话说左右半结直肠癌

2016ASCO结直肠癌新进展话说左右半结直肠癌,主 要 内 容,左右半结直肠癌之间的不同左右半结直肠癌的分子机制差别肿瘤部位对临床治疗策略的影响,对左右半结直肠癌区别的认识由来已久,100,80,60,40,20,0,108,96,84,72,60,48,36,24,12,0,无事件(%),右侧,左侧,部位左侧右侧,例数(事件)732(550)293(242),中位(95%CI) 33.3(1.32-1.82)19.4(16.7-23.6),P0.0001,时间(月),HR(95%CI) 1.55(1.32-1.82),2016 ASCO80405：不同部位CRC的总生存期（OS）,14个月的巨大差异，拉大了左右半结直肠癌之间的鸿沟,Venook A, et al. 2016 ASCO Abstract 3504.,2016 ASCO #3504,Venook A, et al. 2016 ASCO Abstract 3504.,西妥昔单抗,贝伐珠单抗,100,80,60,40,20,0,96,84,72,60,48,36,24,12,0,右侧,左侧,无事件 (%),时间 (月),2016 ASCO80405 左、右半CRC对靶向药物的疗效有显著差别,对左右半结直肠癌之间的再认识推向了高潮,2016 ASCO #3504,左右半结直肠癌的差别：方方面面,右半及左半肠癌的临床特征区别,Lee GH，et al.Eur J Surg Oncol 2015；41:300-308,SEER数据库提示CRC的预后：左半好于右半III期患者,Presented By Deborah Schrag at 2016 ASCO Annual Meeting （abstract 3505),2016 ASCO #3505,SEER数据库提示CRC的预后：左半好于右半IV期患者,Presented By Deborah Schrag at 2016 ASCO Annual Meeting （abstract 3505),2016 ASCO #3505,晚期结直肠癌：单纯化疗年代左右半之间OS的差异,Modest DP, et al. Anticancer Drugs. 2014;25(2):212-218.,FIRE-1,8.2月 左半好于右半,FIRE-1,100,80,60,40,20,0,108,96,84,72,60,48,36,24,12,0,无事件(%),右侧,左侧,部位左侧右侧,例数(事件)732(550)293(242),中位(95%CI) 33.3(1.32-1.82)19.4(16.7-23.6),P右半西妥昔单抗在左半结肠的疗效好于右半，OS差异达到了20个月贝伐单抗在左半结肠的疗效好于右半，OS的差异为5-7.2个月最好的OS：左半结肠西妥昔单抗36个月最差的OS：右半结肠西妥昔单抗，只有16-18个月,CALGB 80405 & FIRE-3 不同部位对靶向药物疗效的影响,左半结肠：西妥昔单抗疗效贝伐单抗右半结肠：贝伐单抗疗效西妥昔单抗,80405和FIRE3带来的思索,为什么存在这样的差别?右半结肠癌如何提高疗效？ 右半结肠西妥昔单抗治疗的OS只有16-18个月，贝伐 单抗治疗为24个月左右,部位是表象，分子分型的区别才是本质,1. Bettington M, et al. Histopathology. 2013;62(3):367-386. 2. Missiaglia E, et al. Ann Oncol. 2014;25(10):1995-2001.3. Lee GH, et al. Eur J Surg Oncol. 2015 Mar;41(3):300-308.,左右半结肠癌的分子突变事件不同,右半结肠癌特殊的分子事件多与预后不良相关,Presented By Michael Lee at 2016 ASCO Annual Meeting,除KRAS以外，哪些分子特征与右半结肠癌EGFR疗效差相关？,Lee MS, et al. 2016 ASCO Abstract 3506.,Lee MS, et al. 2016 ASCO Abstract 3506.,2016 ASCO #3506,mCRC的分子特征 vs 原发部位 vs 抗EGFR疗效之间的关联,198例KRAS野生型患者的基因分布特征,Lee MS, et al. 2016 ASCO Abstract 3506.,右侧肿瘤与OS劣效相关,2016 ASCO #3506,KRAS野生型（n=198）的左、右半结直肠癌的基因分布特征,CIMP: 甲基化Lee MS, et al. 2016 ASCO Abstract 3506.,2016 ASCO #3506,与EGFR 单抗疗效相关的生物学特征（n=167）,Lee MS, et al. 2016 ASCO Abstract 3506.,mPFS(抗EGFR),mPFS(抗EGFR),mPFS(抗EGFR),mPFS(抗EGFR),2016 ASCO #3506,右侧肿瘤更多地与以下因素有关： BRAF突变 高甲基化 独特的基因表达模式：分子亚型（CMS）1&3一定程度上解释了右侧肿瘤对抗EGFR转归的影响,Lee MS, et al. 2016 ASCO Abstract 3506.,BEYOND THESE?,右侧原发肿瘤具有更多的与EGFR疗效不佳相关的基因学特征,2016 ASCO #3506,HER2扩增mCRC接受抗EGFR治疗的PFS更差,Raghav KPS, et al. 2016 ASCO Abstract 3517.,2016 ASCO #3517,小 结,CRC的原发部位是重要的预后因素，左半好于右半左半结肠癌从EGFR单抗中的获益最大，而右半获益较小右半结肠从贝伐单抗的获益较EGFR单抗大分子表达的差异是导致疗效差异的本质原因EGFR单抗的疗效相关因子还包括BRAF，HER-2，CIMP,BEYOND BRAF,CIMP,HER-2, 还有？,这些新数据，对我们的治疗策略产生什么影响？,2015年ESMO指南个体化决策路径,患者状态,目标导向,基因驱动,治疗策略,2015年ESMO指南,需要在治疗策略中整合“肿瘤部位”的因素吗？,2015年ESMO指南,需要在治疗策略中整合“肿瘤部位”的因素吗？,生物标志物导向,+生物学行为导向？,RAS野生型左半结肠癌一定选择EGFR单抗吗？RAS野生型右半结肠癌只能选择贝伐珠单抗吗？,CRCSC肠癌四大亚型,通过对总共4562例肠癌样本基因表达检测及分析汇总，CRCSC总结肠癌四大亚型：MSI免疫型、经典型、代谢型、间质型,Rodrigo Dienstmann,et al.2014 ASCO,左、右半结直肠癌的基因型交叉存在,Lee MS, et al. 2016 ASCO Abstract 3506.,2016 ASCO #3506,左半结直肠癌也有BRAF样亚型,根据不同基因表达：近段结肠癌与远段BRAF mutant-like结肠癌较远段、非BRAF mutant-like结肠癌对抗EGFR治疗不敏感,左、右半结直肠癌均可能存在HER-2扩增，左半更著,推 论,右半结肠癌，RAS/RAF WT, HER-2 -， CIMP低，仍然可能从EGFR单抗中获益左半结肠癌，即使， RAS/RAF WT, 但HER-2 +， CIMP高，EGFR单抗仍然可能无效,除了RAS以外，还应扩大检测其他标志物,陈功教授：Opus研究、Crystal研究、Coin研究等等所有的研究，把数据拿回来，重新把它左右半分开来分析；徐建明教授：