神经系统变性疾病

,概述,第一节 运动神经元病,第二节 阿尔茨海默病,第三节 额颞叶痴呆,第四节 路易体痴呆,第五节 痴呆的鉴别诊断,第六节 多系统萎缩,是一组原因不明的慢性进行性损害神经组织的疾病疾病选择性的损害一定的解剖部位和具有特定生理功能的同一系统的神经元,概 述,Motor Neuron Disease,第一节 运动神经元病,运动神经元病（ MND ）是一系列以上、下运动神经元改变为突出表现的慢性进行性神经系统变性疾病临床表现为上、下运动神经元损害的不同组合，特征表现为肌无力和萎缩、延髓麻痹及锥体束征通常感觉系统不受累,第一节 运动神经元病,流行病学,第一节 运动神经元病,老年男性外伤史过度体力劳动 家族史（约占5%10% ）,危险因素,男性多于女性，1.22.51,多中年发病，病程多为26年年发病率为0.131.4/10万,性别,迄今未明，目前的认识是：,遗传背景,氧化损害,兴奋性毒性,线粒体和细胞骨架的结构,功能损害,目前有多种假说：遗传机制、氧化应激、兴奋性毒性、神经营养因子障碍、自身免疫机制、病毒感染及环境因素等,第一节 运动神经元病,第一节 运动神经元病,1. 感染和免疫,ALS患者CSF免疫球蛋白升高，血中T细胞数目和功能异常，免疫复合物形成，抗神经节苷脂抗体阳性,2. 金属元素,有人注意到MND有铝接触史,第一节 运动神经元病,3. 遗传因素,该病的某些生化缺陷与基因异常有关 ，与特征性细胞内包涵体成分TDP-43的基因突变有关,4. 营养障碍,胃切除后的患者有发生ALS，患者血浆中维生素B1及单磷酸维生素B1减少,第一节 运动神经元病,5. 神经递质,研究认为兴奋性氨基酸（主要是谷氨酸和天门冬氨酸）的神经细胞毒性作用在ALS发病中起着重要作用,6. 自由基损害作用,超氧化物歧化酶（ SOD-1）活性明显降低，使运动神经元易受自由基损害破坏,总之，病因及发病机制仍不明确，可能为各种原因引起神经系统有毒物质堆积，特别是自由基和兴奋性氨基酸的增加，损伤神经细胞而致病,第一节 运动神经元病,肉眼：脊髓萎缩变细光镜下：脊髓前角细胞、大脑皮质锥体细胞变性脱失，以颈髓明显，胸腰髓次之；脑干运动神经核中以舌下神经核变性最为突出，疑核、三叉神经运动核、迷走神经背核和面神经核也有变性，胶质增生泛素化包涵体TDP-43 ：存在于患者的神经元细胞胞质内，其主要成分为TAR DNA结合蛋白（TAR DNA binding protein, TDP-43），是ALS的特征性病理改变,第一节 运动神经元病,脊神经前根变细，轴索断裂，髓鞘脱失，纤维减少。锥体束自远端向近端发展，出现脱髓鞘和轴突变性肌肉呈现失神经支配性萎缩在亚急性与慢性病例中可见肌肉内有神经纤维的萌芽，可能为神经再生的证据晚期，体内其它组织如心肌、胃肠道平滑肌亦可出现变性改变,第一节 运动神经元病,1. 进行性脊肌萎缩 2. 进行性延髓麻痹 3. 原发性侧索硬化 4. 肌萎缩侧索硬化（ ALS）,第一节 运动神经元病,分类,通常起病隐匿，缓慢进展，偶见亚 急性进展者 由于损害部位的不同，临床表现为 肌无力与肌萎缩、锥体束征的不同组合,第一节 运动神经元病,临床特点,首发症状：手指活动笨拙、无力，手部小肌肉萎缩，双手可呈鹰爪形随着病程延长，肌无力和萎缩渐延及前臂、上臂和肩胛带肌群。扩展至躯干和颈部，最后累及面肌和咽喉舌肌,第一节 运动神经元病,1. 肌萎缩侧索硬化（ ALS）,多见类型,肌束颤动、双上肢肌萎缩，肌张力不高，但腱反射亢进 ，双下肢痉挛性瘫痪，肌张力高，腱反射亢进，Babinski征阳性无客观的感觉障碍，但常有主观的感觉症状，括约肌功能正常 晚期可发生延髓麻痹及假性延髓麻痹 ，眼外肌一般不受影响,第一节 运动神经元病,体 征：,首发症状为双上肢远端肌肉萎缩、无力，也可单侧起病、累及双侧，逐渐波及前臂、上臂和肩部肌群少数病例肌萎缩从下肢开始。受累肌肉萎缩明显，肌张力降低，可见肌束颤动，腱反射减弱，病理反射阴性感觉和括约肌功能一般无障碍,第一节 运动神经元病,2. 进行性脊肌萎缩,发音不清，吞咽困难，饮水呛咳，咀嚼无力。口唇、咽、舌肌明显萎缩，舌肌束颤动，咽反射消失可有真性和假性球麻痹共存病情进展较快，多在12年内因呼吸肌麻痹或肺部感染而死亡,第一节 运动神经元病,3. 进行性延髓麻痹,罕见，首发症状为双下肢对称性僵硬、乏力，行走呈剪刀步态，逐渐累及双上肢四肢肌张力呈痉挛性增高，腱反射亢进，病理反射阳性，一般无肌萎缩和肌束颤动，感觉无障碍，括约肌功能不受累如双侧皮质脑干束受损，可出现假性球麻痹表现进展慢，可存活较长时间,第一节 运动神经元病,4. 原发性侧索硬化,肌电图：有很大诊断价值，表现病变处肌肉插入电位延长，纤颤电位，动作电位时限增宽、波幅增高、波型以混合相或单纯相多见，可见巨大电位。出现失神经支配现象神经传导速度：运动神经传导速度可下降或正常，而感觉神经传导速度正常,第一节 运动神经元病,1. 电生理检查,第一节 运动神经元病,2. 脑脊液检查,多正常，少数有蛋白轻度增高 或免疫球蛋白 增高,3. 血液检查,血清肌酸磷酸激酶活性正常或轻度增高，细胞免疫和体液免疫均可能出现异常,4. CT和MRI检查,脊髓变细（腰膨大和颈膨大处较明显）,5. 肌肉活检,可见神经源性肌萎缩的病理改变,第一节 运动神经元病,上、下运动神经元病变的症状和体征，感觉正常肌电图有收缩时运动单位明显减少，呈单纯相和混合相，而波幅明显增高，时限延长，甚至为巨大电位；有明显纤颤波出现；周围神经的运动传导速度正常,第一节 运动神经元病,第一节 运动神经元病,肌萎缩侧索硬化需与以下疾病鉴别,1. 颈椎病,脊髓型颈椎病也可同时出现上、下神经元损害表现，但一般无胸锁乳头肌损害,2. 颈髓肿瘤,有感觉障碍，可逐渐发展成横贯性脊髓损害,3. 脊髓空洞症,脊髓空洞症有典型的节段性感觉分离现象MRI检查可鉴别脊髓或延髓空洞症、脑干 或颈髓肿瘤以及颈椎病,第一节 运动神经元病,第一节 运动神经元病,进行性延髓麻痹需与以下疾病鉴别,1. 延髓空洞症,有面部感觉障碍、眼球震颤、病程长等特点,2. 脑干肿瘤,多见于515岁儿童，有交叉性瘫痪、共济失调、眼肌运动障碍等可资鉴别,3. 重症肌无力,症状呈晨轻暮重的波动性，受累肌运动后症状加重，休息后好转，常有眼外肌受累而无延髓肌萎缩为其特征,当前病因治疗的发展方向包括抗兴奋性氨基酸毒性、神经营养因子、抗氧化和自由基清除、新型钙通道阻滞剂、抗细胞凋亡、基因治疗及神经干细胞移植 利鲁唑（riluzole）具有抑制谷氨酸释放的作用，每次50mg，每天2次，服用18个月，能延缓病程、延长延髓麻痹患者的生存期,第一节 运动神经元病,可试用免疫抑制剂泼尼松、环磷酰胺等治疗，部分病例可改善对症治疗包括针对吞咽、呼吸、构音、痉挛、疼痛、营养障碍等并发症和伴随症状的治疗,第一节 运动神经元病,Alzheimers Disease, AD,第二节 阿尔茨海默病,第二节 阿尔茨海默病,发生于老年和老年前期的中枢神经系统退行性病变，以进行性认知功能障碍和行为损害为特征，是老年期痴呆的最常见类型，约占老年期痴呆的50,临床表现为,记忆障碍、失语、失用、失认视空间能力损害抽象思维和计算力损害 人格和行为的改变等,第二节 阿尔茨海默病,“ 九五 ”期间65岁及以上人群的AD患病率流行病学调查结果：,北方地区为4.2 南方地区为2.8,各国调查趋势汇总显示，痴呆患病率在2 7之间，我国总体水平相当于世界各国中等水平,老年期痴呆中AD所占的比例,北方地区为49.6 南方地区为71.9,截至2006年统计 全球痴呆患者约有2430万（我国500万）；每年新发病例460万（我国30万）女性多于男性 65岁以上的老年人约有5患有AD，至85岁，每三至四位老年人中就有一名罹患AD,第二节 阿尔茨海默病,第二节 阿尔茨海默病,分类：,家族性AD（FAD）,家族性AD约占AD患者10%以下，为常染色体显性遗传。一级亲属，尤其是女性危险性高，常在65岁以前发病,散发性AD（SAD),位于21号染色体的淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein, APP）基因位于14号染色体的早老素1（presenilin 1, PS1）基因位于1号染色体的早老素2（presenilin 2, PS2）基因,第二节 阿尔茨海默病,以下基因突变是家族性AD的病因：,基因 蛋白 基因位点 基因型 表现型APP 淀粉样前 21q21.3- 各种错义突变 家族性Alzheimer病 体蛋白 q22.05 (常染色体显性) PS1 早老素1 14q24.3 各种错义突变 家族性Alzheimer病 (常染色体显性)PS2 早老素2 1q31-q42 各种错义突变 家族性Alzheimer病 (常染色体显性)APOE 载脂蛋白E 19q13.2 APOE4多态性 对Alzheimer病易感 性增加多倍体 未知 21 21三体或染色体 Down综合征 21-14或 21-21易位 (早发性Alzheimer病) APOE4携带者是散发性AD的高危人群,第二节 阿尔茨海默病,第二节 阿尔茨海默病,AD病因，现仍不清楚，有以下学说 ：,1. -淀粉样蛋白（A）瀑布假说,A的过度生成与清除失衡是导致神经元变性和痴呆发生的起始事件,2. Tau蛋白假说,过度磷酸化的Tau蛋白导致神经元纤维缠结，破坏神经元及突触的正常功能,第二节 阿尔茨海默病,3. 神经血管假说,脑血管功能的失常导致神经元细胞功能障碍,4. 神经递质障碍,胆碱能神经功能缺损，胆碱乙酰转换酶（ChAT）和乙酰胆碱（Ach）显著减少是记忆障碍和其他认知功能障碍的原因之一,5. 另还有细胞周期调节蛋白障碍、氧化应激、炎性机制、线粒体功能障碍等多种假说,第二节 阿尔茨海默病,危险因素,心理社会危险因素、膳食因素与烟酒嗜好、女性雌激素水平、血胰岛素水平、胆固醇、同型半胱氨酸、c-反应蛋白、血管因素、早期生活质量等与AD有关,其他因素,（1）教育水平（2）头颅外伤,第二节 阿尔茨海默病,脑的体积缩小和重量减轻脑沟加深、变宽脑回萎缩，颞叶特别是海马区萎缩,大体病理,图9-1 阿尔茨海默病大脑外观 脑沟加深、变宽，脑回萎缩,图9-2 阿尔茨海默病脑组织冠状切面双侧海马明显萎缩，海马旁回变窄，侧脑室相应扩大,第二节 阿尔茨海默病,组织病理学改变,1. 神经炎性斑（neuritic plaques, NP）,为AD特征性病理改变，由退变的神经轴突围绕淀粉样蛋白的核心构成。数量与痴呆的程度正相关,为AD特征性病理改变,由磷酸化tau蛋白变异构成,2. 神经原纤维缠结（Neurofibrillary tangles，NFTs）,图9-3 阿尔茨海默病脑内病理表现 NP：神经炎性斑；NFT：神经原纤维缠结,NP,NFT,第二节 阿尔茨海默病,AD隐袭起病，病程为持续进行性，无缓解,临床症状可分为两方面：,1.认知功能减退及其伴随的生活能力减退症状2.非认知性神经精神症状,轻、中、重三个阶段,其病程演变大致可以分为,首先是近事记忆减退，逐渐出现远期记忆减退疲乏、焦虑和消极情绪人格障碍，如不爱清洁、不修边幅、暴躁、易怒、自私多疑,第二节 阿尔茨海默病,1. 轻度,注意：该期的记忆减退常易与年龄相关记忆障 碍相混淆,此期的主要表现是记忆障碍,第二节 阿尔茨海默病,2. 中度,特点,记忆障碍继续加重，出现思维和判断力障碍、性格改变和情感障碍,学习新知识和社会接触能力减退逻辑思维、综合分析能力减退、言语重复、计 算力下降癫痫、强直少动综合征,行为和精神活动障碍，迷路，性格改变，易激 惹、欣快、沉默寡言，对任何事情提不起兴趣人格改变，如不注意卫生、仪表，甚至做出一 些丧失廉耻（如随地大小便等）的行为局灶性脑部症状如失语、失用、失认或肢体活 动不灵等,第二节 阿尔茨海默病,第二节 阿尔茨海默病,3. 重度,前述各项症状逐渐加重情感淡漠、哭笑无常、言语及日常生活能力丧 失、卧床，与外界接触能力丧失四肢强直或屈曲瘫痪，括约肌功能障碍全身并发症，如肺部及尿路感染、褥疮，以及 全身性衰竭症状等，最终因并发症而死亡,轻中度AD病人常没有明显的神经系统体征，少数患者有锥体外系体征重度晚期病人出现神经系统原始反射如强握反射、吸吮反射等晚期患者常有肌张力增高，四肢呈持久的屈曲姿态,第二节 阿尔茨海默病,CT检查见脑萎缩、脑室扩大头颅MRI检查，特别是双侧颞叶、海马萎缩SPECT和PET检查，可见顶叶、颞叶和额叶，尤其是双侧颞叶的海马区血流和代谢降低SPECT低代谢区和CT、MRI的萎缩区一致,第二节 阿尔茨海默病,1. 影像学,正常,AD,图9-4 MRI检查,第二节 阿尔茨海默病,图9-5 双侧颞叶、海马萎缩（MRI）,第二节 阿尔茨海默病,图9-6 顶叶、额叶、颞叶和海马区血流和代谢降低 PET检查（AD),第二节 阿尔茨海默病,第二节 阿尔茨海默病,2. 脑电图,早期脑电图多正常，也可表现波幅降低或节律减慢晚期则表现为弥漫性慢波典型表现在普遍波的背景上重叠着波,第二节 阿尔茨海默病,3. 脑脊液及血清学检查,有脑脊液和血清中的APOE基因多态性、 A42 和Tau蛋白定量测定等,第二节 阿尔茨海默病,4. 神经心理学检,认知评估领域应包括,定向力 记忆功能 言语功能 应用能力注意力 知觉（视、听、感知） 执行功能,第二节 阿尔茨海默病,临床上常用的工具：, 大体评定量表,简易精神状况检查量表（MMSE）阿尔茨海默病认知功能评价量表（ADAS-cog）长谷川痴呆量表（HDS）Mattis痴呆量表认知能力筛查量表（CASI）等,第二节 阿尔茨海默病, 分级量表,临床痴呆评定量表（CDR） 总体衰退量表（GDS）, 精神行为评定量表,痴呆行为障碍量表（DBD）汉密尔顿抑郁量表（HAMD）神经精神问卷 （NPI）, 用于鉴别的量表,Hachinski缺血量表,AD患者画图：平面正方形能完成，立方体、房子和树不能完成，无形状和结构,第二节 阿尔茨海默病,第二节 阿尔茨海默病,5. 基因检查,有明确家族史的患者可进行APP、PS1、 PS2基因检测，突变的发现有助于确诊,1. DSM-中关于AD的诊断标准,第二节 阿尔茨海默病,(1) 进展性多个认知功能缺失，包括以下两项,1)记忆障碍，包括学习新知识和回忆旧知识均有障碍2)一个或数个下列功能障碍，如失语、失用、失 认，以及执行功能障碍,(2) 以上认知功能障碍导致患者社会活动和职业工作能力明显减退，不能胜任以往工作,第二节 阿尔茨海默病,(3) 认知功能丧失为逐渐起病，并缓慢持续进展(4) 认知缺陷，并非由于下列原因导致,1) 中枢神经系统疾病 2) 系统性疾病3) 活性物质所致的痴呆,(5) 这些缺陷并非由于谵妄所致(6) 不能由其他精神疾病（如抑郁症、精神分裂症）解释,1) 痴呆：临床检查和认知量表测查确定有痴呆2) 两个或两个以上认知功能的缺损：记忆或其他认知功 能进行性损害3) 无意识障碍4) 4090岁起病，多见于65岁以后。5) 缺乏系统性统疾病或其他引起进行性记忆和认知功能损害的脑部疾病,2. NINCDS-ADRDA很可能AD的标准,第二节 阿尔茨海默病,(1)诊断标准,1) 特殊性认知功能如言语（失语症）、运动技能（失用 症）、知觉（失认症）的进行性损害2) 日常生活功能损害或行为方式的改变3) 家庭中有类似疾病史，特别是有神经病理学或实验室 证据者4) 非特异性脑电图改变，如慢性活动增强，以及CT有 脑萎缩改变,第二节 阿尔茨海默病,(2)支持标准,1)突然起病或卒中后起病2)早期有局灶性神经系统体征，如偏瘫、感觉丧失、视野缺损、共济失调3)起病或疾病早期有抽搐发作或步态障碍,第二节 阿尔茨海默病,(3)排除标准,第二节 阿尔茨海默病,AD的科研诊断标准：,(1)很可能AD,符合核心标准A，并满足一项以上支持表现B、C、D或E,1) 核心标准（A）,2) 支持表现（B、C、D、E）,3) 排除标准, 患者本人或知情者报告的、持续6个月以上 的、缓慢、进展的记忆功能变化 显著情景记忆损害的客观证据：包括不能被 线索提示、再认测试改善或纠正的回忆困难 情景记忆损害在起病或疾病进展过程中可以 单独存在，或与其他认知功能改变共存,1)核心标准（A）,第二节 阿尔茨海默病,具有以下特征的早期、显著的情景记忆损害：,B中央颞叶萎缩：定量MRI上海马、内嗅皮层、 杏仁核体积或感兴趣区体积缩小（应与相应年 龄的正常人群均值比较）C脑脊液生物标志物异常： 脑脊液中A42浓度偏低、总Tau蛋白浓度 增高、磷酸化Tau浓度增高，或三者皆有 其它今后可能被发现的生物标志物,第二节 阿尔茨海默病,2)支持表现（B、C、D、E）,DPET功能神经影像学的特异表现： 双侧颞、顶叶糖代谢低下； 其他已经明确的示踪配体的变化，包括 PIB、 FDDNP等E家族中发现明确的常染色体显性遗传AD突变,第二节 阿尔茨海默病,2)支持表现（B、C、D、E）,第二节 阿尔茨海默病,3)排除标准, 病史：突然起病；早期合并步态障碍、癫痫发作、行为异常等 临床表现：局灶神经系统表现如偏瘫、感觉缺失、视野缺损等；早期锥体外系表现其他导致记忆减退或相关表现的疾病：非AD痴呆；抑郁症；脑血管疾病；中毒、代谢性疾病，需特异性检查明确；MRI FLAIR或T2像内侧颞叶的异常信号提示感染或血管性病变, 临床及组织病理学（尸检或活检）均符合AD 标准，病理标准参照NIA-Reagan标准 临床及遗传学证据（染色体1、14、21上的 突变）均符合AD标准,第二节 阿尔茨海默病,(2)肯定AD的标准,1. 生活护理 2. 非药物治疗 3. 改善认知功能的药物 1）改善认知功能 胆碱能制剂 NMDA受体拮抗剂 脑代谢赋活剂 2）控制精神症状 4.支持治疗,第二节 阿尔茨海默病,AD病程约为510年，少数病人可存活10年或更长的时间，多死于肺部感染、泌尿系感染,第二节 阿尔茨海默病,第三节 额颞叶痴呆,Frontotemporal Dementia, FTD,第三节 额颞叶痴呆,额颞叶痴呆(frontotemporal dementia, FTD)是一组与额颞叶变性有关的非阿尔茨海默病痴呆综合征,以明显的人格、行为改变和认知障碍为 特征可合并帕金森综合征和运动神经元病FTD在所有痴呆患者中占6，其中在70 岁以下的痴呆患者中占8 17,第三节 额颞叶痴呆,FTD 的病因及发病机制尚不清楚 ，可能机制有,额叶及颞叶皮层5-羟色胺(5-HT )能递质减少脑组织及脑脊液中多巴胺释放下降毒蕈碱样乙酰胆碱受体的数量明显减少,本病的多数患者具有明显的家族史，Tau基因突变导致过度磷酸化，影响微管形成，促使微管崩解，并在神经元内形成不溶性沉积物，引起神经元损害,第三节 额颞叶痴呆,主要病理特征是：,大体病理,脑萎缩，主要累及额叶和/或前颞叶双侧常不对称性，多数患者左半球受累严重杏仁核萎缩较海马明显灰质和白质均可受累侧脑室呈轻中度扩大,图9-7 额颞叶痴呆（额叶和前颞叶脑萎缩）,图9-8 额颞叶痴呆（额叶和前颞叶脑萎缩）,星形胶质细胞呈弥漫性增生伴海绵状改变萎缩皮质神经元数目明显减少部分神经元呈膨胀变性，即为Pick细胞，细胞浆内含嗜银Pick小体。含有Pick小体的患者可以诊断为Pick病，约占FTD的1/4部分FTD患者中可见泛素阳性包涵体,第三节 额颞叶痴呆,组织病理,第三节 额颞叶痴呆,根据病理表现，额颞叶痴呆可分以下类型, 3R Tau蛋白病：Pick病 4R Tau蛋白病：皮层基底节变性、进行性 核上性麻痹和嗜银颗粒沉着病 3R 和4R Tau蛋白病：神经纤维缠结占优 势的痴呆 缺乏组织病理特色的痴呆 MND包涵体型痴呆,第三节 额颞叶痴呆,发病年龄：3090岁，65岁以后发病罕见 起病隐袭，进展缓慢女性多于男性约半数患者有家族史，遗传方式为常染色体显性 遗传社会行为学改变是额颞叶痴呆早期的主要症状： 固执、易激惹或者情感淡漠、抑郁，行为异常、 举止不当、对外界漠然以及冲动行为,90的额颞叶痴呆患者部分或完全缺乏自知力 2/3的患者有中至重度的淡漠和言语异常1/2以上有中至重度的活动过多、失抑制、社会意识丧失、持续动作或不讲个人卫生部分患者可出现特征性的Kluver-Bucy综合征：,第三节 额颞叶痴呆,表现为迟钝、淡漠口部过度活动，任何东西都放入口中试探 易饥、过度饮食、肥胖等食性改变 性行为增加等,第三节 额颞叶痴呆,随着病情进展，患者会出现认知障碍：,记忆障碍较轻，空间定向保存较好 行为、判断和语言能力明显障碍 可出现妄想及感知觉障碍 可出现锥体系或锥体外系损害,CT或者MRI有特征性的额叶和（或）前颞叶萎缩，双侧多不对称性，脑回变窄、脑沟增宽，侧脑室额角扩大，额叶皮层和前颞极皮层变薄SPECT多表现为不对称性额、颞叶血流减少；PET多显示不对称性额、颞叶代谢减低,第三节 额颞叶痴呆,影像学检查,记忆、注意相关测验，额颞叶痴呆患者的表现较AD好，记忆缺损的模式属于“额叶型”遗忘 执行功能的相关测验则相反，额颞叶痴呆患者的表现较差 非认知行为，如自知力缺乏、人际交往失范、反社会行为或淡漠、意志缺失等，比认知测验更能区分二者,第三节 额颞叶痴呆,神经心理学检查,1. 行为或认知损害的进展表现为： 人格的早期和进行性改变，以调整行为困难 为特征，经常导致不恰当的反应； 语言的早期和进行性改变，以语言表达困 难或严重命名障碍和找词困难为特征,第三节 额颞叶痴呆,McKhann等2001年提出的FTD的临床诊断标准：,2. 上述行为或认知损害导致显著的社会或职业功 能缺损，与病前功能水平比较有明显下降3. 病程以隐匿起病、持续加重为特征4. 上述行为或认知损害并不是由于其它神经系统 疾病（如脑血管意外）、躯体疾病（如甲状腺 功能减低）或药物依赖所致5. 排除谵妄期间发生的损害6. 损害不能用精神疾病（如抑郁症）解释,第三节 额颞叶痴呆,本病目前无有效治疗方法，主要以对症治疗为主乙酰胆碱酯酶抑制剂通常无效对于易激惹、好动、有攻击行为的患者可以给予镇静剂如出现Kluver-Bucy综合征，应注意控制饮食晚期主要防止呼吸道、泌尿系统感染及褥疮等,第三节 额颞叶痴呆,较差，病程512年多死于肺部及泌尿系感染、褥疮等并发症,第三节 额颞叶痴呆,Dementia with Lewy Bodies, DLB,第四节 路易体痴呆,路易体痴呆是一种神经系统变性疾病临床主要表现为波动性认知障碍、帕金森综合征和以视幻觉为突出代表的精神症状发病率仅次于Alzheimer病,第四节 路易体痴呆,老年人中DLB的患病率为3.6%7.1%男性较女性略多发病年龄在6080岁之间,第四节 路易体痴呆,第四节 路易体痴呆,病因和危险因素尚未明确。本病多为散发，发病机制不明确 ，可能发病机制有以下两种假设：,1. -突触核蛋白基因突变,2. Pakin基因突变,Lewy体是神经元内圆形嗜酸性（HE染色）的包涵体，分布于大脑皮层，并深入边缘系统（海马和杏仁核等）、黑质或脑干其它核团细胞免疫发现Lewy体内含有泛素蛋白，-突触核蛋白Lewy体并不为路易体痴呆所特有，帕金森病等神经退行性疾病均可出现,第四节 路易体痴呆,第四节 路易体痴呆,路易体痴呆还有以下非特异性变化,这些变化在帕金森病和Alzheimer病也可见到， 但分布和严重程度不一，因此可以鉴别,老年斑神经原纤维缠结局部神经元丢失微空泡变突触消失神经递质枯竭等,第四节 路易体痴呆,路易体痴呆的临床表现可归结为：,波动性认知障碍 帕金森症候群 视幻觉,1. 认知功能损害,表现为执行功能（executive function）和视空间功能障碍（visuospatial impairment）突出 ，而近记忆功能早期受损较轻,第四节 路易体痴呆,2. 波动性认知障碍（fluctuating cognition）,3. 视幻觉(visual hallucination),5080患者在疾病早期就有视幻觉，其内容生动 ，另也可出现听、嗅幻觉,突发而又短暂的认知障碍，之后又戏剧般地恢复。此期间患者认知功能、定向能力、语言能力、视空间能力、注意力和判断能力都有下降,第四节 路易体痴呆,4. 帕金森症候群（parkinsonism）,表现运动迟缓、肌张力增高和静止性震颤，与经典的帕金森相比，静止性震颤常常不太明显。其他症状有睡眠障碍、自主神经功能紊乱和性格改变等,5. 快速动眼期睡眠行为障碍,（rapid eye movement sleep behavior disorder） 被认为是路易体痴呆最早出现的症状。患者在快速动眼期睡眠会出现肢体运动和梦呓,第四节 路易体痴呆,6. 自主神经功能紊乱,体位性低血压、性功能障碍、便秘、尿潴留、多汗、少汗、晕厥、眼干口干等。自主神经紊乱可能由于脊髓侧角细胞损伤所致,7. 性格改变,常见的有攻击性增强、抑郁等,第四节 路易体痴呆,1. 实验室检查,路易体痴呆没有特异性的实验室检查方法,2. 影像学检查,MRI和CT,没有典型的表现 ，可见皮层萎缩,第四节 路易体痴呆,多巴胺能示踪显像(123I-FP-CIT, 18F-dopa)显示纹状体 的多巴胺能活性降低 脑血流灌注显像（99mTc-HMPAO/99mTc- ECD/123I- IMP）血流灌注低 脑代谢显像（18F-FDG PET）示枕叶皮层的代谢率比较 低,SPECT和PET,认知功能障碍主要表现视空间功能障碍,3. 神经心理学检查,第四节 路易体痴呆,图9-9路易体痴呆 患者临摹的小屋,A.正确的小屋图形 B.路易体痴呆（DLB）患者临摹的图形,(1) 进行性认知功能下降，以致明显影响社会或职业功 能(2) 认知功能以注意、执行功能和视空间功能损害最明 显(3) 疾病早期可以没有记忆损害，但随着病程发展，记 忆障碍越来越明显,第四节 路易体痴呆,诊断主要依靠病史，没有特异性的辅助检查手段 诊断标准：,1.很可能DLB和可能的DLB必须具备的症状,第四节 路易体痴呆,2. 三个核心症状,如果同时具备以下三个特点之二则诊断为很可能（probable）路易体痴呆，如只具备一个，则诊断为可能的（possible）路易体痴呆,(1) 认知功能波动(2) 视幻觉(3) 帕金森症状群,第四节 路易体痴呆,3. 提示性症状,具备一个或一个以上的核心症状，并且具有以下症状之一者则诊断为很可能路易体痴呆；没有核心症状，但具备以下一条以上症状者为可能的路易体痴呆：,(1) 有REM期睡眠障碍(2) 对抗精神病类药物过度敏感(3) SPECT或PET提示基底节多巴胺能 活性降低,（1）反复跌倒、晕厥或短暂意识丧失（2）自主神经功能紊乱（如直立性低血压、尿失禁）（3）其他感官的幻觉、错觉（4）系统性妄想（5）抑郁（6）CT或MRI提示颞叶结构完好（7）SPECT/PET提示枕叶皮质的代谢率降低（8）心肌造影提示间碘苄胍（MIBG）摄取降低（9）脑电图提示慢波，颞叶出现短阵尖波,第四节 路易体痴呆,4. 支持证据,5. 不支持DLB诊断的条件（1）脑卒中的局灶性神经系统体征或神经影 像学证据 （2）检查提示其他可导致类似临床症状的躯 体疾病或脑部疾病（3）痴呆严重时才出现帕金森综合征的症状,第四节 路易体痴呆,6. 对症状发生顺序的要求 对于路易体痴呆，痴呆症状一般早于或与帕金 森症候群同时出现 如果帕金森症候先出现，则应参照“1年原则”（1-year rule），即帕金森症候出现后1年内发生 痴呆，可考虑 路易体痴呆，而1年后出现的痴呆应诊断为帕金森合并 痴呆,第四节 路易体痴呆,改善认知目前疗效比较肯定的是胆碱酯酶抑制剂，可作为首选药物胆碱脂酶抑制剂无效时，可选用新型非典型抗精神病药物如阿立哌唑、氯氮平、喹硫平、舍吲哚 选择性5-HT受体再摄取抑制剂对改善情绪有一定作用 经典抗精神病药物如氟哌啶醇和硫利达嗪可用于Alzheimer病，但禁忌用于路易体痴呆 左旋多巴可加重视幻觉，并且对帕金森症状改善不明显，故应当慎用,第四节 路易体痴呆,本病预后不佳，寿命预期为57年，较Alzheimer病短患者最终死因常为营养不良、肺炎、摔伤、褥疮等,第四节 路易体痴呆,第五节 痴呆的鉴别诊断,AD VD性别 女性多见 男性多见病程 进展性，持续进行性发展 波动性进展自觉症状 少 常见，头痛、眩晕、肢体麻木等认知功能 全面性痴呆，人格崩溃 斑片状损害，人格相对保留伴随症状 精神行为异常 局灶性神经系统症状体征CT/MRI 脑萎缩 脑梗塞或出血灶PET/SPECT 颞、顶叶对称性血流低下 局限性、非对称性血流低下,第五节 痴呆的鉴别诊断,表9-1 阿尔茨海默病（AD）与血管性痴呆（VD）的鉴别要点,表9-2 额颞叶痴呆（FTD）与阿尔茨海默病（AD）的鉴别要点,第五节 痴呆的鉴别诊断,LB AD命名 相对保留 受累 短中期回忆 相对保留 受累 再认功能 相对保留 受累 言语流畅性 损害严重 可有，但程度较轻视觉感知 损害严重 可有，但程度较轻操作任务 损害严重 可有，但程度较轻运动损害 严重 晚期出现神经精神障碍 严重,第五节 痴呆的鉴别诊断,路易体痴呆患者的生活自理能力更差,multiple system atrophy （MSA）,第六节 多系统萎缩,第六节 多系统萎缩,是一组散发性病因及发病机制不详、在成年期发病的神经系统变性疾病,临床特点:,1. 进行性小脑性共济失调2. 自主神经功能不全3. 帕金森综合征等症状,由于起病时累及这三个系统的先后不同，所以造成的临床表现各不相同随着疾病的发展，最终出现这三个系统全部损害的病理表现和临床表现,第六节 多系统萎缩,在神经胶质细胞胞浆内发现嗜酸性包涵体（核心成分为-突触蛋白（-synuclein） 又被归为突触核蛋白病（synucleinopathies） 壳核胶质细胞增生小脑Purkinje细胞丧失神经元丧失,第六节 多系统萎缩,成年期发病，平均发病年龄为54.2岁,男性发病率稍高缓慢起病，逐渐进展首发症状多为帕金森综合征、共济失调和自主神经功能不全，少数以肌萎缩起病病程中都会出现两个或多个系统的神经症状群,第六节 多系统萎缩,传统名称MSA 临床亚型 纹状体黑质变性 帕金森综合征（MSA-P)（striatonigral degeneration, SND） （parkinsonism）散发性橄榄脑桥小脑萎缩 小脑性共济失调（MSA-C)（sporadic olivopontocerebellar atrophy, sOPCA）（cerebellar ataxia）Shy-Drager综合征 自主神经功能不全（MSA-A)（Shy-Drager syndrome, SDS） （autonomic dysfunction）,表9-54 多系统萎缩（MSA）亚型,分类及临床亚型,第六节 多系统萎缩,过去称作纹状体黑质变性（striatonigral degeneration，SND）MSA的帕金森综合征的特点是主要表现为肌强直和运动缓慢，双侧同时受累，但可轻重不同震颤罕见抗胆碱能药物可缓解部分症状，多数对左旋-多巴（L-Dopa）反应不佳易出现异动症（dyskinesias）,第六节 多系统萎缩,1. 帕金森综合征（parkinsonism）,进行性步态和肢体共济失调，下肢表现为突出有明显的构音障碍和眼球震颤等小脑性共济失调检查发现下肢受累较重的小脑病损体征,第六节 多系统萎缩,2. 小脑性共济失调（cerebellar ataxia）,是MSA-C亚型的首发和突出症状，过去该型被称作散 发性橄榄脑桥小脑萎缩,合并皮质脊髓束和锥体外系症状时常掩盖和干扰小脑 体征的发现,是MSA-A亚型的首发和突出症状，过去将伴有体位性低血压的MSA称作Shy-Drager综合征，自主神经功能不全也是其它亚型最常见的症状之一 男性患者最早出现的症状是阳痿，女性患者为尿失禁,第六节 多系统萎缩,3. 自主神经功能不全（autonomic dysfunction）,体位性低血压无汗和热不能耐受便秘、偶可腹泻、吞咽困难夜尿增多、尿频、尿急、尿失禁和尿潴留阳萎和射精不能瞳孔大小不等和Horner综合征哮喘、吸气喘鸣、呼吸暂停和呼吸困难，严重时