博尔纳乙肝疫苗

Hepavax Gene益可欣TM 全球第一个汉逊酵母基因重组乙肝疫苗,2,内容,乙型肝炎多形汉逊酵母表达系统疫苗中的硫柳汞益可欣TM,3,CrucellBringing Innovation to Global Health,4,Crucell在中国已上市的产品,因福舒纯度最高的流感疫苗,爱巴苏类病毒体佐剂甲肝疫苗,益可欣TM全球第一个汉逊酵母乙肝疫苗,5,乙型肝炎: 全球性的公共卫生问题,20亿人被感染，3.6亿慢性携带者每年100万人死于乙肝(肝硬化，肝癌),WHO 2002, 2003,根据2008年4月最新公布的普查数据，我国159岁人群的乙肝表面抗原携带率为7.18,6,乙型肝炎感染与年龄,患者感染乙肝时的年龄是决定疾病结果的主要因素,慢性感染,症状性感染,感染时的年龄,WHO/V&B/01.31,7,乙型肝炎并发症过程示意图,乙肝病毒的感染,急性乙型肝炎,短时，不明显的感染,临床症状性感染,康复,90%,70%,30%,100%,99%,1%,慢性乙型肝炎,肝硬化,“健康”HBsAg 携带者,肝癌,10%,10-30%,70-90%,急性肝衰竭死亡,潜伏期30至60年,8,乙型肝炎的免疫应答,病毒本身不直接伤害肝细胞宿主免疫应答导致肝细胞的严重损伤细胞毒性T细胞在这个过程中扮演着重要的角色(1)CTL应答是机体抵抗HBV感染的主要要防御机制理想的乙肝疫苗应同时诱导体液免疫和细胞免疫汉逊酵母HBV母婴传播阻断率高达95 (2)细胞死亡的程度可能非常严重，而没有任何临床症状每天死亡的细胞可达3-30亿 (所有肝细胞中的0,3% to 3%) (3),(1) 骆利敏等，乙型肝炎病毒多表位抗原基因的设计、合成及表达，中华微生物学和免疫学杂志，2004，24（6）：426432(2) 梁争论等，一种新型重组乙型肝炎疫苗（汉逊酵母菌表达）人体安全性、免疫效果考核。中国计划免疫，2004，10（4）：193197(3) Nowak MA, Bonhoeffer S, Hill AM, et al. (1996). Viral dynamics in hepatitis B viral infection,9,隐匿性乙型肝炎病毒感染/OBI,HBsAg和抗-HBs阴性但抗-HBc阳性的血液可引起输血后HBV感染，提示单独抗-HBc阳性者也可以携带HBV并引起感染。目前大多数学者将HBsAg阴性的HBV感染称为隐匿性HBV感染（occult hepatitis B virus infection, OBI)OBI患者可能通过输血或组织器官移植传播HBV，是HBV高流行区乙肝疫苗免疫失败的重要原因。Luo等在广州的乙肝疫苗无应答者中用PCR方法调查，发现潜在的HBV感染占6070，认为HBsAg阴性的HBV感染可能是我国乙肝疫苗免疫失败的主要原因之一。乙肝病毒突变即存在逃逸突变也是一个重要原因。,10,内容,乙型肝炎多形汉逊酵母表达系统疫苗中的硫柳汞益可欣TM,11,乙肝疫苗的发展,12,汉逊酵母表达系统用于乙肝疫苗生产Hansenula polymorpha Expression System,技术领先全球第一个汉逊酵母基因重组乙肝疫苗Crucell核心专利技术更高免疫原性，更高母婴阻断率工艺先进完全不含硫柳汞卓越的安全性和耐受性广泛应用WHO认证，全球使用量最大的乙肝疫苗之一已在全球90多个国家和地区广泛使用是UNICEF和PAHO采购量最大的乙肝疫苗,13,不同的表达系统,表达系统的复杂程度,不同的表达系统生产HBsAg，其抗原糖基化程度是其主要区别之一,14,内容,乙型肝炎多形汉逊酵母表达系统疫苗中的硫柳汞益可欣TM,15,硫柳汞在疫苗中的作用,最早在1930年代开始应用 生产过程中加入: 抑制细菌繁殖 (如 流感疫苗的生产)灭活疫苗的抗原 (如 百日咳疫苗的生产)稳定疫苗抗原 (如 乙肝表面抗原)致使成品中有痕量的硫柳汞成品中加入作为防腐剂:防止微生物污染 杀灭细菌和真菌是硫柳汞残留的主要原因,16,为什么关注硫柳汞？,按重量计算，硫柳汞中含有49.6%的汞, 降解为硫化水杨酸和乙基汞， 不同于甲基汞的化合物。 汞全世界都可以找到汞，主要以三种形式存在: 金属, 无机盐和有机化合物 (如：甲基汞、乙基汞) 甲基汞甲基汞具有神经毒性， 危害人体的健康，包括神经损伤甚至死亡。水生食物链中积聚 乙基汞可引起迟发型过敏反应FDA以甲基汞的标准对待对于多种渠道来源（食物、医疗产品）的乙基汞的累积暴露应当予以关注,17,硫柳汞的危害,迟发型局部过敏反应潜在的危险神经发育紊乱心脏病儿童自闭症注意缺陷多动症（ADHD）语言迟滞婴儿可能缺乏汞清除的能力，在新生儿生长发育的关键阶段即使接触到的是低剂量的汞也会导致神经性的紊乱。,18,官方立场 最好使用不含硫柳汞的疫苗,美国要求生产商明确作出书面承诺和计划， 以尽快消除和减少疫苗中的汞含量 AAP/USPHS 1999,加拿大推荐在婴儿中使用不含硫柳汞疫苗 Canadian NACI 2003,欧洲针对婴儿和幼儿的接种预防措施， 应当谨慎地欢迎不含硫柳汞或其他含汞防腐剂的疫苗使用 EMEA 1999,NACINational Advisory Committee on Immunization AAPAmerican Academy of Pediatrics USPHSUnited States Public Health Service EMEA European Agency for the Evaluation of Medicinal Products,19,乙肝疫苗益可欣,益可欣TM的生产,3. 收获细胞 4. 细胞裂解 5. 澄清 6. 吸收 7. 离子交换层析 8. 极性过滤 9. 离心过滤 10. 凝胶过滤层析 11. 无菌过滤,2. 主要发酵1. 种子发酵,上游流程 下游流程,生产过程完全不添加硫柳汞,20,无硫柳汞 更加安全,我国儿童在半岁前累计接受的计划免疫疫苗中硫柳汞总量为225-400ug，到1岁时可达325-500ug.大大超出了EPA和FDA允许的最大甲基汞水平1997年起，WHO、美国、欧盟和加拿大等相继要求降低和去除婴幼儿疫苗中的硫柳汞无汞疫苗的应用是减少汞暴露的主要途径,益可欣TM完全不含硫柳汞，无防腐剂,21,内容,乙型肝炎多形汉逊酵母表达系统疫苗中的硫柳汞益可欣TM,22,益可欣TM 现状,全球用量最大的乙肝疫苗之一:全球已销售6亿剂WHO 认证，销往:90 国家和跨国组织PAHO 和 UNICEF从1995年起，供应超过1.3亿剂可靠的疫苗供应:大规模的生产能力快速交货超过2亿名儿童接种了益可欣TM,PAHO, 泛美健康组织UNICEF, 联合国儿童基金会,23,益可欣TM 优秀的安全纪录,基因重组乙肝疫苗的安全性已经多年的实践证实和世界所公认14项临床研究:1500名受试者 无严重的不良反应事件上市后监测: 1998年1月至2003年4月销售2.12 亿剂 只有42 例不良反应事件 大多数为轻中度 (41例不严重), 数天内可完全恢复极低的自发病例上报率(每20万剂),GCVC 2003,24,益可欣TM 卓越的抗乙肝保护,0-1-6-月程序,1Cho Y-K, et al. 1996;2Timmermans ITF, et al. 2002 3Janowicz ZA, et al. 2002; GMT, geometric mean titer,25,益可欣TM 针对乙肝的快速保护,1Hieu NT 1996; 2Timmermans ITF, et al. 2002 3Abraham P, et al. 2000; GMT, geometric mean titer,0-1-2-月接种程序*,*为了获得理想的免疫效果推荐在第12月接种第4针进行加强免疫,26,益可欣TM 产品特性,*不同国家的年龄段会有所不同,27,益可欣TM的GMT水平和血清保护率0-1-6月程序,28,益可欣 与安在时具有类似的免疫原性,0-1-6-免疫程序新生儿的 HBIG,Nguyen TH, et al. 2002; GMT, geometric mean titerHBIG, hepatitis B immune globulin,29,益可欣TM 与安在时相比的血清保护率 (0-1-2 程序),Berna Biotech 2004, Data on file,30,益可欣TM 长期保护,Nguyen TH, et al. 2002GMT, geometric mean titer,益可欣TM对HBV感染产生极好的长期保护作用,新生儿中0-1-2月接种程序,31,益可欣TM :具有良好的耐受性,Rebedea I et al. 2006,结论：益可欣TM与安在时具有类似的安全性和耐受性,32,益可欣TM的热稳定性,WHO立场文件：乙肝疫苗具有良好的热稳定性145下一周37 下一个月WHO正在考虑：乙肝疫苗的运输和现场接种时可无需使用冷链1严禁冰冻！（1） Out of Cold Chain: Considerations for Hepatitis B Vaccine, Julie Milstien, University of Maryland School of Medicine,33,益可欣TM 小结全球第一