乙型肝炎母婴传播.

乙型肝炎母婴传播总论,区妇幼保健站,HBV母婴传播阻断失败的重要原因是？目前乙型肝炎病毒的母婴垂直传播仍是一个世界性卫生问题。我国是乙型肝炎高发区，母婴传播是我国乙型肝炎病毒（HBV）感染的主要途径之一。因此，阻断HBV的母婴传播是预防乙型肝炎的重要环节。,母婴传播在HBV传播途径中的重要性,有40%50%的感染者是因母婴传播感染的1,2。对于HBV感染的母亲所生出的孩子如果不采取免疫阻断，将有60%以上会感染HBV3，而感染HBV的时间是发展成慢性HBV携带者的重要相关因素。宫内感染者几乎100%发展为慢性HBV携带者，新生儿期感染为90%，2岁时感染为75%80%，35岁时为35%45%，614岁时为25%，免疫力低下的成人为3%5%4,5 。这些慢性HBV携带者中，25%以上将可能发展成慢性肝炎，肝硬化及肝细胞性肝癌。而且，这些HBV携带者和肝病患者又会造成HBV新的水平传播和垂直传播，传染源不断增加，后果十分严重。因此，母婴传播在乙型肝炎流行中有十分重要的地位。预防新生儿HBV感染能明显减少严重肝病的发生率，从而大大减轻社会和家庭的负担6。,二、HBV母婴传播方式及其机制,宫内感染比预想的要高HBV的宫内感染是指胎儿在母亲体内生长发育的过程中感染了母亲的HBV。既往认为乙肝病毒宫内感染不会超过5%，但自20世纪80年代以来由于诊断技术的更新、新生儿主动和被动免疫预防方法的应用，发现HBV的宫内感染发生率并非像过去认为的那样低。对于携带HBV母亲的高危新生儿，单用乙肝疫苗时HBV DNA阳性母亲的婴儿免疫失败率20%，即便联合高效价乙肝免疫球蛋白（HBIG），仍有10%20%的婴儿阻断失败。这些免疫失败的婴儿大部分是母婴传播产前宫内感染引起的。我国文献报道的HBV产前传播宫内感染率是4.4%23.5%1；而近年来有研究发现宫内感染的发生率可达9.1%36.7%7。,产时感染是母婴垂直传播的主要途径,产时感染是指在围分娩期新生儿感染了母亲的HBV。大量的流行病资料认为产时感染是HBV母婴传播的主要途经。胎儿通过产道时吞咽了含有HBV的母血、羊水、阴道分泌物，或在分娩的过程中，因子宫收缩使胎盘绒毛血管破裂，致使少量母血渗漏入胎儿血循环引起婴儿感染HBV。,（3） 产后感染通过产时和产后给新生儿注射乙肝疫苗和HBIG己取得较好的预防效果,产后感染是指分娩结束后新生儿通过水平传播感染了母亲的HBV。产后感染主要与接触母亲唾液和母乳喂养有关。己有资料表明，HBsAg阳性母亲的初乳中有较高的HBV检出率，HBsAg和HBeAg双阳性母亲的初乳中HBV DNA检出率达80%90%8, 9。有学者认为，即使对新生儿进行了乙肝疫苗和高效价乙肝免疫球蛋白（HBIG）联合免疫，母乳喂养的婴儿6月龄和1岁时HBsAg阳性率仍然高于人工喂养儿，而抗HBsAg阳性率低于人工喂养儿，但由于例数较少，无统计学显著性。由于HBV的产时和产后母婴传播通过给新生儿注射乙肝疫苗和HBIG己取得较好效果，因此目前对HBV母婴传播的研究重点放在宫内感染上。,二）宫内感染的机制及影响因素宫内感染的时间一般认为主要发生在妊娠的中、晚期。,1） 宫内感染的发生机制 1998年我国学者徐德忠等10, 11综合国内外研究成果，首次提出HBV宫内感染存在两条途径：血源性和细胞源性途径。血源性途径：是指当发生先兆早产、胎盘早剥、羊膜腔穿刺、羊膜腔感染等情况时，引起胎盘微血管破裂，胎盘屏障破坏，致使母血进入胎儿使胎儿感染。细胞源性途径：是根据胎盘组织各层细胞的HBV感染率由母面向胎儿面逐渐降低，同时进入胎儿循环最后一层细胞（绒毛毛细血管内皮细胞）的HBV感染与宫内感染有非常显著联系（OR=18.46，P=0.0002），认为在胎盘内可能存在自母侧向胎儿侧“细胞转移”的过程。后来也有人把这两种传播方式称之为：胎盘渗漏学说和胎盘感染学说,影响HBV宫内感染的因素因素,母亲HBV复制的程度在乙肝病毒血清学标志物中HBeAg和HBV DNA是反应病毒在母体内复制活跃程度的指标。有学者在研究孕妇HBV感染状态与胎儿感染的关系时发现，HBeAg和HBV DNA阳性孕妇引产胎儿54.5%发生宫内感染，而HBeAg和HBV DNA阴性、抗HBe阳性孕妇胎儿宫内感染机率仅为4.2%和10%。孕妇血清HBV浓度反映母婴传播的强弱。母亲血中高滴度的HBsAg、HBeAg、HBV DNA是宫内感染的高危因素，HBV宫内感染率与母亲体内的HBV复制状态成正比。有研究发现，当孕妇血清HBV DNA1106拷贝/ml时，将减少30%的HBV母婴传播的危险14。 胎盘损伤和胎盘HBV的感染胎盘损伤可导致母血进入胎儿血循环。早期研究显示宫内感染为先兆流产、早产、弓形虫感染等导致胎盘屏障破坏、胎盘裂隙形成，使胎盘血管破损，母血混入胎血而感染。因此，避免感染HBV的孕妇发生先兆流产、先兆早产、前置胎盘出血、胎盘早剥、羊膜腔穿刺及由于生殖道感染而导致的羊膜腔感染等，对预防HBV宫内感染有一定意义。近来的研究显示，胎盘HBV的感染，尤其是绒毛毛细血管内皮细胞的HBV感染与宫内感染有非常显著联系。,（三）宫内感染的诊断,从理论上讲，检测方法上以检测新生儿肝组织中的HBV DNA最为准确，但这是不现实的。现在多数学者认为脐血易受母血污染，不能真实反映HBV宫内感染的情况，主张新生儿出生后24h内外周血HBsAg和HBV DNA作为诊断指标，也有学者提出外周血单核细胞（PBMC）HBV检测，可更全面的反映新生儿出生时的感染状况12,17 。但也有人认为，新生儿感染HBV后，HBsAg需要在感染后3060天才能转为阳性，并存在经胎盘转运的问题19，故以出生后一个月为诊断时限，甚至还有以以脐血HBV DNA阳性并持续6月以上作为宫内感染的标准者20。有学者对流产、引产、死胎的胎肝、胎心血HBV感染标志物进行检测，发现宫内感染率高达13%44%。由于流产、死产时胎盘的完整性己因侵袭性操作或炎症等原因受到破坏，因此，感染率尚不能正确反映HBV的宫内感染情况。对活产新生儿的追踪观察表明，如以出生时外周静脉血HBsAg阳性，至生后1个月持续阳性或HBV DNA阳性为宫内感染的指标，宫内感染率为14.3%；如以出生后24h内新生儿外周静脉血HBsAg、HBV DNA、PBMC-HBV DNA中的任一项阳性即为HBV宫内感染的指标，则感染率分别为6.50%（8/123）、19.51%（24/123）、26.02%（32/123）21。综上所述，不同的检测时限和不同的检测内容所得到的宫内感染率不同。如以出生后一个月的新生儿外周静脉血为标准，则可能把产时的感染包括在内；增加HBVDNA、PBMC HBVDNA的检测能更全面、更准确的判断宫内感染率。,三、HBV母婴传播方式及其机制 及时发现HBV感染的育龄女性，并在医生的指导下选择适当的妊娠时机或进行必要的治疗对阻断HBV的母婴传播具有重要的意义。孕前检查包括婚前检查和婚后孕前检查,（一）婚前检查婚前检查的目的是发现HBV感染的育龄青年。HBV携带者可以许多年没有任何自觉不适，感染者常常是偶然体检发现。乙型肝炎可以通过血液传播、母婴传播和性传播。因此，通过婚前检查，发现HBV感染的育龄妇女可以及时对她们宣传预防HBV母婴传播的知识，使她们在婚后和得到预防母婴传播的正确指导，围产期接受有效的母婴传播治疗，对预防HBV母婴传播具有重要意义。对婚前检查发现的男性青年，可能通过为女方注射乙肝疫苗来预防女方受染，如果女方在预防接种后能够产生抗体，这不仅起到预防HBV在夫妻间传播的作用，而且女方体内的抗体还可以通过胎盘使新生儿在出生时就对乙肝具有一定的免疫力，这对预防HBV的父婴传播也是很有意义的。如果不做婚前检查，双方对自己或对方的健康情况不清楚，就可能会给对方或下一代带来危害。（二）婚后孕前检查现在大多数孕妇己经能够做到产前检查，但HBV感染的女性仅做产前检查是不够的，应当在孕前做较详细的检查，以确认能否承受妊娠及估计对胎儿的传染性。如前所述，乙型肝炎病毒携带者中，近1/2患者实际上属于慢性乙型肝炎，在妊娠期由于孕期雌、孕激素水平的变化、肝脏代谢负担加大、孕期肝脏的血流量相对下降状态，原本持续正常的肝功能此时可能会受到损伤，出现肝功能异常而需要治疗，严重时可能需要终止妊娠来保证母亲的生命安全。另一方面，对母亲血液中乙肝病毒载量的详细了解可以初步判断对胎儿传播的可能性，如果病毒量过高、年龄较小，有条件者可以先抗病毒治疗，待病毒载量下降后再妊娠则可能降低母婴传播的危险。孕前检查对慢性乙型肝炎患者和乙肝后肝硬化患者有更大的意义，这部分患者除了了解病毒载量和转氨酶外，还需详细了解既往病情、肝脏合成白蛋白的能力、食道静脉有无曲张、脾脏肿大的情况及有无慢性肝脏疾病带来的其它相关疾病，根据上述情况综合判断决定是否可以妊娠。,HBV母婴传播阻断研究进展,一、血源性乙肝疫苗20世纪80年代初，乙肝疫苗问世，经过国内外大量临床实验，已充分证实其有效性、安全性，早期曾对血源性乙肝疫苗作了大量的研究。单用疫苗对母婴传播的阻断效果有 60%-70%，联合免疫其效果优于单用疫苗，保护率可达80%以上。血源性乙肝疫苗虽然有良好的阻断效果，但来源有限，目前已被基因重组酵母疫苗替代，5g重组乙肝疫苗的传播阻断效果与30g血源性疫苗相仿。二、酵母重组基因工程乙肝疫苗自1992年将乙肝疫苗纳入计划免疫管理，至2002年列入计划免疫以来，新生儿出生普种乙肝疫苗，已大大降低了儿童HBV感染率，使大城市儿童HBsAg携带率降至1%以下，新生儿出生即接种乙肝疫苗的大范围实施，对控制和预防HBV感染极为重要。酵母重组基因工程乙肝疫苗对大三阳母亲分娩新生儿的保护作用优于血源性乙肝疫苗，且制造工艺先进，材料来源不受限制，制造成本相对低廉，不存在污染问题，克服了血源性乙肝疫苗的弊病，若同时新生儿出生时注射HBIG，已明显降低HBV的母婴传播率，阻断效果可达90%以上，保护有效期为14年或更久，但单用疫苗时HBV-DNA阳性的婴儿免疫失败率为20%。三、主动免疫给新生儿注射不具有感染性的HBsAg，即乙肝疫苗，刺激机体，使其产生抗-HBs。对HBV感染者母亲所生婴儿在分娩时和产后的阻断均有作用，即出生后24小时内立即注射基因重组酵母疫苗10g。0、1、6月龄注射，保护率可达85%。单用乙肝疫苗接种后，10岁以下儿童的携带率从接种前的9.8%下降到1.5%，我国大陆在接种乙肝疫苗率高的地区儿童HBsAg携带率已降至1%以下。四、 主、被动联合免疫 对HBV携带孕妇的婴儿进行主、被动联合免疫，即出生时注射HBIG100 Iu -200 Iu，同时在不同部位注射乙肝疫苗10g，半个月再注射1次HBIG，1、6月龄接种乙肝疫苗10g，对母婴传播的阻断效果在90%左右，其保护滴度的抗-HBs（一般以抗-HBs大于或等于10I/L有保护作用），联合阻断可阻断90%-95%的母婴传播。联合免疫对双阳性孕妇的婴儿慢性感染率为10%，单阳性为4%。联合免疫的失败原因多半为母婴传播产前宫内感染引起。有的文献报道HBV产前传播的宫内感染率是4.4%-23.5%，平均的为15%，双阳性母亲所生婴儿单用乙肝疫苗阻断母婴传播。呈免疫失败者中，70%是因为宫内感染HBV，而联合免疫失败者几乎均为宫内已感染引起。HBIG不能进入肝细胞内，只能在病毒进入肝细胞前中和病毒，故HBIG越早应用越好。 五、宫内感染的阻断探讨新生儿出生时外周血HBsAg阳性（或HBeAg阳性）并持续一月龄者为宫内感染，HBsAg阳性持续6月或以上判为慢性HBsAg携带。一年内HBsAg持续阳性、抗-HBs阴性，判为宫内感染免疫失败。一年内HBsAg转阴，抗-HBs阳性，判为宫内感染免疫成功。抗-HBs阳性或抗-HBC二项阳性为感染后免疫成功，抗-HBs 10,六、口服拉米夫定,母婴传播主要发生在围产期，孕妇产前用药使体内HBV-DNA降低到一定程度，理论上可有效阻断HBV母婴传播，拉米夫定能抑制慢性HBV感染者的HBV复制，使体内的HBV脱氧核苷减少到不能检测到的水平。有人报告，3名慢性HBV感染的孕妇从孕36周起口服拉米夫定治疗，直至分娩，阻断了HBV母婴传播。但也有1例新生儿，尽管母亲在孕前以拉米夫定治疗使体内HBV-DNA浓度降低到无法检测到的水平，并孕期继续口服拉米夫定维持这种 HBV-DNA浓度，婴儿出生或给予HBIG 和乙肝疫苗的被、主动联合免疫，仍然发生了HBV母婴传播，后来该婴儿发展为慢性 HBV感染。该作者认为，拉米夫定长期治疗，虽然使母体血清 HBV-DNA浓度降到测不出的水平，并不能阻断HBV的母婴传播，孕妇体内极低的HBV病毒血症，即可导致HBV的母婴传播，拉米夫定作为一种核苷类似物，对小儿的远期影响还需进一步研究。,七、对低、无反应婴幼儿的免疫策略,低、无反应婴幼儿是指抗-HBs10mIU/mL，或抗-HBs（-），其HBsAg亦阴性，即未发HBV感染亦无保护作用，对乙肝疫苗不起反应，这部分婴幼儿潜藏着感染HBV的危险，有导致隐匿性肝损害可能，为易感人群。对低、无反应婴幼儿可按免疫程序，即0、1、6月龄，接种1次重组酵母乙肝疫苗，继续刺激免疫系统彻底清除病毒，过一月再检测HBeAg 、抗-HBs 、抗-HBc。可有40%的婴幼儿发生免疫应答反应，仍有低、无反应中的60%婴幼儿无应答，这部分婴幼儿可视为免疫缺陷和病毒变异有关，可使用双相免疫调节剂 MPS仍可有83.2%的婴幼儿获得保护，3-5年仍可有数名低、无反应婴幼儿产生抗体。,接种乙肝疫苗后有抗体应答者，保护效果能持续多久？,一般至少持续12年，也有报道保护效果可持续15年。因此，一般不需要进行抗-HBs监测或加强免疫，但对高危人群可进行抗-HBs监测。如抗-HBs10mIU/mL，可给予加强免疫。观察资料表明，90%以上接种乙肝疫苗的人群体内存在着良好的免疫记忆反应，即使血清中不能检出抗-HBs，但当他们受到HBV攻击时，由于免疫记忆作用，抗体水平可再度迅速升高。检测方法：所有血清标本统一由北京北方生物技术研究所采用固相放射免疫法检测，检测指标包括母亲HBV-M、儿童HBsAg、抗-HBs、抗-HBc ，如HBsAg为阳性，加测HBeAg、抗-HBe。结果判定：HBsAgHBeAg均为P/N 2 阳性，抗-HBs10毫国际单位/毫升（mIU/mL）为阳性，抗-HBc、抗-HBe均以S/N0.5为阳性，检测结果不相符者统一用美国雅培试剂采用酶联免疫吸附试验复核。HBV-DNA 采用荧光定量PCR法，HBV-DNA104 拷贝/ml为阳性，保护率计算以HBsAg和HBeAg双阳性母亲新生儿，HBsAg阳性率85%为对照组，统计分析免疫后儿童HBsAg阳性率两者进行比较计算，得出保护率。,最新研究状 况,母亲双阳性儿童接种10g 3重组酵母的保护率94.77%，非常显著高于接种5g 3重组酵母疫苗的保护率为55.65%，并无论是否与HBIG联合免疫，儿童HBsAg阳性率无统计学意义，即未联合免疫也能取得相同的效果。 母亲单阳性儿童接种10g 3重组酵母的保护率98.62%，也非常显著高于接种5g 3重组酵母疫苗的保护率为85.01%，由此要提高重组酵母阻断HBV母婴传播效果，采用10g 3为宜。但如仅接种5g 3重组酵母疫苗的，尤其母亲双阳性儿童，联合免疫还是有必要的。,最新研究状 况,另外，本次调查中有26.65%的儿童HBsAg、抗-HBs、抗-HBc全部阴性，可见HBsAg阳性母亲的儿童出生后，单纯接种重组酵母疫苗仍有相当部分人无免疫反应或抗-HBs消失，这部分儿童应及时进行重组酵母疫苗的再免疫，尽可能避免HBV感染的发生。 研究还发现：给婴儿分成3组进行注射 组： 仅注射基因重组酵母疫苗，21月龄HBsAg阳性率29.1%，抗-HBs阳转率69%；组：注射基因重组酵母疫苗+HBIG，21月龄HBsAg阳性率20%，抗-HBs阳转率78.2%；组：注射基因重组酵母疫苗+孕母32周-36周肌注HBIG200IU ，21月龄HBsAg阳性率5.36%，抗-HBs阳转率80.4%。有人曾报告：133例双阳性孕妇所生新生儿在生后24小时内HBsAg阳性率9.8%。而269例仅HBsAg阳性孕妇所生婴儿24小时内 HBsAg阳性率仅0.74%。婴儿成为HBV携带者与孕期HBV-DNA浓度有关，血清HBV-DNA浓度小于4.2107 拷贝/ ml 和大于4.2107 拷贝/ ml的孕妇的婴儿，出生后即给予10g3酵母重组疫苗注射，可获得理想的效果。抗-HBe阳性意味着HBV复制减低弱传染性降低，婴儿HBV感染开始进入恢复期。,乙型肝炎和乙肝病毒携带孕妇的孕期监护,一、乙型肝炎基础知识1.乙型肝炎流行现状我国何时开始发生乙型肝炎流行，尚无较确切地记载。1979年全国性的大人群抽样调查及以后陆续的小范围调查，HBsAg检出率约为9.09%-10%。包括抗HBs和抗HBc阳性的HBV流行率50%-60%。累计现行和既往的感染，我国已有约一半以上人口经受HBV感染。1992年新生儿接种乙肝疫苗以来，东南部及中原地区县以上城市接种率达80%。该地区儿童、青少年群体中乙肝表面抗原携带率已降至1%。2.传染性乙型肝炎患者和携带者的传染性高低，主要取决于血液中HBV-DNA水平，而与血清ALT、AST或胆红素水平无关。 3.传播途径血液传播、性传播、母婴传播。,4.我国孕妇HBV感染状况,孕产妇检查HBsAg阳性率约为11.2%-12.5%，其中HBeAg同时阳性者达20%-30%，而在20-25岁的妊娠妇女中阳性率超过30% 。我国每年约有孕妇648万人，按上述携带率计算，每年约有72-80万名孕妇携带HBV。这些孕妇的孕期保健和安全值得关注。,.乙肝病毒的三大抗原抗体系统包括,BsAg和抗- HBs 系统、HBeAg和抗-HBe 系统、HBcAg和抗- HBc系统。通常化验检查的是HBsAg、抗- HBs 、HbeAg、抗-Hbe、和抗- HBc，称为乙肝五项，也叫HBV-M。,乙肝五项的意义,表面抗原（HBsAg）具有抗原性，它能刺激机体产生抗乙肝表面抗原的抗体即表面抗体（抗- HBs），HBsAg本身不具有传染性，因此不作为传染性的标志，可作为乙肝病毒感染的标志。抗- HBs可以在一定程度上保护机体免受乙肝病毒的感染，多数感染的病例随抗- HBs的出现， HBsAg可消失，称为HBsAg血清转换。 E抗原（HBeAg）是乙肝病毒的核心成分之一，在乙肝病毒繁殖时大量产生，HBeAg与HBsAg、HBcAg装配成完整的乙肝病毒，HBeAg是乙肝病毒传染性的指标。E抗体（抗- Hbe）阳性，表示HBV复制水平低，但前C区突变者例外。HBeAg转阴抗- HBe转阳，称为HBeAg血清转换。核心抗原（HBcAg）是乙肝病毒颗粒的核心部分，只存在于受感染的肝细胞核中，血液中无游离的核心抗原存在，因此乙肝五项检测不包含此项。核心抗体（抗- HBc）是非保护性抗体，其存在是乙肝病毒复制的标志。核心抗体有IgG和IgM之分，单独IgG存在，说明为既往的感染，而核心抗体滴度高或IgM阳性，说明乙肝病毒复制活跃，多见于乙型肝炎急性期。抗-HBc总抗体主要是抗-HBcIgG，只要感染过HBV，无论病毒是否清除，此抗体均为阳性。,7. HBV-M的常见表达形式,根据HBV-M检验报告的顺序HBsAg、抗- HBs、HBeAg、抗-HBe、抗- HBc，不同表达形式简称为：HBsAg(+)“表面抗原阳性”或“澳抗阳性” 抗- HBs (+)“2阳” HBsAg(+) 、HBeAg (+) 、抗- HBc (+)“1、3、5阳”或“大三阳” HBsAg(+) 、抗-HBe(+) 、抗- HBc (+)“1、4、5阳”或“小三阳” HBsAg (+) 、抗- HBc (+)“1、5阳”抗- HBs (+) 、抗- HBc (+)“2、5阳” 抗- HBs (+) 、抗- HBe (+) 、抗- HBc (+)“2、4、5阳”,8.对HBV感染和免疫的认识,HBV感染的长期性：感染的肝细胞不断产生病毒，不仅血流中病毒高负荷，而且肝脏的绝大多数肝细胞都被感染。HBV本身不导致细胞病变。婴幼儿至青少年常处于免疫耐受的病毒高复制期，血清病毒长期稳定在一个较高水平。E抗原血清转换后仍有少量病毒复制， HBsAg仍可多年持续存在。病毒变异对感染-免疫的影响：HBV是高变异的，有的变异株复制活性及/或免疫活性增强，可使病变加重；有的变异株因免疫逃逸使感染持续，病变累计而加重。HBV如何感染肝细胞?肝细胞上应有与其结合的相应受体，但目前研究尚未明确，受体能制约感染组织的嗜性，干预病毒与受体的相互作用可能早期防止感染，这些还有待进一步研究。HBV感染的清除：刚才讲到 HBV本身不导致细胞病变，然而病毒免疫清除过程可引起肝炎。T细胞应答可清除感染的病毒，同时导致感染细胞的损伤，但并不是感染的肝细胞都要死亡,二、乙型肝炎与妊娠,1.妊娠生理特点妊娠期肝脏大小和组织学正常，血容量增加，但肝血流量占心排出量由平时的35% 降至28%。妊娠末期可有轻微血清生化试验的改变，正常妊娠不会引起ALT和AST的升高。对乙肝病毒携带孕妇有血清生化试验改变者，须对其生理或病理表现作出鉴别。2.孕妇乙型肝炎 孕妇和非孕妇对HBV的易感性相同，孕妇中HBsAg检出率与当地同龄妇女的一致。 妊娠合并肝炎的发生率国内外报道不一，在0.08%-17.8%。孕妇肝炎发病率约为非孕妇的6倍。3.妊娠对乙型肝炎的影响妊娠可使戊型肝炎病人发生肝衰竭或出血，有很高的死亡率；而对急性乙型肝炎，似无明显影响，但如发生在妊娠末期，需警惕引起爆发性乙型肝炎。 妊娠可致乙肝病毒携带者病变活动的仅有个别报道。可能与妊娠期母体的免疫抑制状态有关。轻度慢性乙型肝炎病人如多次怀孕，可能加重肝脏病情。怀孕可使较重的慢性乙型肝炎或活动性肝硬化病人病情恶化。孕期重型肝炎发生率达23.3%，病死率为18.3%。 所以乙肝病人或乙肝病毒携带者怀孕后应该加强监护和自我保健意识，对与肝病相关的症状应给予高度重视，特别应该加强肝脏功能的监测。 4.乙型肝炎对妊娠的影响 在欧美报告肝炎对妊娠的影响，除早产率较高外，无其它不良影响。而国内报道有所不同：早、中期妊娠有20%-30%引起流产；在妊娠末期发生的急性乙型肝炎，可能引起早产、死胎、死产和新生儿窒息。在妊娠早期患乙型肝炎后，可加重妊娠反应，恶性、呕吐较重，易出现妊娠剧吐和酮症酸中毒。 孕晚期妊高征发生率增加，且症状重，易发展为子痫前期重度，对母儿危害大。上海医科大学妇产科医院观察246例妊娠期合并肝炎中，31.3%发生妊高征，而对照组为13.8%。 慢性乙型肝炎或肝硬化对妊娠的影响，因情况而异：如肝炎活动性已经静息、肝硬化的代偿功能良好，可能无明显妨碍；否则可引起早产、死胎、死产或新生儿窒息。妊娠后期患乙型肝炎的孕妇，其早产率达30%以上，较正常妊娠高60倍。死胎率达19.35%，较正常妊娠高30倍。 慢性肝炎由于肝脏凝血因子合成功能减退，产后出血率增加。妊高征引起的胎盘严重缺血或肝炎病毒形成的免疫复合物，均可激活凝血系统，导致弥漫性血管内凝血的发生。 HBV感染对胎儿似无致畸作用，但通过胎盘感染HBV,如感染发生在妊娠早期，致畸的可能性当然存在，这还有待于进一步研究。,三、孕前、孕期相关问题及监护,1.乙型肝炎患者的受孕问题,由于乙型肝炎与妊娠之间有上述不良影响，无论是否有生育需求乙型肝炎患者都必须避孕。避免增加接受人工流产等手术的机会，减少机体损伤。如有生育要求，在肝炎静止后至少半年，最好1-2年后再 妊娠,2.孕前发现HBV-DNA高滴度是否先抗病毒治疗？,治疗的时机一定要选对。乙肝病毒携带，肝功正常者不具备抗病毒治疗的条件。抗病毒治疗一定要选择正规的医疗机构，最好是肝病专科医院。在接受抗病毒治疗前一定要做好充分的思想准备，因为抗病毒治疗需要较长的时间和相对较高的费用。如果只是短时间将滴度降到一定水平，方法不可取，因为停用抗病毒药物半年以上，可能会发生反弹，达不到保证孕期HBV-DNA保持在较低水平的目的，也对病情的发展产生不利影响。,3.怀孕后应该做哪些与肝病相关的检查？,所有孕妇孕早期都应该做肝病相关的检查。病毒标志物HBV、HCV、肝功。如肝功异常或出现消化道症状者应作甲、乙、丙、丁、戊五种肝炎病毒标志物的检查，必要时做EBV和CMV 病毒标志检测。,4.乙肝病毒携带孕妇应做的检查,病毒标志物 HBV-M，了解病毒携带的状况；HBV-DNA水平检测，了解乙肝病毒复制情况和病毒载量；丙型肝炎抗体检测，了解有无乙型肝炎和丙型肝炎的重叠感染，因为丙型肝炎和乙型肝炎的传播途径相同，特别是通过血液传播者，乙常有两者的重叠感染；还要做肝、胆、脾B超检查，了解肝损害的程度、有无肝硬化、门静脉和脾功能亢进等情况。 乙肝病史较长或长期乙肝病毒携带的孕妇，还应该了解肝储备情况，对孕期的安全性进行评估，应按时到肝病产科进行孕期检查，做好充分的准备，来应对肝病变化带来的不利影响。,5.发现孕妇肝功异常怎么办？,做各种肝炎病毒标志物的检查，根据肝功结果和感染的病毒类型决定是否转专科医院，如为慢性肝炎或ALT200U或出现黄疸最好到专科医院治疗。如合并有甲肝或戊肝病毒感染，应指导其做好家庭隔离，进行消毒隔离指导。,6.妊娠早期患急性乙型肝炎怎么办？,妊娠早期患急性乙型肝炎，经积极治疗后病情好转者，可以继续妊娠。若急性乙型肝炎经治疗后病情未见明显好转或慢性乙型肝炎急性发作，由于妊娠导致肝脏负担加重，对孕妇及胎儿均有威胁时，应给予适当内科治疗后及时行人工流产。,7.妊娠中、晚期患乙肝怎么办？,般主张积极进行保守治疗和认真监护，待近足月胎儿成熟时结束妊娠。但在各种治疗无效，病情继续进展时，也应考虑终止妊娠，对有早产征象者不必强求保胎。同时积极防治妊娠并发症，如贫血和妊娠高血压疾病等，加强胎儿监护，对有凝血功能障碍的，临产前要予以纠正。,8.肝硬化患者的妊娠选择,已经有肝硬化的患者不建议其怀孕。如果已经怀孕，早孕时如果肝功正常可终止妊娠；孕中期可根据具体情况决定是否继续妊娠。如果肝脏代偿情况良好，可在严密监护下继续妊娠。决定继续妊娠者，应到专科医院进行孕期保健，严密监测肝脏情况。,9.注意妊娠期高血压疾病的发生,妊娠期肝病患者是妊娠期高血压疾病的高发人群，而且妊娠期肝病合并妊娠期高血压，特别是子痫前期重度者，肝损害严重，容易发生凝血功能障碍，应引起高度重视。,10.抗病毒治疗期间意外受孕怎么办？,抗病毒治疗期间应该避孕。抗病毒常用药物拉米夫定作为一种核苷类似物，对小儿的远期影响还需要进一步研究。应该避免药物对胎儿产生影响。已经受孕者若年龄不大，建议最好终止妊娠，待停药半年以上再受孕；如果年龄较大或本身不易受孕，又非常希望要孩子的，自愿选择是否继续妊娠，继续妊娠可能会承担一定的风险。,11.孕期应注意的情况,慢性肝炎或ALT超过正常值3倍以上者，应该住院治疗。静脉输入的能量合剂、丹参、美能等均不会对胎儿造成伤害。如果同种药物治疗2个疗程无效应该换药。住院治疗期间，多卧床休息，可适当散步，重症患者绝对卧床。保证充足的睡眠。保持心情舒畅，避免急躁。 加强孕期监护，每月复查一次肝功，了解肝脏情况。肝功轻度异常（ALT10mIU/ml，说明婴儿没有感染乙肝病毒，而且免疫接种成功，孩子已经对乙肝病毒产生免疫力，不会再感染。6、接种乙肝疫苗后有抗体应答者的保护效果一般至少可持续12年。但对于本组高危婴儿应该进行抗- HBs滴度监测，如抗- HBs 75.0%；增加被动免疫方法，与联用HBIG，保护效果可高达95.0%。 乙肝免疫球蛋白是以乙肝表面抗体阳性人的血清或血浆制备成的高浓度特异性乙肝表面抗体的免疫球蛋白，其抗-HBs效价达11000以上，可以与HBsAg结合，形成抗原抗体复合物，同时激活补体系统，增强体液免疫；还可产生抗体，该抗体也可中和乙肝病毒。在临床上HBIG联合乙肝疫苗长期应用于阻断乙型肝炎的母婴垂直传播和高危新生儿的免疫干预疗效确切。对于母亲HBsAg阳性的新生儿采取乙肝疫苗联合HBIG注射以预防HBV的母婴传播，在新生儿出生后6两侧臀肌各注射HBIG 200 IU和乙肝疫苗5g，并于生后第1及第6个月各注射乙肝疫苗5g。基础免疫接种后(及生后6个月)监测HBsAg及抗-HBs水平，如HBsAg为阴性，抗-HBs10 IU/L则须再注射一剂乙肝疫苗。现研究发现5g乙肝疫苗免疫英达不理想，且有研究支持对于母亲HBsAg阳性的新生儿注射大剂量的乙肝疫苗有更好的安全性和抗体生成率，比如应用（10g3）接种的方式。乙肝疫苗预防和控制HBV感染是一项长期而艰巨的任务，必将造福于整个中华民族，但面临的科学技术问题还很多。如:新生儿完成全程免疫后，能否在青壮年期有效地预防发病；HBV表面抗原基因变异的流行趋势、危害性及其防治对策；宫内HBV感染的机制，尚需要深入探讨。,乙型肝炎母婴传播的产前与产中干预,一、HBV感染母亲的产前检查及其意义,（一）产前检查对阻断HBV母婴传播的意义,（一）产前检查对阻断HBV母婴传播的意义,乙肝病毒感染胎盘可导致绒毛膜血管病变，致使胎盘功能下降，胎儿缺氧和胎盘屏障作用减弱，因此影响了胎儿的健康，造成流产、早产、死胎、低体重儿、新生儿窒息的发生率增加。据报道，HBV感染者妊娠后早产发生率可达43%61.6%，新生儿窒息率11.4%15.7%，低体重儿发生率13.0% 1, 2。这些因素均可造成新生儿抵抗力下降，更容易感染HBV。另一方面，由于妊娠期免疫系统的变化、体内许多内源性激素分泌的增加和肝脏负担的加重，HBV感染的母亲也容易诱发乙型肝炎活动，而且妊高征、胎膜早破和产后出血的发生率也高于正常人群。有人报道，乙肝妊娠妇女中胎膜早破、妊高征和产后出血的发生率分别为：15.18%30.99%、10.56%26.67%和9.44%22.2%3,4 。乙型肝炎活动时的高病毒血症无疑是造成HBV母婴传播的高危因素，而妊高征、出血等也可能是诱发乙肝活动的病因，胎盘早破和出血又可以为HBV进入胎儿体内造成了机会。为了减少HBV感染妇女妊娠期的母婴并发症，保证母婴安全，提高阻断HBV母婴传播的成功率，HBV感染者的产前检查显得比正常妇女更为重要。,二）HBV感染母亲的重点产前检查项目,1）HBV感染状态的监测以往认为：HBV阳性母亲所生婴儿子宫内感染的发生率大约在5%10%。但近来的研究认为：宫内感染的几率高于这个数字，且与母血HBV的高低有关。有学者在研究妊娠妇女HBV感染状态与胎儿感染的关系时发现HBeAg和HBV DNA双阳性的妊娠妇女引产胎儿54.5%发生宫内感染；而HBeAg和HBV DNA阴性、HBeAb阳性的妊娠