肝豆状核变性1

肝豆状核变性 Hepatolenticular degeneration,HLD又称威尔逊病 (Wilsons disease， WD)是一种遗传性铜代谢障碍所致的肝硬化和以基底节为主的脑部变性疾病概 述 肝豆状核变性 临床特征锥体外系症状精神症状肝硬化肾功能损害角膜色素环概 述 肝豆状核变性 本病的病因和发病机制十分复杂1985年 WD基因被精确定位于 13q14.3， 1993年 WD基因被克隆。WD是基因突变导致的遗传性疾病目前证实 ATP7B基因突变是本病的主要原因 病因及发病机制 肝豆状核变性 ATP7B基因 主要在肝脏表达，表达产物 P型铜转运 ATP酶（ATP7B酶 ）位于肝细胞 Golgi体，负责肝细胞内的铜转运。由于其功能部分或全部丧失，不能将多余的铜离子从细胞内转运出去，使过量铜离子在肝、脑、肾、角膜等组织沉积而致病。然而 ATP7B酶如何改变导致发病至今仍未阐明此外尚有数十种蛋白如 “ 伴侣蛋白 ” 与 WD的发病相关，它们对 WD的发病究竟起什么作用，目前尚不清楚病因及发病机制 肝豆状核变性 病理改变主要累及肝、脑、肾和角膜 外表及均可见大小不等的结切面节或假小叶，病变明显者似坏死后性肝硬化，肝细胞常有脂肪变性，并含铜颗粒电镜下可见肝细胞内线粒体变致密，线粒体嵴消失，粗面内质网断裂 肝脏 病 理肝豆状核变性 脑部：以 壳核最 明显 ，壳核最早发生变性，其次为苍白球及尾状核，壳核萎缩，岛叶皮质内陷，壳核及尾状核色素沉着，严重者可形成空洞大脑皮质：亦可受累镜检可见壳核内神经元和髓鞘纤维显著减少或完全消失，胶质细胞增生。其他受累部位镜下可见类似变化 大脑 病 理肝豆状核变性 角膜边缘后弹力层及内皮细胞质，有棕黄色的细小铜颗粒沉积角膜 病 理肝豆状核变性 多数青少年期起病，少数可迟至成年期，发病年龄 535岁以肝脏症状起病者平均年龄约 11岁 ，以神经症状起病者平均年龄约 19岁少数可以急性溶血性贫血、皮下出血、鼻出血、关节病变、肾损害及精神障碍为首发症状 起病多较缓慢，少数可由于外伤、感染或其他原因而呈急性发病临床表现 肝豆状核变性 神经系统症状 舞蹈样动作手足徐动样动作肌张力障碍怪异表情震颤肌强直运动迟缓构音障碍吞咽困难屈曲姿慌张势步态20岁之前起病常以肌张力障碍、帕金森综合征为主，年龄更大者常表现震颤、舞蹈样或投掷样动作临床表现 肝豆状核变性 神经损害皮质功能损害小脑损害锥体系损害下丘脑损害进行性智力减退、注意力散漫等 ,晚期可发生幻觉等器质性精神病症状肥胖、持续高热及高血压，少数患者可有癫癎发作症状常缓慢发展，可有阶段性缓解或加重，亦有进展迅速者，特别是年轻患者临床表现 肝豆状核变性 肝脏症状 非特异性慢性肝病症状群倦怠、无力、食欲不振、肝区疼痛、肝肿大或缩小、脾肿大及脾功能亢进、黄疸、腹水、蜘蛛痣、食道静脉曲张破裂出血及肝昏迷等10% 30%的患者发生慢性活动性肝炎，少数患者表现无症状性肝、脾肿大，或转氨酶持续升高而无任何肝症状临床表现 肝豆状核变性 情感障碍和行为异常，如淡漠、抑郁、欣快、兴奋躁动、动作幼稚或怪异、攻击行为、生活懒散等少数可有各种幻觉、妄想、人格改变、自杀等 临床表现 精神症状肝豆状核变性 眼部损害 K-F环环95% 98%患者有 K-F环。 K-F环是本病最重要的体征绝大多数见于双眼，个别见于单眼临床表现 肝豆状核变性 图 12-1 角膜 K-F环临床表现 肝豆状核变性 皮肤色素沉着 ,尤以面部及双小腿伸侧明显 出现肾性糖尿、蛋白尿、氨基酸尿、肾小管性酸中毒 骨质疏松、骨和软骨变性、肌无力、肌萎缩、 其他 临床表现 肝豆状核变性 血清铜蓝蛋白及铜氧化酶活性 血清铜蓝蛋白降低是重要诊断依据之一但应注意血清铜蓝蛋白降低还可见于肾病综合征、慢性活动性肝炎、原发性胆汁性肝硬化、某些吸收不良综合征、蛋白 -热量不足性营养不良血清铜蓝蛋白值与病情、病程及驱铜治疗效果无关铜氧化酶活性：可间接反映血清铜蓝蛋白含量，其意义与直接测定血清铜蓝蛋白相同辅助检查 肝豆状核变性 血清铜蓝蛋白及铜氧化酶活性 人体微量铜 血清铜 14.7 20.5mol/L 90%患者血清铜降低 诊断意义较铜蓝蛋白略低 与病情、治疗效果无关 辅助检查 肝豆状核变性 尿铜 24小时尿铜含量服用排铜药物后尿铜体内蓄积铜大量排出后 ,尿铜含量这些变化可作为临床排铜药物剂量调整的参考指标口服青霉胺后正常人和未经治疗的患者尿铜均明显增高，但患者比正常人更显著，可作为本病的一种辅助诊断方法辅助检查 肝豆状核变性 肝铜量 诊断 Wilson病的金标准之一绝大多数患者肝铜含量在 250g/g干重以上 (正常 50g/g干重 )辅助检查 肝豆状核变性 肝肾功能 肝损害：不同程度的肝功能异常如血清总蛋白降低、 -球蛋白增高 肾功能损害：尿素氮、肌酐增高及尿蛋白辅助检查 肝豆状核变性 影像学检测 CT显示双侧豆状核区低密度灶，大脑皮质萎缩 MRI显示双侧豆状核区 T1低信号、 T2高信号 X线平片可见骨质疏松、骨关节炎或骨软化，最常见受损部位在双腕关节以下 辅助检查 肝豆状核变性 肝豆状核变性 肝豆状核变性 离体皮肤成纤维细胞培养 基因诊断 利用常规手段不能确诊的病例，或对症状前期患者或基因携带者筛选时，可考虑基因检测经高浓度铜培养液传代孵育的患者皮肤成纤维细胞，其胞质内铜 /蛋白比值远高于杂合子及对照组，结果无重叠辅助检查 肝豆状核变性 肝病史或肝病征 /锥体外系病征 血清铜蓝蛋白显著降低或 /及肝铜增高 角膜 K-F环 阳性家族史诊断标准 诊 断 肝豆状核变性 符合 或 可确诊 Wilson病符合 很可能为典型 Wilson病符合 很可能为症状前 Wilson病符合 4条中的 2条则可能为 Wilson病诊 断 肝豆状核变性 急性、慢性肝炎、肝硬化 小舞蹈病 亨廷顿病 原发性肌张力障碍 帕金森病 精神病 鉴别诊断 肝豆状核变性 治疗原则 低铜饮食用药物 减饮少 铜的吸收，增加铜的排出治疗愈早愈好，对症状前期患者也需及早治疗 治 疗 肝豆状核变性 1.低铜饮食 应尽量避免食用含铜多的食物高氨基酸、高蛋白饮食能促进尿铜的排泄治 疗 肝豆状核变性 2.阻止铜吸收 锌剂 四硫钼酸铵 硫酸锌醋酸锌葡萄糖酸锌治 疗 肝豆状核变性 3.促进排铜 药物均为铜络合剂，通过与血液及组织中的铜形成无毒的复合物从尿排出治 疗 肝豆状核变性 (1).D-青霉胺 D-penicillamine 药理作用 治疗 Wilson病的首选药物 不仅在于络合血液及组织中的过量游离铜从尿中排出，而且能与铜在肝中形成无毒的复合物而消除铜在游离状态下的毒性治 疗 肝豆状核变性 成人量 1 1.5g/d，儿童为 20mg/（ kgd）分 3次口服，需终生用药。有时需数月方起效，可动态观察血清铜代谢指标及裂隙灯检查 K-F环监测疗效，首次使用应作青霉素皮试 少数患者可引起发热、药疹、白细胞减少、肌无力、震颤，极少数可发生骨髓抑制、狼疮样综合征、肾病综合征等严重毒副作用治 疗 肝豆状核变性 （ 2）三乙基四胺 成人用量为 1.2 g/d。副作用小，可用于青霉胺出现毒性反应的 患者疗效和药理作用与 D-青霉胺基本相同治 疗 肝豆状核变性 （ 3）二巯基丁二酸钠 Na-DMS 是含有双巯基的低毒高效重金属络合剂，能与血中游离铜、组织中已与酶系统结合的铜离子结合 ，形成解离及毒性低的硫醇化合物从尿排出，排铜效果优于 BAL 治 疗 肝豆状核变性 （ 4）其他 二巯基丙醇 (BAL）二巯丙磺酸酸 (DMPS)依地酸钙钠（ EDTA Na-Ca）治 疗 肝豆状核变性 大黄、黄连、姜黄、鱼腥草、泽泻、莪术等由于具有利尿及排铜作用而对 WD有效，少数患者服药后早期出现腹泻、腹痛，其他不良反应少独使用中药治疗 WD，效果常不满意，中西医结合治疗效果会更好推荐用于症状前患者、早期或轻症患者、儿童患者以及长期维持治疗者。治 疗 4. 中药治疗 肝豆状核变性 4.对症治疗 肌强直及震颤者可用金刚烷胺或 /和苯海索症状明显者可用复方左旋多巴精神症状明显者应予抗精神病药抑郁症状明显者可用抗抑郁药智力减退可用促智药无论