专抗结核病药

1,第三十九章,抗 结 核 病 药,2,抗结核病药,讲授内容：常用的抗结核病药临床用药原则,3,本章要求,常用的一线抗结核病药的作用特点、耐药性、临床应用和不良反应？（掌握）二线抗结核病药的特点？（熟悉）抗结核病药的治疗原则？（熟悉）其他常用抗结核药物的特点？（了解）,4,5,6,每年的3月24日是“世界防治结核病日” (World Tuberculosis Day)。历史上，结核病（俗称痨病）曾同天花、鼠疫、霍乱等烈性传染病一样，在全世界广泛流行。直到1882年3月24日，德国科学家罗伯特科赫宣布发现结核杆菌，才给在世界范围内控制结核病带来希望。,1905年获得诺贝尔奖,7,全球结核病现状近年来结核病在全球范围内又死灰复燃，成为传染病的首位杀手。全世界已有13人口约20亿人感染了结核菌，现有结核病人2000万，每年新发病人约900万，每年死亡人数高达300万。且多种耐药病例日益增高，若不采取强有力的措施，将造成结核病更为严重的流行和威胁。,8,9,肺结核的临床表现：,(一)全身症状 发热：见于病情进展期，表现午后低热(可能经过一天体力活动，破坏组织产物吸收入血增多所致) 重症病人有不规则高热甚至稽留消耗热，发热常常代表结核病的活动性。 2. 盗汗 入睡或醒时，全身出汗，内衣尽湿。 3. 疲倦乏力、精神萎靡、体重减轻、食欲不振，心跳加快（与体温一致）月经失调。,10,（二）局部症状 1. 咳嗽、咳痰 随着病情进展，咳嗽加重，痰量也增多。痰（粘液痰粘液痰内混有黄白色脓性小块） 2. 咯血 痰中带血炎性病灶，毛细血管通透性增加； 中量咯血小血管损伤； 大量咯血空洞型A破裂。 3. 胸痛 部位不定，往往为隐痛，若为针刺样疼痛并随呼吸运动而增剧时则表示该部胸膜受累。肺尖胸膜受累，胸痛可放射至肩部。 4. 呼吸困难 肺的代偿机能极大，轻度或中度病变不致引起呼吸困难。,11,结核病是由结核杆菌感染所致的慢性传染病肺组织：80%-肺结核肺外组织：消化系统肠结核 泌尿系统肾结核 生殖系统卵巢结核 骨骼系统脊柱结核 脑组织-结核性脑脊髓膜炎,背 景,12,抗结核治疗发展史,发现结核杆菌之前 营养支持 疗养（对症）发现结核杆菌之后 使用化疗药物（对因） 1944 链霉素 第一个抗结核药 1946 对氨基水杨酸 联合用药 1952 异烟肼 “标准”化疗方案 70年代 利福平 短程化疗,13,二线药,对氨水杨酸,乙硫异烟胺,氨硫脲环丝氨酸,卷曲霉素卡那霉素,异烟肼,利福平,链霉素,吡嗪酰胺,乙胺丁醇,一线药,抗结核病药包括：,14,本品1952年开始用于临床，目前仍是是抗结核病作用最强的首选药物，它具有下述优点：1、给药途径广：po、im、iv、腔内给药均可。2、穿透力强，体内分布均匀：Vd=0.6L/kg。（1）可透入细胞内，杀死巨噬细胞内TB菌。（2）透入肺部空洞病灶（厚壁空洞）及骨组织。（3）脑脊液、胸水中药浓度与血浓度相仿。,一、异烟肼(isoniazid, INH, 雷米封）,第一节 常用的抗结核病药,15,3.耐药性可产生，但无交叉耐药。（1）耐药菌对人体毒力减低，治疗仍有效。（2）耐药不持久。（3）与其他药无交叉耐药。（4）合并用药，显著降低其耐药性。4.疗效好，毒性低。,16,【抗菌机制】,抑制分枝菌酸合成，使细菌细胞壁合成受阻。抑制DNA合成。,与细菌菌株内的一种酶结合，代谢紊乱而死亡。,17,【抗菌谱及作用】 高度选择性 全杀菌药物,有繁殖期杀菌和静止期抑菌作用高浓度杀菌，低浓度抑菌杀灭细菌内外结核菌,18,耐药机制：1、过氧化氢酶减少、丢失，异烟肼难以活化。2、菌膜通透性降低，药物摄取减少。,【耐药性】 易产生耐药性，无交叉耐药 强调联合用药,19,吸收：快而完全，F为90%，12小时达峰值浓度t1/2 23 小时（慢代谢型）。分布：均匀，通透性好，可广泛分布于脑，胸、腹膜腔、淋巴结，纤维病灶等。代谢：肝乙酰化（快、慢型）排泄：原型和代谢产物（乙酰异烟肼、异烟酸）由尿排泄，肾功能不全及老年患者无需调整剂量。,【体内过程】,20,【临床应用】,各种类型的结核病首选,单用 早期、轻症结核病或预防给药,联用 其他类型的结核病,1.急性粟粒性结核、结核性脑膜炎：需大剂量（10-20mg/kg/d） 口服或静滴均可。2.普通结核： 1次/d 晨起空腹顿服（0.20.3/d）。,21,1、神经系统 （1）C.N.S：一般剂量 偶有失眠、头昏、轻度精神兴奋，可逐渐消失。大剂量（500mg/d，或慢乙酰化型）可致精神失常：如兴奋、神经 错乱、惊厥等，故癫痫、精神病史、嗜酒者慎用。 （2）周围神经炎：四肢麻木、肌震颤、痛觉过敏、肌萎缩等。,【不良反应】,少、轻,22,原因： INH致VitB6缺乏所致，宜补充VitB6异烟肼结构与vitB6相似,与vitB6竞争性拮抗，阻碍vitB6形成辅酶。B6排泄增加。,23,2、肝毒性： 可致暂时性转氨酶升高、黄疸、肝小叶坏死快代谢型易见（为乙酰异烟肼所致），故应定期查肝功能，与利福平、吡嗪酰胺合用时尤应注意。,24, 过敏反应, 胃肠道反应；,血液系统：粒细胞减少，血小板减少，溶血性贫血等,25,【药物相互作用】1.异烟肼有肝药酶抑制作用，增加苯妥英钠、双香豆素、交感胺的血浓度。2.VitB6、皮质激素可降低本药疗效。3.乙醇增加其肝毒性。,26,【抗菌谱及作用】,广谱,分枝杆菌、G+、G-、病毒、衣原体。对静止期和繁殖期细菌均有作用细胞内外抑菌和杀菌药高浓度杀菌，低浓度抑菌,二、利福平(rifampin),本品1965年上市.,27,【作用机制】,【耐药性】,易产生；不宜单用。可能与 RNA多聚酶 亚单位（靶位）突变易产生耐药，以及膜通透性的改变有关。,无交叉耐药,抑制DNA依赖的RNA多聚酶，阻碍mRNA合成，对动物细胞RNA多聚酶无影响，抑菌、杀菌。,28,【体内过程】,口服吸收快、完全；分布广泛，穿透力强；经肝脏代谢，代谢物仍有抗菌活性；主要从胆汁排泄，有肝肠循环；分泌物(尿、粪、泪液、痰等)呈桔红色。肝药酶诱导剂,29,【临床应用】, 各种类型结核病 联用,初治：异烟肼利福平复治：利福平乙胺丁醇吡嗪酰胺 麻风病 耐药金葡菌等敏感菌引起感染，尤胆道感染 预防流行性脑膜炎，及流感杆菌脑膜炎 沙眼治疗,30,【不良反应】,肝损害 （长期大量使用时） 慢性肝病、酒精中毒、老年人、合用异烟肼,胃肠刺激反应 较常见流感样综合征过敏反应致畸胎作用 孕期禁用,31,【禁忌症】 严重肝病； 胆道阻塞； 对本药过敏者； 妊娠3个月妇女； 老年人、嗜酒、营养不良者。,32,【抗菌机制及作用】,与二价金属离子络合，干扰菌体体RNA合成,对胞内胞外繁殖期结核杆菌有较强抑制作用。对其它细菌无效,【体内过程】,吸收好；分布广泛；排泄：肾脏,三、乙胺丁醇(ethambutal),33,【临床应用】,用于各型肺结核和肺外结核,主要与异烟肼、利福平合用，用于初治的常规用药与利福平及其它抗结核药联用，用于复治异烟肼、链霉素治疗无效的患者，此药有效,【耐药性】 耐药性产生缓慢,34,【不良反应】,长期球后视神经炎，定期作眼科检查。胃肠道反应。过敏性皮疹、关节痛、无力、头痛、头晕、智力减退、定向障碍。,35,Waksman,1944, Waksman foundstreptomycin, firstclinically effectiveantituberculous drugs,36,1944年上市，为治疗TB的第一个药物特点：1.对浸润性、粟粒性结核疗效好（接近异烟肼）。2.穿透力差：难进入细胞，对纤维化、干酪化厚壁空洞骨结核疗效差。3.易产生耐药性，必联合用药。 4.毒性大，1g/d为宜，疗程23月。,四、链霉素(streptomycin),37,胞内杀菌,机制：酰胺酶作用下生成吡嗪酸，产生抗菌作用。耐药性：易产生，无交叉耐药,五、吡嗪酰胺(pyrazinamide, PZA),38,【体内过程】,口服吸收迅速；分布广泛；代谢为吡嗪酸； 70肾排泄； 酸性环境中作用增强；,39,【临床应用】,对异烟肼、利福平联合用药及不能耐受其它抗结核药物的复治病人。,【不良反应】,毒性较大 （1）肝损害：转氨酶升高、黄疸。（2）诱发痛风、关节痛等（本品减少尿酸排泄）现改为低剂量、短疗程作短疗程强化治疗时，肝毒性明显降低。,40,六、对氨水杨酸钠（para-aminosalicylic acid，PAS）,【机制】 竞争性抑制二氢碟酸合成酶，阻止二氢叶酸合成，从而使蛋白质合成受阻，抑制结核杆菌的繁殖。,【作用】 胞外抑菌药,【体内过程】吸收好 分布广 肝脏代谢，肾脏排泄,41,【应用】 与异烟肼和链霉素联合使用影响利福平吸收，不 宜与利福平合用,【不良反应】,胃肠道反应，过敏反应，肝肾损害。,水溶液不稳定，见光分解，用前新鲜配制,42,利福喷汀（rifapentine） 利福定（rifandin）特点：1.抗菌机制、临床应用、不良反应等均同利福平，有交叉耐药。2.利福喷汀为长效，（2次/周）与利福平每日给药量相当。我国于1987年进行临床实验。,七、新一代药物,43,第二节 抗结核药的用药原则,1.早期用药 如早期浸润性结核 （1）病灶区血液供应未受损害，药物易达病灶区 （2）结核杆菌生长旺盛，对药物敏感 2.联合用药 （1）疗效 （2）延缓耐药性产生 （3）毒性（适当降低单药剂量） 以异烟肼为基础，加12种均可； 重症（急粟、肾结核、结脑）可三联、四联,44,3、坚持全疗程规律用药 （1）长疗程法（18个月） 初始：较强药物联合治疗69个月左右 症状消失、空洞关闭、痰菌阴性 巩固疗效：继续用药至少一年。可联合 用药或间歇疗法（2次/w）,45,（2）短程疗法（6个月） 为强效疗法适于初治 1、一线药：三联或四联，2个月 2、异烟肼 + 利福平，4个月（可间歇疗法） 优点： 1、疗效好，复发率低 2、患者顺应