IFN-γ与造血干细胞移植

IFN-& allo-HSCT,Tues discuss,IFN-,IFN-是最重要的Th1型细胞因子之一，可由多种类型的免疫效应细胞，CD4+Th1细胞，CD8+CTL细胞，NK细胞，B细胞，NKT细胞和APC产生。除了促炎症反应和抗肿瘤效应，还有免疫调节的作用：促进巨噬细胞、NK细胞的活化，诱导单核-巨噬细胞分泌各种细胞因子；促进Th1细胞分化，抑制Th2细胞产生IL-4；上调MHC-1类和2类分子表达，促进抗原提呈。,Allo-HSCT,异基因造血干细胞移植是治疗多种恶性血液病的有效手段，但是GVHD的高发病率及致死率仍是异基因造血干细胞移植的重大难题。有关IFN-在异基因造血干细胞移植中的作用一直都是移植研究领域的热点。,IFN-& allo-HSCT,IFN-在GVHD中的作用IFN-在GVL中的作用IFN-使GVHD和GVL分离的可能机制,IFN-在GVHD中的作用,早期研究显示，IFN- 在aGVHD中起了重要的启动和维持作用，但在后来的实验中，越来越多的证据显示IFN-也有抑制GVHD的作用。一方面IFN-刺激巨噬细胞分泌炎性因子和NO，上调黏附分子、趋化因子和MHC分子的表达，促进抗原提呈及效应细胞募集，均可加剧GVHD。另一方面IFN-可直接通过诱导T细胞生长停滞和凋亡的方式阻止T细胞活化和增值，也可间接通过影响APC和Treg细胞的功能来实现，减轻GVHD的严重程度。,IFN-对GVHD的促进作用,IFN-的水平在发生了GVHD的小鼠中较高，而没有发生GVHD的小鼠其IFN-水平低。在发生了GVHD的动物中， IFN-在移植后第7天达到高峰，此时还没有明显的临床症状，由此可见IFN-的释放是导致GVHD发生的级联反应中较早期的一环。2. IFN-可能通过如下几个方面放大同种一体抗原的免疫反应：上调黏附分子、趋化因子和MHC分子的表达，从而促进抗原提呈及效应细胞募集；激活巨噬细胞，提高对LPS的敏感性；IFN-还可直接损伤胃肠道和皮肤的上皮细胞。,IFN-对GVHD的抑制作用,对供者CD4T细胞介导的GVHD研究发现， IFN-在MHC完全不相合的allo-HSCT小鼠模型中起着保护作用。将CD4T细胞和来源于IFN-基因敲除供鼠的骨髓移植到受鼠中，发现有90%的受鼠在移植后30d内死亡，并且导致皮肤和肺更严重的GVHD。但同时还发现在肝脏和结肠组织中， IFN-的缺失起到了保护的作用。,IFN-对GVHD的抑制作用,IFN-对GVHD的抑制作用,IFN-对GVHD的抑制作用,在小鼠的半相合移植模型中，输注IFN-基因敲除供鼠去除T细胞的骨髓细胞和CD4T细胞的脾细胞混合物可导致严重的致死性GVHD。此外，受鼠中来源于IFN-基因敲除供鼠CD8T细胞其活化的数量高于对照组，且在受鼠中显示了快速激活、细胞分裂加速及AICD的减少或延迟。,IFN-对GVHD的抑制作用,IFN-对GVHD的抑制作用,IFN-对GVHD的抑制作用,IFN-对GVL的作用,研究发现，注射及未注射EL4淋巴瘤细胞的小鼠接受致死剂量照射后，分别移植来自野生型或IFN-基因敲除小鼠的骨髓细胞及纯化CD8T细胞，结果显示，与野生型比较，IFN-缺陷的供者CD8T细胞在受者中对抗宿主型淋巴瘤细胞的GVL效应更弱。IFN-虽然不能直接抑制EL4细胞的增值，但是可以通过上调FAS和MHC-1类分子的表达提高CTL对肿瘤细胞的敏感性。,IFN-对GVL的作用,此外，GVL效应由反应性CTL与肿瘤细胞接触后导致肿瘤细胞溶解所致，而IFN-由可以使T细胞风多的分布至淋巴造血系统而非实质性GVHD靶组织中。因此，IFN-基因敲除供鼠CD8T细胞GVL效应的减弱可能与受鼠淋巴造血系统中减少的CD8T细胞与肿瘤细胞的接触不充分有关，而增强的GVHD则可能是i因为供者T细胞大量迁徙至实质性GVHD靶组织所致。,IFN-使GVHD和GVL分离的可能机制,1. IFN-对CD4T细胞和CD8T细胞功能的影响2. IFN-对APC功能的影响3. IFN-对Treg的影响4. IFN-对NK细胞功能的影响,IFN-对CD4T细胞和CD8T细胞功能的影响,IFN-可上调CD4T细胞表面FASL的表达，促进AICD，通过增强Caspase-8依赖的T细胞凋亡，IFN-可限制CD4T细胞的活化。用单抗阻断PD-L1/B7-H1及其受体可以增减T细胞合成IFN-，IFN-可通过诱导NO生成的方式移植T细胞的增值。且在IFN-及受体基因敲除小鼠中发现CD4T细胞明显增加。IFN-可通过抑制细胞分裂及促进凋亡的方式下调供者CD8T细胞的反应性，而受者来源的CD8T细胞可下调供者T细胞引起的Th2型反应，在GVHD中起负向调节作用。体外实验证实：CD8T细胞对Th2细胞反应的调节取决于CD8T细胞分泌的IFN-。,IFN-对APC功能的影响,IFN-可刺激DC表现表达IDO，以移植T细胞的增殖。IDO介导的免疫抑制作用包括微环境中色氨酸的耗竭，以及具有直接免疫作用的色氨酸代谢查无犬尿氨酸的局部分泌。还有研究显示，在MHC不相合及次要组织相容性抗原不相合的小鼠骨髓移植模型中，输注不同类型的供者APC其移植后的免疫效果不同。将表型分别为CD11b-和CD11b+的供者APC加入由纯化的造血干细胞和T细胞组成的移植物中发现，输注CD11b-APC可促进供者CD4T细胞和CD8T细胞的增殖和移植物植入，改善生存率且不增加GVHD风险。同时发现其产生IFN-的供者T细胞数量更多。,IFN-对Treg的影响,在T细胞向Treg分化过程中，IFN-起了重要的作用。Treg在接触抗原的早期可迅速而短暂的分泌IFN-，这些早期产生的IFN-可通过抑制T细胞的活化和增殖，诱导T细胞凋亡及影响APC的激活来诱导免疫抑制。研究显示，在IFN-基因敲除的小鼠中Treg的产生和功能均明显受损，且体内中和IFN-可显著降低异体抗原特异性Treg的免疫抑制功能。,IFN-对NK细胞功能的影响,研究表明，供者NK细胞不仅可保持GVL效应，还可通过抑制反应性T细胞的活化和增殖，减少其IFN-分泌的途径以减轻GVHD的程度。DC细胞与NK接触后分泌的IL-12可诱导NK细胞释放IFN-，从而增强抗肿瘤效应。同时，IFN-也可以通过上调DC表面的共刺激分子41BB以介导NK细胞对DC功能的调节。,IFN-在GVHD和GVL中均其作用，可影响供体T细胞，APC，T