SCLC治疗进展

小细胞肺癌治疗进展,赵家美 简红 王慧敏 廖美琳 上海市胸科医院,SCLC在肺癌中的特点,中国发病率略低于北美（9.5-18%; 20-25%）发病和吸烟量、职业接触史有关恶性程度高、预后恶劣、病程发展迅速典型全身性疾病全身性治疗Myc基因家族为其主要分子生物学表现非内分泌性内分泌肿瘤,小细胞肺癌在肺癌中的比率,各国家报道不一美国癌症研究院 18%欧洲 20-25%我国港台地区 14%大陆地区 10-15%,小细胞肺癌（SCLC）10-25%,SCLC：生长迅速，转移快， 恶性度高，易早期转移 平均自然生存期仅3-6月 预后差,SCLC治疗的历史发展,60年代前： 手术60年代： 不可手术，化疗70年代： 化疗+辅助放疗，手术仍持否定 手术+化疗（后期） 化疗RR：40-50%80年代： 化疗+手术+化疗 建立多学科治疗模式 化疗RR：60-90%,一、SCLC有关治疗的临床、生物学特点,恶性度最高，治疗需“强”发展最快，倍增时间（TD）短75.9天 90%SCLC诊断时已有胸内器官、组织侵犯、淋巴道、远道转移， 局限期：3040%，广泛期；60-70% 治疗要争速度，抢跑道，打主动仗， 步步紧跟,小细胞肺癌诊断时胸外受累情况,3. 临床分期重要：指导治疗，判断预后 1973 VASOG（退伍军人外科管理小组） LD：同侧肺、肺门 、纵隔、锁骨上淋巴结，同 侧胸水、对侧纵隔淋巴结 ED：超出上述范围，心包积液、双侧胸腔积液 1989 IASLC（国际肺癌协会） LD：同上+对侧锁骨上淋巴结 ED：超出上述范围,1989 Joseph,I 、II、III期同NSCLC IIIA 有胸水，但未找到癌细胞 IIIB 心包积液、心包侵犯 IVA T、N+M1-2 IVB T、N+M3 M1 一个转移 M2 腹腔外转移 M3 多脏器转移,Mountain TNM 同NSCLC I期 ： a T1N0M0 b T2N0M0 II期； a T1N1M0 b T2N1M0， T3N0M0III期： a T3N1M0， T1-3N2M0 b 任何TN3M0， T4任何NM0IV期； 任何T、任何N、M1,小细胞肺癌分期程序,完整的病史和体格检查胸部X-线片和胸部CT气管镜检查腹部B超或腹部CT全身骨同位素扫描脑CT单侧或双侧骨髓穿刺肿瘤标志物：NSE、CEA、LDH、AKP等,4. 化疗敏感 RR：60-90% CR：30-40%，局限期可能治愈 化疗剂量：足、强 不足量： 耐药细胞株形成，复发5. 典型的全身性疾病 全身治疗为主，化疗是SCLC治疗的基石， 适用于各期SCLC6. 多学科治疗在SCLC中的发展已成为肺癌治疗的一种模式,7. SCLC分子生物学表达和化、放疗敏感性相关,SCLC常见的分子和基因异常基因 基因 突变 频率 Myc DNA扩增、过度表达 10-14% C- myc N- myc L- myc 3p(FHIT) 缺失 90% Rb 缺失、磷酸化 90% p53 缺失、点突变、过度表达 80%K-ras、Her-b2/neu、Bcl-2癌基因与小细胞肺癌无关,C-myc：放疗抵抗性，复合型，生长快 myc N-myc: 化疗不敏感，浸润性强 L-myc: 有无转移，术后预后有关 P53 恶性程度、病期、发展,8.小细胞肺癌的神经内分泌属性,神经内分泌肿瘤，起源于Kulchitsky细胞合成、贮存、分泌神经胺类、神经肽类 5-HT、ACTH、降钙素、抗利尿激素、 催乳素、蟾皮肽等 监测病情发展Cushings 生存期短化疗能改善旁癌综合征，但对神经系统综合征无效,9. SCLC的亚型和治疗预后有关 纯型 化疗效果好 复合型（混有大细胞、鳞、腺型） 化疗疗效差10. 异质性存在 复发纯SCLC 35%转型，成为NSCLC 或混有NSCLC的肿瘤 耐药性，化疗方案也相应改变,11.小细胞肺癌的预后,宿主因素 一般状况 KPS（能自由活动预后好） 性别（女性预后好）肿瘤因素 期别（局限期好于广泛期） 局限期：无纵隔或锁骨上淋巴结转移和无胸水预后好 广泛期：转移器官少、无肝或脑转移预后好肿瘤标志物 乳酸脱氢酶和碱性磷酸酶增高预后差分子生物学因素 Myc、P53,二、化疗,是各期SCLC必要的治疗手段，与NSCLC相比，化疗起主导作用（一）SCLC目前化疗特点1. 2-3个药物联合化疗已广泛应用2. 化疗药物同时应用优于序贯应用,3. 剂量要足4. 短间歇、序贯性强5. 强化剂量优于标准剂量6. 周期性交替方案优于单一方案7. 综合其他疗法,（二）化疗适应征,适用于各期SCLC1. 术前化疗 II期、部分IIIa期 缩小病变范围、降期提高手术全部切除率 控制微转移 推迟复发和转移 癌细胞活力 减少术后播散,表1、 IIIa期SCLC化疗结合手术的5年生存率年份 作者 病例数 期(%) 期(%) IIIa期(%) 全部(%)1982 Shields 132 23-26 9-31 3.61987 Liao 80 91.7 53.4 27 36.31991 Shepherd 119 51 20 19 39,2. 术后、放疗后 + 化疗 包括I期，消灭残存的癌组织， 提高长期生存率3. III期、IV期4. 治疗后复发或转移,（三）SCLC有效化疗药物,1. SCLC常用化疗药物药名 缓解率(%) 剂量和用法 主要不良反应IFO 50 1.2g/M2 (v)gtt, d1-5 膀胱出血 Mesna 400mg(v) tid 5 骨髓抑制Vumon 50 100mg(v)gtt, d1-4 骨髓抑制CBP 40 350-400mg/M2 (v)gtt, d1 骨髓抑制明显Vp16 50-60 120mg /M2 (v)gtt, d1-5 脱发 100mg qd1421, PO 骨髓抑制VCR 35 1mg /M2 (v)，d1,d8 神经毒性，便秘,药名 缓解率 剂量和用法 主要不良反应VDS 30 2.5-3mg/M2 (v)gtt 骨髓抑制 d1, d8 神经毒性NVB 30-45 25-30mg (v)gtt 骨髓抑制明显 d1, d8, 神经毒性MTX 35 25-30mg/M2 (v) d1, d4 黏膜炎,骨髓抑制 或(m), d8, d11 胃肠道反应 ADM 30 50mg/M2 (v)gtt, d1 心脏毒性，脱发DDP 15 90-100 mg/M2 (v)gtt 恶心、呕吐 d1或分2天, 水化，利尿 听觉和肾损害,2. SCLC有效的新化疗药物 SCLC新药的筛选要求：单药RR30%（1）喜树碱及其衍生物 拓朴异构酶I抑制剂 CPT-11：100-125mg/M2/周3次 后期腹泻 RR：初治 4757%，复治 1541% Topotecan：1.5-2mg/ M2/天5天 RR：初治 3339%，复治 1238%,（2）紫杉醇类： 抗有丝分裂药 泰素（Taxol）： 135-250mg/M2 泰素帝（Taxotere）：75-100mg/M2 过敏反应,（3）健择，GEM 抗代谢药物，结构类似Ara-C GEM：1000-1250mg/M2/周2-3次 d1,d8,d15 毒性低，尤其血液毒性,表2、SCLC新药的单药缓解率、毒副反应、用法,药名 RR 毒副反应 剂量及用法 初治 复治泰素 34-68 - 过敏、心脏、神经系 135-250mg/M2,d1泰素帝 28 18-28 过敏、心脏、神经系 75-100mg/M2 ,d1健择 26-30 27 血像毒性反应低 1000-1250mg/M2 /周3次CPT-11 47-57 15-41 中性白细胞降低、后期腹泻 100-125mg/M2/周3次Topotecan 33-39 12-38 白细胞、血小板、红细胞降低 1.5-2mg/ M2/天5天诺维本 27 13-27 神经炎、中性白细胞降低、静脉炎 25-30mg/M2/周2次,（四）SCLC有效化疗联合方案 联合用药倾向于和铂类同用 表3. SCLC有效化疗联合方案 联合方案 缓解率（%） 备注CAO CTX 1g/M2, d1 ADM 40-50mg /M2, d1 60-70 不良反应少 VCR 1mg /M2, d1IAO IFO 1.2 g/M2, d1-5 ADM 40-50mg /M2, d1 78 Mesna与IFO合用 VCR 1mg /M2, d1,联合方案 缓解率（%） 备注IVP IFO 1.2 g/M2, d1-5 VDS 2.5-3mg /M2, d1,d8 70-80 对混合型SCLC有益， DDP 80-100 mg/M2 ,d1 骨髓抑制 或CBP 350mg/M2 ,d1IAC IFO 1.2 g/M2, d1-5 ADM 40-50mg /M2, d1 70 CBP 350mg/M2 ,d1Vp16（口服） Vp16 100mg qd21, PO 63.7 适用于复治、老年， 门诊也可应用,联合方案 缓解率（%） 备注ICE IFO 1.2 g/M2, d1-5 CBP 350mg/M2 ,d1 60-75 或DDP 80-100 mg/M2 ,d1 Vp16 100mg/M2, d1-5 CE CBP 350mg/M2 ,d1 70 Vp16 100mg/M2, d1-5EP Vp16 100mg/M2, d1-5 67 DDP 80-100 mg/M2 ,d1,联合方案 缓解率（%） 备注TP Taxol 135-175mg /M2 ,d1 注意预防Taxol DDP 80-100 mg/M2 ,d1 67-100 过敏反应 或CBP 350mg/M2 ,d1 TEP Taxol 135-175mg/M2 ,d1 Vp16 100mg/M2, d1-5 93 CBP 350mg/M2 ,d1 NIP NVB 25mg/M2 ,d1,d8 IFO 1.2 g/M2, d1-4 70-80 DDP 80-100 mg/M2 ,d1,联合方案 缓解率（%） 备注CMC+ Vp16 CCNU 70mg/M2 , d1 MTX 25mg /M2 , d2 70 CTX 1g/M2, d2 Vp16 100mg/M2, d1,（五）外周血干细胞支持下的高剂量化疗 （ PBPCS） （ HDCT）,化疗疗效：2倍剂量10倍杀伤力药物剂量 毒副作用；尤其是严重的骨髓抑制 G-CSF： 提高1.5-2.5倍常规剂量 PBPCS： 提高 3-6 倍常规剂量,应用的对象和条件（PBPCS+HDCT）,对化疗敏感（SCLC）年龄18-65岁KPS90分无重要器官的功能性或器质性病变 骨髓功能更为重要,无其他化疗反指征，包括急性感染和未控制的慢性化脓性疾病常规化疗1-2周期达到RR至少MR者脑、骨髓转移者除外,PBPC采取的条件,常规化疗动员后，G-CSF 300g /天5-6天 (5g / kg)PBMNC% 2 108/ kg / mlPBWBC 10109/ LCD34+ 细胞2 106/ kg / ml,上海市胸科医院1997-1999 19例SCLC PBPCS +HDCT 方案： CTX 3g/M2 或 IFO 10g/M2 VP16 750mg/M2 DDP 60mg/M2 CBP 400mg/M2,表4. SCLC的HDCT与CDCT疗效比较方案 例数 CR PR RR MST 例 % 例 % 例 % （月）HDCT 19 5 26.3 14 73.3 19 100 22 CDCT 20 2 10.0 15 75.0 17 85 8.5PBPCS+HDCT：RR ，长期生存率？,1例HCRHDCT手术 1例T1N0M0，残留极少量癌细胞 3例 1例T2N1M0 1例T2N0M0 CDCT手术 1例T1N1M0 R（+） 3例 1例T3N1M0 R（+）,三. 放疗,化疗S期作用点不同 放疗G2、M、G1期化+放： 互补作用，补充杀灭对化疗抵抗的癌细 胞，减少耐药细胞,SCLC放疗的新观念SCLC对放疗敏感，但放射总剂量等于NSCLC局限期SCLC应及时放疗放疗排在化疗之后一般不用放疗增敏剂,局部加用放疗，可提高局限期SCLC的缓解率、生存率 文献报道；单用化疗局控率40-50%，+放疗局控率70-80%期SCLC以化+放+化为目前典型的治疗主要问题；如何综合放疗+化疗，以求较佳疗效,（一）胸部放疗,1991年第六届世界肺癌会议：综合13个随机分组（化+放组与单化组）的研究结果（2000例局限期SCLC）RR，局部复发率，生存率 化+放 5年生存率 15% 肯定胸部放疗地位,化疗+放疗和单纯化疗组疗效比较,结果 化疗+放疗组 单纯化疗组完全缓解率 6381% 3050%部分缓解率 3035% 1131%MST（月） 1222 10122年生存率 2840% 1424%局部复发率 2836% 6482%,放化疗时序：序贯、交替、同步Komaki（美国） 生存率（%） 1年 2年 3年 4年交替 79 39 30 27 同步 93 70 51 46P值 0.01,Coy：22单位，332例 MST 2年生存率 4年生存率 脑M 早放组 21.2(月) 40% 25% 18% （化疗d1） 后放组 16.0 (月) 33% 15% 28%（第3疗程d1） P值 0.008 20Gy 放射性肺损伤 肿瘤照射量： 更好杀灭癌细胞目前 正常组织损伤：保护肿瘤周围的正常肺组织,非常规分割放疗： 超分割、加速超分割、 连续加速超分割、 同步加量加速超分割、 分段加速超分割 三维适形放射治疗 使放射体积与肿瘤体积完全相符 目的：进一步提高肿瘤放射剂量,超分割放疗； 采用每次照射剂量低于常规分割剂量，但分割次数增加（Bid或Tid），总治疗时间不变、总剂量增加基础上的照射方法 目的：减少肺损伤，有增敏作用,基本原理；1、每次照射剂量，组织耐受性（肺、肾、 脊髓）2、每次照射剂量，氧增强比值 ，乏氧 细胞敏感性3、照射次数，肿瘤细胞自我增敏,超分割放疗：1.2 Gy Bid 5天/周 6周=72Gy (1.11.5 Gy) (68周) 常规： 2 Gy qd 5天/周 6周=60GyM.D.Anderson肿瘤中心：超分割放疗+4-6周期化疗，2年生存率36%,目前关于非常规分割放疗的利弊 仍在讨论中 疗效似有提高 但仍需大规模、多中心、长期随访的随机对照试验研究,（二）脑预防性照射,脑转移发生率：25-37% 80%（存活2年） 脑转移 未PCI：228例 22%Bunn 583例 PCI：355例 8%,Arriagada 294例，放化疗后达CR者 脑转移 5年生存率未PCI 67% 22% PCI 40% 29% P值 0.05,19801993：国外五组脑PCI研究结果 脑转移，生存率未提高目前倾向： 原发灶获CR，治疗结束无病期， 再行脑PCI 肺部病变未控制无意义,四：手术治疗,（一）SCLC手术治疗的历史 1. 60年代前：手术治疗为主 M.D.Anderson：368例 5年生存率：0.2%,2. 60-70年代：否定了手术 MSK 回顾报道 1931-1971病例 仅7%可切除肿瘤 仅2例生存超过5年 146例可手术切除但未切除者与41例手 术切除比较，生存期无差异,BMRC：随机比较了手术和放疗的疗效,组别,例数,中位生存期(月),生存率(%),1年,2年,5年,手术,放疗,71,73,6.5,10+,21,4,1,22,10,4,+生存期有显著差异(p=0.04),治疗方法与生存率,3. 70-80年代 LIAO 回顾报道 143例（1957-1976）,1982:Shield 随机分析 148例 （1）,1982:Shield 随机分析 148例 （2）,期别与生存率 5-yrs( %) T1N0M0 59.5 P0.001 T1N1M0 31.3 T2N0M0 27.9 T2N1M0 9 T3orN2 3.6,LIAO: 前瞻性分析 100例治疗方法与生存期（上海胸科医院，1986）,总的5年生存率36.3%I期5年生存率为53.4%，III期为31.4%甲组I期5年生存率高达91.7%,多伦多大学报道：,化疗后手术切除与适应手术而未切除的患者比较，生存率有显著差异I期SCLC先化疗后手术比化疗联合胸部放疗获得更高的生存期II、III期者与其他适应手术但未做手术的患者相比，生存无差异,上述研究说明,单手术效果差手术联合化疗能延长生存期手术联合化疗与期别明显相关 80年代：选择性手术，结合化疗，综合治疗,（二）手术与化疗的关系,手术 化疗化疗 手术化疗 手术 化疗,1. 手术后化疗（5年生存率）：,2.化疗后手术 疗效、切除率、病理缓解率,2.化疗后手术(生存率),化疗后手术与手术后化疗的比较,前瞻研究110例（上海市胸科医院）,P无意义,化疗后手术优于手术后化疗,SCLC的特性：全身性、发展快、广泛转移多程联合化疗的有效率80%化疗后病理变化: LING （48例） 肿瘤消失： 镜下肿瘤残余 变性坏死 轻度退变 化疗2周期，PCR,化疗后手术的死亡率和并发症,化疗后手术的死亡率为010% 与因其他指征行肺切除的预期结果相比，没有死亡率和并发症发生率的升高,（三）术后辅助化疗周期,（四）周围型孤立结节的手术,周围孤立结节手术效果好于中央型，其中I期更好,但此类型少,（五）手术治疗的指征,TNM I期 可行根治性切除 再化疗TNM II期 先化疗再手术 *先手术再化疗IIIA期 化疗达CR、PR，再手术,五. 小细胞肺癌生物治疗的进展,80年代 BCG80末-90年代 IFN90年代 IFN IL-II 树突状细胞21世纪 生物治疗为研究重点,生物治疗的分类,主动免疫疗法 非特异性 BCG IFN IL2 特异性 肿瘤抗原被动免疫疗法 抗体 单克隆 、多克隆抗体 细胞 TIL LAK 间接疗法 抑制生长因子或血管生长因子,生物学治疗的常用方法,与化放疗同时用化放疗后维持治疗 IFN 300-600IU BIW-TIW I.H 4-6月 IL2 50-200IU BIW-TIW I.H,生物治疗有效的报道,RR ST Cohen 随机 胸腺素V 60mg/m2 Mattson 随机 IFN 延长CR时间Clamon HD-IL2 21%Zaragonlitis 随机 aIFN+CT CR 2000 Ruotslainen 随机 aIFN 300-6