心血管疾病防控的前世今身

心血管疾病防控的前世今身,心血管疾病与哪些因素有关？Framingham研究的启示,二十世纪的心血管新发现层出不穷,Forssman在1929年进行的第一例心导管术1958年利尿剂在高血压中的应用1964年Black发现第一个阻断剂普奈洛尔1971年John Vane发现阿司匹林可以抑制前列腺素的合成1974年Brown和Goldstein发现了LDL受体1975年Cushman和Ondetti开发了第一个ACEI1976年Akira Endo发现了他汀1977年Grntzig进行了第一例PTCA,1961年，Framingham心脏研究,然而，有一个比以上更为重要的“大”发现， 却总是被忽略，这就是1961年Framingham心 脏研究首次提出“心血管危险因素”概念，证明 了心血管疾病的发生是多种危险因素综合作用 的结果，从而开创了心血管病防治的先河。,在上世纪三十年代，著名的心脏病专家PW White教授就说过：高血压可能是一种重要的代偿机制，我们不应该干预它。令人难以置信的是，当时这是一种普遍观念，造成了一个高血压“无需治疗”的时代，也使美国心血管病的发病率陡然上升。,典型的例子是，当时的美国总统罗斯福血压 200/100mmHg，而总统的医生却宣称总统健康状况良好。直到1945年4月12日，罗斯福总统终因血压过高而死于脑出血,Framingham Heart Study,1948年，美国在马 塞诸塞州的一个名为Framingham小镇成立了Framingham Heart Study（弗明汉心脏研究所），启动了一项Framingham心脏研究。 从此，一个小镇的研究开启了全球心血管领域新的历史。,1961年，Framingham Heart Study学者肯定了高血压与高胆固醇血症对冠心病的影响，并首次将危险因子（RF，risk factor）作为一个颠覆性的概念提出。此后，逐步确立了多种现已熟知的RF，开创了心血管病的流行病学和预防医学。,如今，几乎所有人都可以说出一些危险因素，如“三高”，即高血压、高血脂和高血糖，或“五高”即加上年龄大和体重超标等。加上吸烟，缺乏运动，情绪紧张等。 Framingham心血管疾病危险因素包括： 可改变危险因素和不可改变危险因素 可改变的危险因素包括：血脂异常、高血压、糖尿病 、肥胖/超重 、吸烟 、高盐饮食、缺乏体力活动等， 不可改变危险因素包括：年龄、性别、种族、家族史等。,Framingham危险评分,Framingham危险评分就来源于Framingham Heart Study，是基于以上心血管危险因素，计算个体未来十年冠心病发病几率。高危因素：糖尿病；确诊的冠心病，外周血管动脉硬化、腹主动脉瘤和中风等。具有高危因素中任何一项者在十年中发生心脏病或心脏病复发的可能性20。 主要危险因素：男性45岁，女性55岁；吸烟、高血压、高密度脂蛋白10，具有2项，或2项以上主要危险因素者十年心脏病危险可以是20。,Framingham心脏研究的意义,研究显示，高血压、糖尿病、吸烟是心血管疾病最重要可改变危险的因素。综合控制多重可改变的危险因素可明显降低心血管疾病的发病率。如降压、降胆固醇、抗血小板，可使冠心病的发病率下降约 50%。 “Framingham心脏研究”具有里程碑意义，最直接的结果就是从七十年代末开始，美国的心血管病死亡率从上升达到持续而平稳的下降，出现“拐点”。许多国家学习这个经验，波兰从1991年开始，也出现了心血管事件的“拐点”，又如芬兰等等,降胆固醇、抗血小板药物几乎成为了心血管病人的基本药物，或者是标准配置。,Framingham心脏研究的意义 此后的半个世纪，直到现在，每个心血管病人的处方上，都不难发现降压、降胆固醇、抗血小板药物的身影，因为对于心脏疾病的预防和治疗就是围绕着控制危险因素展开的，降压、,是否严格控制包括高血压、糖尿病、吸烟等危险因素，就能完全阻断动脉粥样硬化进展，彻底杜绝心血管疾病发病，让整个心脑血管疾病的预防和治疗高枕无忧呢？ 研究表明，即使严格按照指南治疗传统危险因素，但仍有50%的患者心血管疾病仍在进展。,心血管疾病是如何发生发展的？心血管事件链,心血管事件链,1991年著名学者Dzau和Braunwald提出心血管事件链，将现代心血管病作为一个整体进行防治。 多种危险因素例如高血压、糖尿病、高脂血症等，导致动脉内皮损害、动脉粥样硬化和左心室肥厚，直到发生冠心病事件和心力衰竭等以及死亡。,这个链条的最早环节是导致心血管发病的一系列危险因素，始动因素可能不同，有高血压、血脂异常、糖尿病、肥胖、吸烟或同时合并多个危险因素，但是在过度激活的神经内分泌系统的持续推动下，殊途同归，最终都沿着同一个轨迹，环环推进，发展到终末期心脏病。 始动危险因素越多，推手越多，形成的合力越大，“心血管事件链”演进的越快，急性血管事件和终末期心脏病出现的越早。,心血管事件链,终末期心脏病,心律失常心力衰竭,ACS/脑卒中,危险因素（高血压、血脂异常，糖尿病、胰岛素抵抗、吸烟）,内皮功能不全,动脉粥样硬化,心脑血管缺血,心绞痛/TIA,动脉粥样硬化与心血管事件,心血管急性事件的重新认识从“管腔到管壁” 过去在临床中，人们更多关注的是管腔，关注管腔狭窄极其受累器官的缺血程度。认为“血流机械性阻塞效应”，导致了缺血性血管事件。后来发现，动脉粥样硬化斑块引起的严重狭窄的血管，可通过“血管重塑”，出现“被动性扩张”，反而没有出现急性的“血管事件”； 反之，发生“血管事件”较多的竟是非阻塞小斑块。随着对动脉粥样硬化发病机制研究的深入，人们逐渐认识到动脉粥样硬化的罪魁祸首是动脉管壁内形成的斑块。,动脉粥样硬化与心血管事件,心血管事件的真正元凶“易损斑块”： 因为在动脉内膜积聚的脂质外观呈黄色粥样，1755年首先使用“动脉粥样化”来描述，它源于拉丁语，意思是“充满粥样脓液的肿瘤”。后来，人们认识到疾病进展的钙化变硬过程，1940年，改称“动脉粥样硬化”。不过，忽略了活动性斑块的脂肪碎片即“软斑”，也正是这些“易损斑块”成了我们当前关注的热点。,易损斑块是指那些不稳定和有血栓形成倾向的斑块，是动脉粥样硬化急性事件最主要的深层原因。研究表明，约70%80%的动脉硬化血栓形成是由于轻、中度狭窄的动脉斑块的破裂、继发血栓形成所致。 动脉粥样硬化是进展性疾病，斑块的进展破裂是导致事件的罪魁祸首。如果不结合适当的药物治疗，斑块将始终是处于进展状态。,控制危险因素达标，尚不能有效稳定易损斑块，还有50%的心血管发病率？这就给了我们一个疑问，防控心血管疾病，治疗模式能否突破，是否能做的更好？,心血管疾病防控的新理念,从“控制危险因素达标”到“强化治疗以稳定/逆转斑块” 以控制危险因素达标，患者的动脉粥样硬化斑块仍在进展，而以他汀为基础的强化治疗方案，斑块进展率迅速降低甚至逆转。 他汀药物在近些年的研究中其抗动脉粥样硬化的基石作用逐渐被广泛的临床医生认可，对于减少心血管事件的效果已经超越了现在已知的其他任何类型的药物。,他汀药物效果的主要指标是以LDL-C的水平是否达标 强化降脂判断标准： 高危患者LDLC降至2.6mmol/L 极高危患者LDLC2.0 mmol/L 高危或中等高危患者LDLC水平降低30%40%。,强化治疗方案,降脂：无论LDL-C水平是否达标，直接将斑块进展患者的他汀增至最大可耐受剂量（阿托伐他汀80mg/d）；如斑块仍进展，加用依折麦布10mg；如斑块继续进展，加用烟酸（非糖尿病患者）或非诺贝特（糖尿病患者）。 降压：有血管性疾病的患者确保使用ACEI或ARB（除非有禁忌证）。 降糖：有胰岛素抵抗的非糖尿病患者，加用二甲双胍或吡格列酮。 抗血小板：所有患者均接受抗血小板治疗，未根据斑块情况调整用量。,强化治疗是进一步LDL-C降低获益吗？NO! 动脉粥样硬化远比我们想象的要复杂得多，LDL-C是最重要的危险因素之一，但还有许多其他因素推动斑块的进展。 他汀是通过多种途径“稳定逆转斑块”的。 他汀类药物除了降脂作用外，还具有降低炎症反应、内皮素表达，减少血管平滑肌细胞增殖、胶原的作用和金属基质蛋白酶活性，降低血凝和血小板活化；同时可增加内皮祖细胞数目和内皮功能。 因此强化的他汀治疗其实是在原有的危险因素控制条件下，更有针对性对动粥粥样硬化斑块进行管理，使斑块趋于稳定甚至逆转。,强化他汀方案（控制危险因素+强化他汀）理念转变,视角转变： 过去：关注动脉粥样硬化管腔 现在：动脉粥样硬化斑块 策略转变： 过去：积极控制危险因素防治管腔狭窄 现在：在积极控制危险因素如血压、血糖、禁烟的基础上，使用他汀强化治疗稳定易损斑块,强化他汀方案能否彻底杜绝心血管疾病发生，一劳永逸？ 研究发现，尽管当前临床标准治疗策略更加积极，但仍有许多患者仍存在发生剩留大血管事件（如心肌梗死、卒中）与罹患微血管并发症（视网膜病变、肾脏病变、神经病变）的风险。,重视心血管剩余风险,高水平甘油三酯（TG）和低水平的高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）均为独立于低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平的心血管事件致病因子，即致动脉粥样硬化血脂异常（TG升高、HDL-C降低）与剩留血管风险密切相关。在广泛应用他汀类药物进行降脂治疗的今天，仍有相当多的心血管事件未得到有效控制（剩留血管风险）。他汀在动脉粥样硬化治疗的道路上似乎已经尽其所能，未来的抗动脉粥样硬化探索之路可能需要转换思路。,他汀+贝特,他汀联合贝特：临床获益更大他汀和贝特能够降低极低密度脂蛋白并升高载脂蛋白A1，二者联合应用能够降低LDL-C、TG，升高HDL-C，改善LDL-C颗粒大小特性并预防脂蛋白氧化叠加作用，既可达到积极降脂目标，又可平衡调整血脂谱。对于混合型血脂异常患者，特别是对于具有高LDL-C和致动脉粥样硬化血脂异常特征的冠心病患者，他汀与贝特联合应用对于糖尿病血管并发症具有积极而重要的防治作用。,他汀+贝特,他汀联合贝特：安全性良好非诺贝特几乎不影响他汀代谢的各个通路非诺贝特与他汀联用安全性良好，1998年至2002年间FDA接到的关于贝特与他汀联合应用发生横纹肌溶解报告数据显示，接受联合治疗的221例患者无1例出现横纹肌溶解事件。中国血脂异常防治指南（2007）指出, 他汀和贝特药物联合应用可明显改善血脂谱，适用于致动脉粥样硬化血脂异常的治疗，尤其是糖尿病和代谢综合征时伴有的血脂异常。,新近公布的ACCORD研究结果再次证实，非诺贝特可减少大血管事件发生率约31%。采用非诺贝特联合他汀治疗较单用他汀可更全面改善血脂，不仅使致动脉粥样硬化血脂异常（高TG、低HDL-C）引发的大血管风险显著下降，还减少了微血管剩留风险。,关注血小板抵抗,动脉粥样硬化的治疗可分为阻止动脉粥样硬化疾病的发展和抗血栓治疗两类。前者主要是稳定斑块，后者为抗栓治疗，是预防血管腔阻塞而引发的急性血管事件（心肌梗塞/脑卒中）。在一种或多种抗血小板药物治疗下而未能达到预期的生物学效应和未能有效预防血栓性事件，则称为“血小板抵抗”，实质是患者对抗血小板治疗的反应性降低。涵盖阿司匹林抵抗、氯吡格雷抵抗及其他抗血小板药物抵抗。,血小板药物抵抗的干预策略,提高依从性 事实上，临床研究中因不能确保研究对象的依从性，同时确实有患者因担心药物不良反应或重视程度不够而导致服药依从性的降低，因此目前的血小板药物抵抗的发生率可能被高估。无论如何，长期规范性的用药是发挥作用首要条件。,血小板药物抵抗的干预策略,避免药物的相互影响 NASID类药物可竞争性抑制阿司匹林作用位点，干扰COX-1的乙酰化，故服用阿司匹林时因避免服用此类药物。再者，对于氯吡格雷而言，其发挥作用需经P450相关酶的代谢，主要为2C19和3A4，因此同样经过上述酶代谢的药物均可对氯吡格雷的抑制血小板作用造成不同程度的影响。,血小板药物抵抗的干预策略,提高药物剂量 研究表明，在一定程度上，抗血小板药物存在较为明确的量效关系，因此，加大药物剂量较为可行且经济。临床应用时，针对不同患者寻找一个个体化最佳剂量，亦是今后研究的目标。,血小板药物抵抗的干预策略,联合用药 增加不同机制的抗血小板药物。如在阿司匹林抵抗的患者中，氯吡格雷可减少胶原及ADP诱导的血小板聚集。 近来新型ADP受体拮抗剂Prasugrel（普拉格雷）进行了多项研究。TIMI 44研究发现普拉格雷l60mg负荷剂量与氯吡格雷600mg负荷剂量相比，前者显示出更强的血小板抑制能力，10mg/d的维持剂量也比150mg/d维持剂量的氯吡格雷的效果要好。但是更换药物无论从经济上还是效益上均需要更多的研究来评估及验证。,关注尚不能确定的危险因素,尿酸：心血管病危险因素中的板凳队员 尿酸与心血管疾病危险因素的研究主要集中在尿酸和代谢危险因素的关系上，包括肥胖状态、血脂异常、血糖代谢异常、血压升高，这些危险因素常常聚集存在，而其共同的根源是胰岛素抵抗。尿酸可能参与炎症过程，或是炎症标记物。 关于尿酸与心血管病急性事件发病危险的研究很多都得到阳性的结论，在目前发表的十几项大型前瞻性流行病学研究结果中，大部分都发现尿酸是心血管病事件(冠心病和脑卒中)的独立危险因素，但美国著名的Framingham研究和ARIC研究均未发现尿酸是冠心病事件的独立危险因素。,目前尿酸与心血管病的关系中许多有趣的研究问题正吸引着多学科的研究者进行更深入地探索，将不断获得更多的科学证据，为我们今后对尿酸在心血管病预防、治疗中的价值进行合理的评价提供充分的依据。,高半胱氨酸血症,研究发现，高半胱氨酸血症与动脉粥样硬化和冠心病之间存在强相关性，作用机制可能有以下几种： 1. 内皮毒性作用同型半胱氨酸可引起