疑难血液病形态学及病例分析李顺义

疑难血液病形态学及病例分析,河北医科大学第二医院 李顺义,骨髓细胞形态学检查是血液病诊断的重要内容，常见血液病依靠形态学和细胞化学染色很容易进行诊断。但疑难血液病常需要骨髓病理活检、免疫表型、遗传学检验等协助诊断。,有些特殊病例诊断比较困难，常由于形态学不典型而长期误诊，既影响了及时治疗，也会给患者造成一定经济负担。,下面的这些病例，主要是贫血、白血病、淋巴瘤及其他相关的特殊病例，从细胞形态学角度考虑为血液病，结合有关检验，以及临床的特殊表现，最终确定了血液病病因本质，提示我们需要重视细胞形态学特征，同时又要注意患者的临床情况，才能对血液病作出正确的诊断。,病例4 病历资料,患者男性，75岁。因全身乏力、食欲减退3月余，加重20天，伴面色发黄1周而就诊。查血象 WBC 6.4109/L，HGB 68g/L，PLT 173109/L，NEU 86.5%，MCV 114fl，Ret 2.39%。血生化TBIL 72.4mol/L，DBIL 6.2mol/L，LDH 1665U/L，VitB12 66.46pg/ml 。,查体：中度贫血貌，睑结膜苍白，全身皮肤巩膜轻度黄染。骨髓检查显示巨幼细胞性贫血。考虑到溶血存在，予激素治疗，并补充叶酸及维生素B12，患者症状有所好转。后反复发作性意识不清，转入神经科治疗，因脑干梗死及并发DIC死亡。,诊断 巨幼细胞性贫血、脑干梗死 评析,患者老年男性，大细胞性贫血。考虑到病人长期偏食，且VitB12检测结果低，骨髓象检查支持，因此巨幼细胞性贫血诊断是明确的。该病例特殊之处在于其溶血的特点，一般认为巨幼细胞性贫血可有原位溶血的存在，所以常常伴随一定程度的溶血 。,但是该患者溶血的程度较高，经补充维生素B12、叶酸及铁剂治疗1周后，HGB 及黄疸指数逐渐改善，但停药后再次出现HGB下降、黄疸指数升高，采用激素治疗后溶血改善明显。,因此认为该患者是巨幼细胞性贫血合并有溶血表现，关键在于溶血原因的查找，主要是依靠临床及溶血试验鉴别。本例溶血原因考虑可能与患者入院前药物因素有关。,病例 8 病历资料,患者男，28岁。主因发热、贫血而入院。查体：面色苍白、乏力，心肺阴性，肝脾未及。实验室检查：RBC 2.91012/L，HGB 85g/L，WBC 3.5109/L，PLT 98109/L， Ret 12109/L。,骨髓象：骨髓有核细胞增生活跃，粒系各期都有，以中晚期为主，幼红细胞明显减少，巨核细胞8只，血小板成堆可见。,涂片尾端和边缘多见巨大原始细胞，该细胞胞体大，2060m，圆形或椭圆形，胞核大，染色质疏松呈网状，核仁12个，大而明显，胞质量少或丰富，深蓝色或灰蓝色，无颗粒或偶见嗜天青颗粒，有的巨大细胞似原红细胞，有的似组织细胞，图14。形态学诊断：急性造血功能停滞。,诊断 急性造血功能停滞 评析,急性造血功能停滞（acute arrest of hemopoiesis）又称再生障碍危象（aplastic crisis）、急性自限性纯红细胞再生障碍性贫血，是由于多种原因所致的骨髓造血功能停滞。,血中红细胞及网织红细胞减少或全血细胞减少，骨髓中幼红细胞显著减少或消失，涂片尾部可见巨大原始细胞是其突出特点。,文献报道，此种巨大细胞呈圆、椭圆或不规则形，小者有的1822m，大者有的3446m，核圆或椭圆形，染色质细点网状，紫红色，核仁巨大，胞质深蓝或灰蓝色，不透明，可有空泡。此病可在短期内恢复。,本例骨髓中可见较多巨大原始细胞，可支持急性造血功能停滞的诊断。,病例15 病历资料,患者男，74岁，主诉乏力、纳差、浮肿二月余。查体：贫血貌，肝、脾、淋巴结未及，无出血症状。血象，Hb 58g/L，MCV 76fl，MCH 25pg，MCHC 270g/L，白细胞1.7109/L，中性粒细胞50%、淋巴细胞35%、单核细胞8%、可见晚幼红细胞及病态粒细胞，血小板89109/L。,骨髓象，增生明显活跃，粒细胞38.5%（原始、早幼细胞3%），幼红细胞63.0%（中晚幼红为主），粒红比例0.6：1，单核细胞8%，巨核细胞1056只/片。涂片检查髓系3系细胞均呈病态造血，但以红、巨两系尤其显著。,粒系病态细胞占24%，幼红细胞病态细胞（类巨变、核碎裂、点彩）占46%，病态巨核细胞（小、微小和多小核巨核细胞）占巨核细胞的58%，CD41染色在涂片尾部见众多淋巴样巨核细胞。细胞外铁+，内铁80%，其中环形铁粒幼细胞（RS） 23%，NAP阳性21%，积分35。,骨髓印片细胞比涂片多，三系增生，巨核系和红系尤其明显，病态细胞显著。骨髓切片增生显著活跃，三系细胞均呈明显的异常象。原始细胞易见，早中期粒细胞多见，细胞成熟欠佳；巨核细胞多为异常的淋巴样和小核细胞，但未见明显的ALIP结构和巨核细胞错位性结构。贮存铁+，易见RS。网状纤维染色弱阳性。,诊断 RCMD-RS 评析,RCMD-RS是WHO分类中的MDS新类型。将FAB的RARS分为仅有单一贫血和红系病态造血的RARS和有多系血细胞减少和多系病态造血的RARS，即RCMD-RS，前者为低危型，后者为高危型。,WHO诊断标准：外周血，2系血细胞减少，原始细胞1%，外周血单核细胞1109/L；骨髓，2个髓系病态造血细胞占各系的10%以上，原始细胞15%。,本例具有WHO分类中描述的形态学特征，但RCMD-RS与其他MDS和MD-MPD有着复杂的关系，需与以下类型作出鉴别诊断：（1）RA，主要不同是RA为单系病态造血，且RS600109/L和/或白细胞13109/L，则宜诊断为WHO分类的骨髓增生异常-骨髓增殖性疾病（MD-MPD）。有价值的评估性指标是血象和临床表现；骨髓有核细胞量；原始细胞量和形态；病态造血细胞；铁染色。,病例18 病历资料,患者女，55岁。确诊伴原始细胞增多难治性贫血（RAEB）10个月，近一周来自诉明显乏力和纳差。检查：血象，Hb 93g/L，白细胞23.0109/L，原始细胞45，中性分叶粒细胞22，淋巴细胞18，单核细胞13，幼红细胞2%，血小板112109/L；,骨髓有核细胞量一般，特征性所见为三系病态造血和原始细胞增加。原始细胞38.0、早幼粒细胞3.5、嗜碱粒细胞0.5、幼红细胞11.0、单核细胞5.0%，全片巨核细胞176只，一半以上为多小核巨、小核巨和淋巴样巨核细胞。,CD41染色微小巨核细胞阳性，分类100只粒细胞61%为少分叶、类巨变、少颗粒及其他病态细胞，有核红细胞中29%为类巨变、核碎裂和双核等异常；细胞化学和免疫化学染色，POX阳性56%，SBB阳性78%，NBE阳性36%，CE阳性31%，抗MPO阳性46%；,骨髓切片，原始细胞异常增生，呈结节状分布于造血主质，并易见小巨核细胞。诊断符合伴多系病态造血AML（MDS转化，M4）。化疗多个疗程后才获得缓解，2个月后又复发，10个月后死于肺部感染。,诊断 伴多系病态造血AML 评析,伴多系病态造血AML是WHO分类的独立类型，由形态学定义，诊断标准为：（1）外周血或骨髓中原始细胞20%；（2）2系（一般都有巨核细胞）细胞病态造血，占各系细胞的50%以上。与典型AML比较，具有原始细胞偏低，病态细胞多/杂，化疗缓解率低和预后差的特点，多见于M5b、M6、M4和M2类型。,按有无MDS或骨髓增殖性疾病（MPD）病史分为：MDS（或MPD）-AML（有MDS或MPD病史6个月以上）和原发（无MDS或MPD病史）的多系病态造血AML。,本例有MDS病史10个月，外周血和骨髓原始细胞全在20%以上，髓系病态造血明显，巨核细胞和粒系病态细胞各占该系细胞的一半以上，符合诊断条件。核小、多个、圆形和无丝相连的多小核巨核细胞是病态巨核细胞中最常见的细胞，典型的淋巴样巨核细胞虽较少见，但其评判髓系恶性增生的意义则大。,本病需与以下疾病鉴别诊断：（1）RAEB-II（原始细胞或原、幼单核细胞1109/L，原、幼单核细胞20%）；（3）aCML（原始细胞或原、幼单核细胞20%）；,（4）MPD转化期或加速进展期（原始细胞或原、幼单核细胞20%标记有抗血型糖蛋白（GPA） 62.44%、CD71 58.86%、CD45 31.09%、CD38 26.34%、CD7 21.86%、CD2 28.09%，其他各系列单抗标记阳性率大多在10%以下。诊断符合为急性红血病（WHO分类的M6b）。,诊断 急性红血病（AML-M6b） 评析,WHO将FAB的急性红血白病（M6）分为M6a，将急性红血病或真性幼红细胞白血病分为M6b。M6b为罕见AML，细胞形态学标准为幼红细胞80（有核细胞分类，ANC），原始细胞80%，抗血型糖蛋白标记阳性率高，符合M6b。M6b需与巨幼细胞性贫血鉴别，后者骨髓幼红细胞常在40%69%区间，原红细胞和早幼红细胞常25%。,WHO（2001）将原始淋巴细胞肿瘤分为原始淋巴细胞白血病（即ALL）和原始淋巴细胞淋巴瘤，诊断的基本标准是：当疾病过程被界定为大瘤块浸润，无或轻度血液和骨髓累及（原始淋巴细胞25%）时，诊断为淋巴瘤；有广泛骨髓或血液累及（原始淋巴细胞25%）者，诊断为ALL（包括淋巴瘤细胞性白血病），但这一划分可有例外。,病例48 病历资料,患者男，30岁。因发热40天，血便9天入院。查体：体温39.8C，心率98次/min，血压115/45mmHg。神智清，精神差，贫血面容，皮肤无黄染、皮疹及出血点，浅表淋巴结无肿大，腹软，肝脾未及。做骨髓穿刺涂片检查及骨髓细菌培养。,骨髓象显示有核细胞增生明显活跃，各系比例大致正常，可见多数马尔尼菲青霉菌孢子，成圆形或椭圆形，表面光滑，两端钝圆，有横壁，有的被组织细胞和粒细胞吞噬，血涂片中亦可检出。见图14。骨髓培养：25C培养形成典型帚状枝菌丝及孢子链。临床治疗无效，最终死于真菌性败血症，多器官功能衰竭。,诊断 马尔尼菲青霉菌感染 评析,马尔尼菲青霉菌为条件致病菌，侵入人体的通道最可能是肺，可以在单核吞噬细胞中繁殖蔓延，造成全身多器官功能损害，病情多极为严重。马尔尼菲青霉菌的诊断除根据临床上有感染中毒症状、白细胞增高、多器官病变、皮肤及多器官脓疡外，尚依靠病理检查及分离培养。但因其临床表现复杂，且无特异性，容易漏诊、误诊。,因马尔尼菲青霉菌病是深部感染，检材不易取得，这是早期诊断难和常误诊的原因之一。较好和较易取的检材是浅表淋巴结活检和骨髓穿刺,但需与组织胞浆菌鉴别，本病例血涂片中可以找到马尔尼菲青霉菌。对不明原因发热的病人血涂片、骨髓片应耐心细致寻找并初步鉴别病原菌，以免延误病情。,在形态学上需与组织胞浆菌、黑热病杜利小体等鉴别。马尔尼菲青霉菌大小不一，类圆形、长圆形或腊肠状，有12个紫红色小核，胞质淡蓝色，繁殖中的菌体多为双核，分别位于菌体两侧，中间可见一浅染的横膈膜。而组织胞浆菌内容物不着色，无腊肠状细胞，无横隔。,黑热病杜利小体经瑞-姬染液染色后 原虫胞质呈淡蓝色至灰蓝色，内有一个圆形或椭圆形的核，呈红色或浅紫红色，约占整个胞体的1/31/2；此外，核旁可见1个小而深染的动基体，染为深紫黑色，圆形、椭圆形或短杆状。,左上利士曼原虫右上组织胞浆菌左下马尔尼菲菌,左上利士曼原虫右上组织胞浆菌左下马尔尼菲菌,下图 黑热病骨髓涂片，示巨噬细胞中的杜利小体，大小较一致，虫体内见细胞核及深染的动基体。 1000,下图 组织胞浆菌病骨髓涂片，巨噬细胞中的组织胞浆菌，大小较一致，菌体呈卵圆形，核呈圆形或半圆形。1000,下图 马尔尼菲青霉菌病骨髓涂片，示巨噬细胞中的马尔尼菲青霉菌，分裂繁殖，有的可见横膈膜 ，有的呈腊肠状结构。1000,病例52 病历资料,患儿男，9个月。因间断发热、皮疹50天、咳嗽20天入院。查体：面色苍白，躯干部皮肤可见大量大小不等的红色斑丘疹，触之有毛刺感，腋窝、腹股沟处可触及数个0.30.3cm的淋巴结，双耳流黄色分泌物，双肺可闻及哮鸣音及小水泡音，肝肋下5cm，脾肋下10cm。,血常规：RBC 2.631012/L，HGB 87g/L，WBC5.6109/L，N 0.32，L 0.57，M 0.11，PLT 70109/L。骨髓象提示朗格罕细胞增多，图13，过氧化物酸酶（POX）染色及苏丹黑B（SBB）染色阴性，非特异性酯酶（NSE）染色弱阳性，图46。皮肤印片显示少量组织细胞。诊断朗格汉斯细胞组织细胞增生症。经治疗症状有改善，自动出院。,诊断 郎格汉斯细胞组织细胞增生症 评析,近年WHO推出了一个新的造血和淋巴组织肿瘤分型方案，该分型力求反映疾病的本质，已成为国际上一种新的分型诊断标准。新方案将组织细胞和树突细胞单独列出，树突细胞肿瘤中包括有郎格汉斯细胞组织细胞增生症 (Langerhans cell hisfiocytosis，LCH)、郎格汉斯细胞肉瘤(LCS)、并指状树突状细胞肉瘤/肿瘤(IDC)、滤泡树突状细胞肉瘤/肿瘤(DFCS)及树突状细胞肉瘤未特定分型等。,其中LCH约1/3病例可侵犯骨髓，骨髓受累时，有核细胞增生活跃，可见郎格汉斯细胞增多。郎格汉斯细胞的克隆性增生在临床上表现有3型:, 多系统多灶性病变（Leterer-Siwe病），其特点为多器官受累，包括骨骼、皮肤、肝脏、脾脏、淋巴结及肺。多系统多病灶常见于婴儿，患儿可有发热、皮肤表现、肝脾肿大，淋巴结肿大，骨病变和全血细胞减少。成人肺部LCH可表现为两肺多个结节，直径一般小于2 cm 。,单系统多灶性病变（Hand-Schller-Christian病），单系统多灶性病变是在一个系统的器官内有多个病灶，其中大多数位于骨骼，多发生于年龄较小的儿童，常表现为多发性骨破坏，伴有邻近的软组织肿块。患者常有颅骨破