史道华--抗菌药物的不良反应及其对策

抗菌药物的不良反应及其对策,福州总医院药学科 全军临床药理基地,史道华,医学博士 主任药师,概念：对病原菌具有抑制或杀灭作用、防治细菌 感染性疾病的一类药物。历史：百浪多息至今，70年贡献：显著减少了细菌性感染的病死率和并发症, 对人类健康和社会发展起到了巨大作用。问题：药物作用的双重性，药物是治疗疾病的重 要工具，也是主要的致病因素。不合理应 用甚至滥用，不良反应及耐药，已经成为 所有医务人员及全人类所面临的生死攸关 的重要问题。,抗菌药物概述,人、药、菌的关系,国家法规：过去无抗菌药物有效的管理规定 现在有抗菌药物使用指导原则 需真正得到落实国内外比较：发达国家医院抗菌药使用率为30% 美、英医院为20% 我国规定为50以下 （1997年）,抗菌药物的应用状况,三级医院70%；二级医院80%；一级医院90%。,中国听力残疾人：60-80%的致聋原因与使用过氨基 糖苷类抗生素有关门诊感冒患者：抗生素应用率约75住 院 患 者：抗生素应用率为79外科手术患者：抗生素应用率高达95,抗菌药物的滥用,1950s，氯碘喹啉(日本上市)，治疗肠炎的抗菌药物，导致7865人发生脊髓-视神经病，部分患者失明，死亡率达5。1990s，替马沙星(美国Abbott公司研制的氟喹诺酮类药物）， FDA批准上市，引起低血糖和溶血性贫血，甚至导致死亡。（加替沙星引起高血糖）1998年我国药源性死亡病例分析：由抗菌药物引起的死亡病例占全部死亡病例的43.1，涉及品种29种，占全部涉及品种(1l8种)的24.6。其中抗结核药物占抗菌药物的33，氨基糖苷类抗生素占20.6。,抗菌药物不良反应的危害,凡不符合用药目的并给患者带来不适或痛苦的反应。严重者称药源性疾病（Drug induced disease)药品在预防、诊断、治病或调节生理功能的正常用法用量下，出现的有害的和意料之外的反应。它不包括无意或故意超剂量用药引起的反应以及用药不当引起的反应。-WHO,药物不良反应（定义）,副反应（side reaction)毒性反应（toxic reaction)器官损害致癌（carcinogenesis）致畸（teratogenesis）致突变（mutagenesis）后遗效应（residual effect）停药反应(withdrawal reaction)变态反应(allergic reaction，过敏反应-hypersensitive reaction）特异质反应(idiosyncrasy),药物不良反应（常见类型）,（1977年Rawlins & Thompson提出）A类 机制：药物正常的药理作用过强引起 特点：可预知，呈剂量依赖性 常见，发病率高，死亡率低B类 机制：与药物正常的药理作用无关 特点：不可预知，与剂量无关 不常见，发病率低，死亡率高,药物不良反应的分类（简便分类）,A类（Augmented）反应：扩大的反应，最常见的类型。B类（Bugs）反应：促进某些微生物生长引起的菌群失调等。C类（Chemical）反应：即化学的反应，药物或赋形剂的化 学性质引起，如外渗物反应，静脉炎，接触性皮炎等。D类（Delivery）反应：给药反应，改变给药方式，可停止发生。如果如植入药物周围的炎症或纤维化。E类（Exit）反应：撤药反应，生理依赖。如阿片类等。F类（Familial）反应：家族性反应，G6PD缺陷的病人，使用奎宁时可能会出现溶血。G类（Genetotoxcity）反应：基因毒性反应，三致毒性。H类（Hypersensitivity）反应：过敏反应。U类（Unclassified）反应：未分类反应，机制不明，如药源性味觉障碍。,药物不良反应的分类（详细分类）,细菌与药物多次接触后，对药物敏感性下降甚至消失。 细菌产生耐药性的机制：阻止药物到达靶部位产生破坏药物结构的酶改变靶部位结构增加代谢性拮抗物,细菌的耐药性及产生机制,耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（MRSA）中： 90100的对青霉素耐药 对氨基糖苷类和喹诺酮类耐药达到90以上 对四环素耐药率达90100%； 对氯霉素耐药率达5080%； 对头孢噻吩耐药率为2444%； MRSA除万古霉素外已经无药可治。,细菌耐药的严重程度,70年代初就出现了对肺炎链球菌的耐药株在淋球菌中，产青霉素酶的菌株可高达7080铜绿假单胞杆菌对哌拉西林等8种抗菌药物的耐药性 达51.85%-100%90年代开始出现MASA、MRSE和肠球菌对万古霉素的 耐药（VRE）ESBLs的问题十分严重,细菌耐药的严重程度,细菌耐药的严重后果,研究、开发新抗生素远不及细菌 耐药的速度。 严重的感染性疾病将无药可用！ “抗生素的滥用将意味着抗生素 时代的结束”。,1.-内酰胺类抗生素 2.氨基糖苷类抗生素 3.大环内酯类抗生素 4.林可霉素和克林霉素 5.四环素与氯霉素6.多肽类抗生素 7.磺胺类抗菌药8.喹诺酮类抗菌药 9.抗真菌药物,抗菌药物的分类,青霉素G 青霉素类 半合成 耐酶 广谱 复合青霉素 一代:头孢唑啉-内酰胺类 头孢菌素 二代:头孢呋辛 三代:头孢噻肟、曲松、他啶 四代:头孢吡肟 头霉素类:头孢西丁 非典型 碳青霉烯类:亚胺培能、美罗培能 -内酰胺类 单环类:氨曲能 氧头孢烯类,抗菌药物的作用机制,导致抗菌药物不良反应的药物因素,药物制剂 制剂的安全性不仅和其主要成分有关，也与主要成分的分解产物和副产物，以及制剂中的溶剂、稳定剂、色素、赋形剂等有一定关联。1973年美国发生的磺胺酏剂中毒事件是由于用二甘醇（diethylene glycol）代替乙醇作溶剂而造成107人死亡1960年代，有人服用四环素胶囊后产生范康尼样综合征（Faconi like syndrome），出现恶心、呕吐、蛋白尿、酸中毒等症状，系因四环素高温贮存的降解产物4-差向脱水四环素所致1990s 中国梅花K事件药物的使用 用药剂量过大，疗程过长，滴注速度过快，用药途径错误，配伍不当，重复用药，忽视用药注意事项和禁忌证等均可诱发药物性损害。庆大霉素的神经肌肉阻滞作用与其血浓度有关，故中国药典规定该药用于肌注或静滴，不得静脉推注，如果静脉推注则易引起呼吸抑制。,导致抗菌药物不良反应的药物因素,药物本身的作用 链霉素的毒性作用（如耳毒性）可引起第八对颅神经损害，造成听力减退或永久性耳聋。药物相互作用 药物相互作用包括药物与药物、药物与食物、药物与疾病的相互作用。当合并用药物品种为2-5、6-10、11-15、16-20种时，不良反应的发生率分别为4%、12%、28%和54%。,导致抗菌药物不良反应的患者因素,年龄小儿 各系统器官功能不健全，肝酶系统及血脑屏障发育尚未完善，肝脏的药物解毒作用及肾脏的药物排泄能力低下。新生儿应用氯霉素后易出现灰婴综合征，表现为呕吐、厌食、腹胀、面色苍白、发绀、血管性虚脱，以及循环、呼吸衰竭等-肝酶发育不完善，葡萄糖醛酸的结合力差，以及肾脏排泄能力较低使氯霉素在体内蓄积所致。新生儿局部应用新霉素滴耳剂过多或过久可致耳聋-新生儿体表面积相对较大，粘膜嫩，皮肤角化层薄，局部用药过多或用药时间过久易致毒性反应。老年人 肾小球滤过率、肾小管分泌能力降低，肾血流量明显减少而影响体内药物的排泄；肝血流量降低、肝药酶活性减弱而致解毒能力下降；此外，老年人组织器官功能减退，靶器官对某些药物作用的敏感性增高。应用庆大霉素时，由于肾功能减退，使该药半衰期延长而致肾毒性和不可逆性听觉和前庭功能损害。,性别 一般而言，ADR的发生率女性高于男性。氯霉素引起的再生障碍性贫血，女性的发生率分别比男性高3倍和2倍。遗传 遗传是个体差异的重要决定因素，遗传基因差别造成人类对药物反应的差异。日本人和爱斯基摩人中有不少人是快乙酰化者，使用异烟肼易产生肝损害。英国人和犹太人中慢乙酰化者达60-70%，这些人使用异烟肼易产生周围神经炎。疾病 疾病既能改变药物的药效学又能改变药代动力学，从而诱发ADR。慢性肝、肾疾病的患者由于药物在体内的代谢及清除速率降低，使药物的血浆半衰期延长，血药浓度增高，容易引起不良反应。多粘菌素的神经系统毒性反应在肾功能正常者中的发生率为7%，而在肾功能不良者中可达80%。,导致抗菌药物不良反应的患者因素,过量使用抗菌药物出现的不良反应常规剂量使用抗菌药物出现的不良反应,与剂量相关的不良反应,医务人员专业知识欠缺 使用剂量越大效果越好 耐药问题可以通过提高使用剂量解决 小剂量长期使用，毒性小医德医风不良,过量使用抗菌药物出现不良反应的原因,盲目的联合用药无针对性选药不区分感染的严重程度及菌群不区分个体差异：年龄、身高体重、基础疾病不区分感染部位不作标本培养和耐药试验的“经验用药”不知道抗菌药物的不良反应随意更改给药途径、给药部位不了解药物特性和作用机制，药物说明书决定一切预防用药时间过长，“档次”过高,常规剂量使用抗菌药物不良反应增多的原因,不了解药物特性和作用机制不清楚病史、过敏史、家族史未充分调研药物不良反应的文献未充分早期观察给药后的症状,与剂量无关的不良反应增多的原因,药剂人员不作为，未参与用药指导 仅是发药，与临床合理用药严重脱节 临床药理知识严重不足，介入临床用药过程困难 没有审核处方，未起到把关作用 为医药代表服务（为已服务）,抗菌药物不良反应增多的其他原因,药事委员会形同虚设，未充分行使职能 少数医院未设立药事委员会 少数人说了算 管事少：药事内容多，却只关心进药品种和 进药量,抗菌药物不良反应增多的其他原因,医院管理缺乏有效监管措施 合理使用抗菌药物的规章制度不健全 合理使用抗菌药物的组织机构不健全 加大药物用量，追求利润，认识不到位 解决药品回扣、医德医风问题措施不到位,抗菌药物不良反应增多的其他原因,卫生行政管理部门监管力度不够抗菌药物不良反应的监控与宣传不够抗菌药物不良反应报告发布不及时等药监部门把关不严假药、伪劣药品根除不严等,抗菌药物不良反应增多的其他原因,患者的依从性不好患者或其家属的不合理要求上级医师把关不严医药代表的误导作用只用贵的，不用对的,抗菌药物不良反应增多的其他原因,1.原发感染未能及时得到控制：延长住院日2.严重器官损害：听力损害等3.形成二重感染，尤其是真菌感染4.患者经济负担加重，医疗纠纷增加5.社会资源浪费6.损害医务人员自身形象,抗菌药物不良反应的后果,抗菌药物不良反应的具体表现,抗菌药物的肾脏损害,主要药物：氨基糖苷类、多粘菌素类、两性霉素B、万古霉素、内酰胺类、四环素类、磺胺药、喹诺酮类、利福平等。 临床表现：蛋白尿和管型尿，红细胞尿，尿量改变、pH值改变、氮质血症、肾功能减退，少数可出现急性肾衰、尿毒症等。给药后3-6天发生，停药5天内消失或逐渐恢复。毒理机制：药物主要经肾脏排泄，在肾皮质有较高浓度的积聚。氨基糖苷类 与肾皮质有特殊亲和力，主要损害近曲小管上皮细胞，严重时引起肾小管坏死及急性肾衰。庆大霉素肾毒性最强。磺胺药 在肾小管内析出结晶，引起血尿或梗阻性肾病、急性肾衰。引起间质性肾炎的药物 甲氧西林、利福平、阿莫西林等。可能通过变态反应引起肾损害。一代头孢用量大时有肾损害。两性霉素B 改变肾小管上皮细胞通透性，导致排氢障碍而增加尿钾排出，还可影响浓缩功能而出现肾性尿崩症。肾血管的收缩，导致肾皮质缺血和肾小球滤过率减少，不可逆性急性肾衰。联合用药：老年患者同时应用利尿药、环孢素、万古霉素及多粘菌素等肾毒性药物时，易诱发肾脏损害。,抗菌药物的肝脏损害,主要药物：四环素类、红霉素酯化物、磺胺药、异烟肼、利福平、呋喃唑酮、内酰胺类、两性霉素B等。 临床表现：黄疸、上腹痛、肝肿大、转氨酶升高，重者可有全身出血倾向。伴变态反应者可有发热、皮疹、关节痛及嗜酸粒细胞增多等。静脉注射剂量较大或长期口服四环素偶可引起肝细胞脂肪变性坏死。红霉素酯化物可引起胆汁淤积性肝炎。两性霉素B、林可霉素和磺胺类可引起中毒性肝炎，大剂量四环素可引起浸润性重症肝炎，利福平可造成胆红素血症，大环内酯类和苯唑青霉素引起胆汁淤滞性肝炎。 毒理机制：变态反应及直接毒性刺激可能参与肝损害。在首次给药后很少发生肝毒性，第2次使用，即使剂量很小也迅速发生，常在给药后10天左右发生。联合用药：在孕妇、长期口服避孕药者、肝肾功能减退者及血清白蛋白水平低下者尤易发生。,抗菌药物的神经系统损害,主要药物：泰能、氟喹诺酮类、氨基糖苷类、多粘菌素类、异烟肼、乙胺丁醇、林可霉素类、四环素类等。 临床表现：头晕、头痛、失眠、不安、步态不稳、欣快感、震颤、手足麻木、幻视、幻听、无力等；肌阵挛、惊厥、癫痫、昏迷、妄想等；耳鸣、耳聋等。视神经炎、视神经萎缩甚至失明。心肌抑制、周围血管性血压下降和呼吸衰竭等。 毒理机制：氟喹诺酮类脂溶性大，易透过血脑屏障而进入脑组织，使脑中GABA与受体结合受阻，中枢兴奋性增高。异烟肼剂量过大可使脑内谷氨酸脱羧酶活性减低，维生素B6缺乏和GABA含量减少而导致癫痫。氨基糖苷类均可引起第VIII对脑神经的前庭功能失调或耳蜗神经损害。氨基糖苷类具有类似箭毒阻滞乙酰胆碱释放和络合钙离子的作用，导致神经一肌肉接头阻断。联合用药：氨基糖苷类与其他耳毒性药物如强利尿剂呋噻米等、水杨酸类、抗肿瘤药长春新碱、万古霉素、多粘菌素等合用时毒性反应加剧。老年人、婴儿尤易发生。,抗菌药物的血液系统损害,主要药物：氯霉素、磺胺药、内酰胺类、大环内酯类、氟胞嘧啶、氨基糖苷类、四环素类、两性霉素B、灰黄霉素等。 临床表现：白细胞和(或)血小板减少、再生性障碍性贫血、出血倾向等 。 毒理机制： 内酰胺类可致免疫性溶血性贫血，其它机制不明。,抗菌药物的消化系统损害,主要药物：四环素类、大环内酯类、氯霉素、氨基糖苷类、磺胺药等 。 临床表现：胃肠道反应，如恶心、腹胀、上腹不适、腹泻等，偶伴呕吐。 毒理机制：胃肠道剌激。,抗菌药物的心血管系统损害,主要药物：盐酸四环素、红霉素乳糖酸盐、青霉素、头孢噻吩、万古霉素、两性霉素B、多粘菌素、司帕沙星等。 临床表现：静脉应用时，浓度过高或滴速过快可引起血栓性静脉炎。两性霉素B快速静脉给药可发生心室颤动。林可霉素快速静推可引起晕厥、血压下降、心电图改变，偶致心跳、呼吸骤停。大剂量羧苄青霉素可引起血钠过高、低血钾及心律失常。大剂量静滴青霉素G偶可引起暂时性心电图变化，可能为冠状动脉水肿、缺血。司帕沙星可致Q-T间期延长。毒理机制：未明。,抗菌药物的变态反应,主要药物：几乎每一种抗菌药物均可引起变态反应。临床表现：药物热和皮疹、血清病样反应、血管神经性水肿，光敏皮炎 、过敏性休克 。毒理机制：抗菌药物大多可作为半抗原，在体外或体内与蛋白质结合后成为全抗原，激发淋巴细胞产生特异性抗体或致敏淋巴细胞，使机体处于致敏状态，当再次接触同种抗菌药物后即可产生各种类型变态反应 。,抗菌药物的二重感染,主要药物：广谱抗菌药物。临床表现：常出现在用药后3周内。主要病原菌为金葡菌、G-杆菌(如大肠杆菌、绿脓杆菌、变形杆菌、肺炎杆菌、产气杆菌、沙雷氏菌等)、真菌及厌氧菌。常高度耐药，人体抵抗力差，因此二重感染常严重而不易控制。伪膜性肠炎、真菌感染多见。毒理机制：长期应用广谱抗菌药物后，敏感菌群受到抑制，而正常情况下，在人体各部位寄生的未被药物抑制的细菌则乘机大量繁殖，特别是在婴儿、老年人、有严重原发病(如恶性肿瘤、白血病、糖尿病、肝硬化等)长期应用激素或抗代谢药物、腹部手术、脑部外伤及器官移植者等免疫功能较低下的人群尤易发生。,抗菌药物的其它不良反应,局部反应：药物肌注后可引起局部刺激作用和局部疼痛。常用气溶吸人药物(氨基糖苷类、两性霉素B)，如吸入浓度过高，易出现咽痛、呛咳等刺激症状。影响牙齿发育：四环素致乳齿及恒齿色素沉着、牙釉质发育不全 。灰婴综合征：大剂量氯霉素引起新生儿及早产儿循环衰竭。发热反应：不纯制剂引起。“治疗休克”(赫氏样反应)：四环素等治疗布鲁氏菌病、钩端螺旋体病时因病原体死亡，释放大量内毒素而引起。赫氏反应：青霉素治疗梅毒、回归热时，有时可使疾病症状加重。戒酒硫样反应：静滴头孢哌酮期间饮酒出现。腱破裂及横纹肌溶解症：喹诺酮类可引起，主要表现为乏力，以CPK、血中及尿中肌红蛋白升高为特征的肌肉痛。,抗菌药物不良反应的治疗,一般原则及时停药加强排泄，延缓吸收对于一些与剂量相关的不良反应的治疗，可采用静脉输液、利尿、导泻、洗胃、催吐、吸附剂，以及血液透析等方法加速药物的排泄，延缓和减少药物的吸收。如磺胺药引起的肾损害可通过输液、利尿、疏通肾小管，促进药物在肾小管中的排泄。拮抗剂的应用谷胱甘肽能激活多种酶，促进药物在体内的代谢，可用于治疗药物性肝炎等。,抗菌药物不良反应的治疗,过敏反应的治疗抗过敏治疗 抗组织胺类药物，如异丙嗪、扑尔敏、苯海拉明等维生素C及葡萄糖酸钙抗过敏、抗炎，可用于严重的过敏性药源性疾病和药物引起的自身免疫性疾病的治疗。过敏性休克的治疗 必须就地抢救，切忌延误时机。立即使患者平卧，抬高下肢，吸氧，开放静脉通道，注意保暖。肾上腺素首选，一般皮下或肌注0.5-1.0mg。病情严重者可静脉滴注肾上腺皮质激素，肌注非那根治疗。发生心跳呼吸骤停者，立即按心肺复苏抢救治疗。,抗菌药物不良反应的治疗,对受损器官的治疗治疗方法与其他病因引起的相应器官损害的治疗方法相同。如药物性肝损害的保肝治疗与病毒性肝炎的治疗相同；药物性肾衰的透析指征与其他病因引起肾衰的透析指征相同等。对症处理对过敏性皮肤损害可对症局部用药，如缓解瘙痒症状；对恶心、呕吐等消化道反应可给予止吐剂治疗；对药物引起的发热可用解热镇痛药治疗等。但有不少患者可能对多种药物敏感，因此，在进一步治疗和选择药物时，应尽量简化治疗措施，避免因同类药物的重复使用，加重已经发生的药源性疾病。,抗菌药物不良反应的预防,提高临床安全用药水平了解患者的过敏史或药物不良反应史。老年人病多，用药品种也较多，医务人员应提高警惕。小儿尤其新生儿，剂量应按体重或体表面积计算，应加强观察。孕妇尤其是妊娠初期3个月，应尽量避免使用药物，以防致畸。哺乳妇女用药应慎重选择经乳汁排泄的药物。肝肾疾病患者，应选用对肝肾功能无影响的药物，还应适当减少剂量。用药要有明确的指征，对症用药，切忌随意用药。尽量做到个体化给药，并要注意用法与用量。避免不必要的联合用药。应用对器官功能有损害的药物时，须定期检查器官功能，如应用利福平、异烟肼时检查肝功能，应用氨基糖苷类抗生素时检查听力、肾功能，应用氯霉素时检查血象。用药过程中，应注意药物不良反应的早期症状，以便及时停药和处理，防止进一步发展。应注意药物的迟发反应，如药物的致癌、致畸作用。,抗菌药物不良反应的预防,加强药物安全信息的收集和交流药物安全信息对保障临床安全用药具有十分重要的现实意义。医疗机构加强药物安全信息工作。收集药物安全信息，提高信息的质量和数量，加速信息的交流，将有效地指导临床安全、合理用药，预防和减少抗菌药物不良反应的发生，造福于民。,加大科研投入，上市不良反应少、轻的抗菌药物减少药物中杂质改造已知不良反应药物的结构 加大抗菌药物的合理使用，减少滥用1.加大各级行政干预的力度2004年7月1日起所有抗菌药均被列为处方药严格执行卫生部出台的抗菌药物管理条例和使用指南两个文件2.成立“医院合理使用抗菌药物指导委员会”，加强 对各个科室、各级医师的督导3.医务人员应加强相关知识的学习，提高抗菌药物 使用水平。,抗菌药物不良反应的对策,抗菌药物不良反应的对策,解决因医德医风问题导致的滥用抗菌药物问题 合理使用抗菌药物指导委员会督导 实行专家指导下的公示制度 制止医药代表的不良行为,减少抗菌药物不良反应的重点措施,体内药物浓度随时间变化的规律,应用临床药代动力学的原理设计和完善给药方案,血药浓度与疗效及毒性关系,按患者具体状况选用抗菌药物,老人 肝功能不全儿童 肾功能不全孕妇、授乳妇 免疫缺陷者,老年人抗菌药的应用,肾功能减退，半减期长，血浓度高肝解毒功能降低组织退化、防御功能低，胃、尿、胆汁中常有菌水量减少，药物在脂肪中浓度高白蛋白减少，游离药物多,老年人抗菌药的应用,避免肾毒性药物有条件的做TDM(特别用肾毒性药物时)不良反应多，且不易发现肝肾清除减退、剂量低、分次注意全身状态，心功能、水盐平衡,小儿抗菌药的应用,药物酶系不成熟，血浓度偏高肾发育不全，药物排泄减少胞外溶液量大，药物消除慢药物与血浆蛋白的结合松，游离药物多,小儿抗菌药的应用,剂量宜低避免应用毒性明显的药物：氨基糖甙、多粘、磺胺、呋喃、喹诺酮避免肌注,孕妇抗菌药的应用,血容积大，肾血流量大，分布容积大剂量宜增，对药物毒性敏感药物通过胎盘，影响胎儿,乳妇抗菌药的应用,授乳影响幼儿：磺胺、异烟肼、四、喹诺酮、红、甲硝唑安全：b-内酰胺类,肝功能减退时抗菌药物的应用,药物对肝脏的作用肝病时应用大环内酯酯类自肝胆系统清除减少；按原量慎用减量应用，酯化物具肝毒性避免应用其酯化物林可类半减期延长，清除减少转氨酶增高减量慎用氯霉素在肝内代谢减少，血液系毒性避免使用利福平可致肝毒性，可与胆红素竞争酶结合致 避免使用，尤应高胆红血症避免与异烟肼同用异烟肼乙酰肼清除减少，具肝毒性避免使用或慎用两性B肝毒性、黄疸禁用四、土霉素严重肝脂肪变性避免使用磺胺肝内代谢，与胆红素竞争血浆蛋白结合， 避免使用引起高胆红素血症酮康唑、咪康唑肝内代谢灭活，肝病时灭活减少避免使用，或监测血药浓度慎用哌拉、阿洛肾、肝清除，肝病时清除减少严重肝病时间减量慎用噻肟