婴幼儿免疫缺陷疾病的早期识别与预防接种原则王晓川

婴幼儿原发性免疫缺陷病的早期识别与预防接种原则,王晓川复旦大学附属儿科医院临床免疫科儿科研究所临床免疫研究室Jeffrey modell PID diagnostic and research center,内容,原发性免疫缺陷病概况早期诊断问题原发性免疫缺陷病预防接种的原则预防接种前需注意的问题不良反应发生后原发性免疫缺陷诊断,免疫系统分类与PI分类,固有免疫Innate,适应免疫Adaptive,免疫分子,免疫细胞,体液免疫,细胞免疫,补 体,吞噬细胞,B细胞 (抗体),T细胞,免疫系统,补体缺陷,吞噬细胞缺陷,抗体缺陷,T 细胞缺陷,联合免疫缺陷,其他,免疫缺陷综合征,截止2007年已发现PID200余种,1. 联合免疫缺陷(1) 无T有B (a)X-连锁(c缺陷)(b)常染色体隐性(Jak3缺陷)(c)IL7R缺陷(d)CD45缺陷(2)无T无B(a)RAG1/2缺陷(b)Artemis缺陷(c)腺苷脱氨酶(ADA)缺陷(d)网状组织发育不良(3)Omenn综合征(4)X-连锁高IgM综合征(5)CD40缺陷(6)嘌呤核苷磷酸化酶(PNP)缺陷(7)MHC 类缺陷(8)CD3或CD3缺陷(9)CD8缺陷(10)ZAP-70缺陷(11)TAP-1缺陷(12)TAP-2缺陷(13)WHN缺陷2.抗体缺损为主的免疫缺陷(1)X-连锁无丙种球蛋白血症(2)常染色体隐性无丙种球蛋白血症(3)Ig重链基因缺失(4)链缺陷(5)选择性Ig缺陷(a) IgG亚类缺陷(b) IgA缺陷(6)Ig水平正常的抗体缺陷(7)常见变异型免疫缺陷(8)婴儿暂时性低丙种球蛋白血症(9)AID缺陷3.其它确认的免疫缺陷综合征(1)Wiskott-Aldrich综合征(2)共济失调毛细血管扩张(3)Nijmegen breakage,(4)第3、4咽囊综合征(DiGeorge anomaly)(5)伴有白化病的免疫缺陷(a) Chediak Higashi 综合征(b) Griscelli综合征(6)x-连锁淋巴增殖综合征(7)家族嗜血细胞性淋巴组织病(8)X-连锁免疫调节异常、多种内分泌病、肠病综合征(9)自身免疫性多种内分泌病和外胚层发育不良(10) X-连锁免疫缺陷和外胚层发育不良4.补体缺陷C1q,C1r,C4,C2,C3,C5,C6,C7,C8，C8，C9，C1抑制物，I因子，H因子，D因子，备解素等16种成分各自的缺陷5.吞噬细胞数量和/或功能缺陷(1)严重先天性嗜中性粒细胞减少症(2)循环嗜中性粒细胞减少症(3)X-连锁嗜中性粒细胞减少症(4)白细胞粘附缺损1(5)白细胞粘附缺损2(6) Rac-2GTP酶缺陷(7) 幼年型局限性牙周炎(8) 特异性颗粒缺陷(9) Schwachman-Diamond综合征(10)慢性肉芽肿病(CGD)(a)X-连锁CGD(细胞色素b的91kD链缺陷)(b)常染色体隐性遗传(细胞色素b的22kD链缺陷或胞液因子的p47或p67缺陷)(11) 嗜中性粒细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(G6PD)缺陷(12) 髓过氧化酶缺陷(13)白细胞分枝杆菌缺陷(a) IFN-受体缺陷(b) STAT-1缺陷(c) IL-12受体缺陷(d) IL-12缺陷,6.其它原发性免疫缺陷病(1)原发性CD4T细胞缺陷(2)IL-2缺陷(3)多种细胞因子缺陷(4)伴有或不伴有肌病的信号转导(transduction)缺陷(5)伴肌病的钙流通缺陷,至少有1500种原发性免疫缺陷病人群中发病率1/500-2000,如果不是所有的人，至少也是大多数人至少罹患一种原发性免疫缺陷病,“It is now clear that most, if not all individuals, suffer from at least one PID, the clinical expression of which depends on exposure to ad hoc environmental factors, infectious or otherwise. ”,Casanova JL, Abel L. SCIENCE 2007(317): 617-619,内容,原发性免疫缺陷病概况早期诊断问题原发性免疫缺陷病预防接种的原则预防接种前需注意的问题不良反应发生后原发性免疫缺陷诊断,早期诊断PID,起病年龄限制临床认识的局限新的进展,年龄相关的疾病表现,6个月龄,固有免疫细胞免疫,体液免疫缺陷,6月,IgG,出生,2月龄OPV,出生BCG,使命必达,1978,1980s,1990s,1999,2005,2008,教育:继续教育 PID登记 公众教育,病例报道,诊断方法的改善,PID 研究,原发性免疫缺陷病,中国原发性免疫缺陷病的历史,医学“长尾理论”,扩大免疫80%,疑似不良反应20%,发展中地区,发达地区,疫苗问题宿主问题免疫代谢其他,早期诊断PID进展,常规检查新的筛查技术,外周血常规判断,WBC,N,L,M,E,B,=100%,细菌感染,病毒感染,寄生虫等感染、过敏,中性粒细胞,减少：1x109/L缺乏：105拷贝数/uL-actin 105拷贝数/uL,7例SCID患儿,TRECs,XLAKREC ：0,正常KREC 105拷贝数/uL,抗体缺陷的筛查,产前诊断,技术规范,先证者,证实母亲为携带者,胎儿产前诊断,DHR分析中性粒细胞功能,基因测序-CYBB基因,结果判断,基因测序-CYBB基因,DHR分析中性粒细胞功能,DHR分析中性粒细胞功能,gp91蛋白表达-流式细胞仪,CGD胎儿：SI10, gp91表达，无CYBB基因突变,内容,原发性免疫缺陷病概况早期诊断问题原发性免疫缺陷病预防接种预防接种前需注意的问题不良反应发生后原发性免疫缺陷诊断,原发性免疫缺陷病者的预防接种,原发性免疫缺陷病禁止接种活疫苗灭活疫苗接种免疫效果不确定,内容,原发性免疫缺陷病概况早期诊断问题原发性免疫缺陷病预防接种预防接种前需注意的问题不良反应发生后原发性免疫缺陷诊断,针对未知的原发性免疫缺陷病预防接种前应注意的问题,实验室检查(筛查性),血常规严重联合免疫缺陷：淋巴细胞%与绝对计数，数次20%，10%中性粒细胞缺乏：中性粒细胞%与绝对计数，20%，500/ul，10%,现阶段的权益之计,生后2个月内选择性避免OPV对象严重联合免疫缺陷临床征象严重感染，败血症、脓毒血症、深部脓肿、重症肺炎、中枢神经系统感染、皮肤感染特殊感染，反复鹅口疮、皮肤真菌感染、卡介苗感染反复感染，化脓性中耳炎、肺炎、腹泻、口腔溃疡、肛周脓肿家族中生后早期夭折，尤其是母系,现阶段的权益之计,生后2个月内选择性避免OPV对象单纯抗体缺陷家族史，有生后数年因反复感染夭折者，尤其是母系,现阶段的权益之计,生后2个月内选择性避免OPV对象其他家族史，有生后数年因反复感染夭折者，尤其是母系血小板不明原因持续或反复减少先天性心脏病,内容,原发性免疫缺陷病概况早期诊断问题原发性免疫缺陷病预防接种预防接种前需注意的问题不良反应发生后原发性免疫缺陷诊断,卡介苗感染,接种后2-16月反复结痂、渗液、脓肿溃烂、迁延不愈,BCG感染需进一步免疫学检查者,需要特别注意接种局部感染超过3个月不受时间限制，局部感染+局部腋下或其他部位淋巴结肿大不受时间限制，局部感染+其他脏器及全身播散性分枝杆菌感染,接种BCG后感染,吞噬细胞介导的杀伤作用中IFNg/IL-12通路,分支杆菌感染的巨噬细胞,IL-12 R,IL-12,IFN-g,p40p35,T/NK cell,b1b2,IFN-g R,其他因子, e.g., TNF-a,巨噬细胞杀伤细胞内病原：感染的巨噬细胞产生细胞因子(TNF-a 和IL-12)刺激 NK细胞。 NK产生 IFN-g 进一步激活巨噬细胞并放大T细胞应答反应,IFN-g R,STAT4,STAT1,一般情况,74例卡介苗感染患者，其中23例慢性肉芽肿病，1例为SCID，1例HIES，2例HIGM，其余47例排除常见原发免疫缺陷病，考虑为MSMD可能免疫缺陷患者占39%（29/74）死亡：7例,卡介菌感染的宿主免疫遗传学,机制图,吞噬细胞,分枝杆菌,淋巴细胞/NK,IL-12,IFN-gamma,STAT1gp91,CD40L,CD40,IL-12R,IFN-gammaR,STAT4TYK2,宿主遗传免疫基础与生命早期分枝杆菌感染有重要关系,技术流程,常规免疫评价,临床评价血常规淋巴细胞亚群、Ig、补体,功能评价,中性粒细胞呼吸爆发功能IFN-g 产生功能,蛋白水平检测,gp91黏附分子（CD18）IL-12RIFN-g R,基因分析,IL-2R、DOC8R、CYBB、CYBA、IL-12RB1IFN-gR,IL-12R缺陷,2001年患儿兄卡介苗感染，1岁我院夭折2004年患儿卡介苗接种后相同表现,X,X,X,IL-12RB1D,Treated with rIFN-g once a week,患儿1,患儿,正常,患儿2,面临的问题,原发性免疫缺陷与脊灰病毒感染,美国多中心201例XLA 2例有疫苗相关性小儿麻痹，1例野生型脊髓灰质炎病毒感染我国30名XLA，以及其他严重抗体缺陷病患儿共87例中1例小儿麻痹症，没有发现疫苗相关的证据,Winkelstein Medicine 2006;85:193202,Wang Y, Kanegane H, Wang X, J