝损害 2 肝内淤胆(1)毛胆管型 又称单纯性淤胆型，最常见的为甲睾类同化激素，其次是华法令、硫唑嘌呤和新生霉素等。其中以甲基睾丸酮和口服避孕药引起的淤胆最多，潜伏期在13个月内，其病理改变主要为肝小叶中心区的肝内淤胆，一般无肝实质细胞损害。起病较隐袭，发病时无发热、皮疹和嗜酸性粒细胞增多，有ALT增高，黄疸较轻。,(七) 药源性肝病临床表现 一、急性药物性肝损害 2 肝内淤胆 (2)肝毛胆管型 特点为淤胆伴炎症，多在用药后14周出现。 病理特点是毛细胆管、肝细胞和星状细胞内有胆汁淤积,在小叶中央最为显著，汇管区有单核、淋巴和中性粒细胞浸润，肝细胞有气球样变性。 临床表现类似急性肝炎，可有先驱期，伴有发热、皮肤瘙痒和黄疸。,(七) 药源性肝病临床表现 一、急性药物性肝损害 2 肝内淤胆 (2)肝毛胆管型 最常见的药物是氯丙嗪，其次为磺胺类和呋喃类化学抗菌药、消炎痛、西咪替丁、双醋汾汀、红霉素等药物。,(七) 药源性肝病临床表现 二、慢性药物性肝损害 1 慢性肝炎 与自身免疫慢性肝炎的病理基本相同，主要为肝小叶周围区碎屑坏死和小叶内灶性坏死，肝细胞嗜酸性变，汇管区出现浆细胞、淋巴细胞和单核细胞。 临床表现多为缓慢起病，症状有乏力、厌食、肝区痛、上腹部不适等，常伴有抗核抗体、抗平滑肌抗体和抗红细胞抗体可呈阳性。如未及时诊断和停药，可进展为肝硬化或肝衰竭而死亡。,(七) 药源性肝病临床表现 二、慢性药物性肝损害 1 慢性肝炎 双醋汾汀、甲基多巴、异烟肼等多种药物可致慢性肝炎，1/3以上的病人有长期服药史。,(七) 药源性肝病临床表现 二、慢性药物性肝损害 2 慢性肝内淤胆型 氯西嗪、磺胺药、酮康唑等药物不但可引起急性肝内胆淤，还可引起慢性肝内淤胆。病理特点为毛细胆管内胆栓、小胆管增生病、假小胆管形成，少数病例可发展为胆汁性肝硬化。,(七) 药源性肝病临床表现 二、慢性药物性肝损害 3 肝硬化 药物可引起几种类型肝硬化：大结节或坏死后肝硬化，通常由药物性慢性肝炎或亚急性肝坏死发展而来；伴有脂肪变性的肝硬化，主要由氨甲嘌呤和无机砷引起；胆汁性肝硬化，继发于肝静脉或肝内小静脉闭塞。,(七) 药源性肝病临床表现 二、慢性药物性肝损害 4 脂肪肝 药物性的脂肪肝为肝弥漫性脂肪病，可引起明显的临床症状。静脉滴注门冬酰胺酶多造成慢性脂肪肝，大剂量注射四环素可引起急性脂肪肝。,(七) 药源性肝病临床表现 二、慢性药物性肝损害 5 肝磷脂蓄积症 由于药物所致的肝和脾脏内高度磷脂质沉着，见于胺碘酮类药物。,(七) 药源性肝病临床表现 二、慢性药物性肝损害 6 肝血管病变 主要是肝血窦呈海绵状或囊性扩张，发生机理不明，临床可有肝肿大但无症状，可有腹腔出血、肝肾衰竭的严重并发症，死亡率很高；肝静脉血栓形成， 长期服用口服避孕药物影响凝血机制造成肝静脉血栓形成，临床呈典型性Boddchairi综合征；肝小静脉闭塞，主要累及肝小静脉，是由于药物使血管内皮水肿，继之胶原纤维形成，使管腔闭塞。临