解热镇痛抗炎药

1,第四篇 影响自体活性物质 的药物,2,第20章解热镇痛抗炎药,3,第一节 概述,是一类具有解热、镇痛，大多数还有较强的抗炎、抗风湿作用的药物。抗炎机制不同于糖皮质激素,不含甾核,又称为非甾体抗炎药(NSAIDs)阿司匹林是本类药的代表药柳树皮 水杨苷结晶 水杨酸 乙酰水杨酸（阿司匹林，拜尔公司1899年）,4,NSAIDs分类,根据对环氧酶(COX)的选择性分为:非选择性COX抑制药（传统的NSAIDs ）水杨酸类 对氨基酚类乙酸类烯醇酸类吡唑酮类丙酸类其他灭酸类选择性抑制COX-2的NSAIDs,5,作用机制,NSAIDs的共同的作用基础：抑制前列腺素G/H合成酶（环氧酶，COXs）的活性，抑制体内类前列腺素(PGs,TXA2,PGI2)的生物合成。COXs存在两种同功酶COX-1和COX-2COX-1是体内固有的结构酶,其合成的类前列素主要参与机体的生理功能;COX-2是需经细胞因子、应激和生长因子诱导而产生的诱导酶,其合成的类前列素主要参与病理过程,如导致炎症。,6,7,比较的意义,NSAIDs 对COX-2的抑制作用为其治疗作用的基础;而对COX-1的抑制则成为其胃肠道不良反应的原因;可根据对酶选择性评价药物,膜磷脂生成物质及其作用及抗炎药的作用部位,膜磷脂,花生四烯酸,PGs,LT,抗炎作用机制示意图,10,药理作用及临床应用,1.解热作用只能使发热者的体温降至正常,而对正常体温没有影响。区别于氯丙嗪。NSAIDs 抑制中枢COXs，减少PGE2的合成，阻断内热原对体温调节中枢的作用，使体温调定点恢复到正常水平。,11,战栗肌紧张肌肉运动内分泌腺活动基础代谢糖类蛋白脂类,不感蒸发出汗皮肤血流体表面积换衣着环境条件传导、辐射蒸发,产热,散热,调定点学说下丘脑的体温调节中枢：产热、散热平衡，达到体温恒定。,体温调节中枢合成PG,12,体温调定点,PGE2 ,中性粒细胞或其它细胞,病原体、毒素及其它,内热原（IL-1等）,发热,产生和释放,解热镇痛抗炎药,体温调定点恢复,体温正常,PGE2 ,13,2.镇痛作用,中等程度镇痛作用，对慢性钝痛效果好，对直接刺激神经末梢引起的急性锐痛无效。不产生欣快感与成瘾性，不抑制呼吸。NSAIDs镇痛机制抑制PGs合成：即阻止PGs致痛,又阻其增敏其他致痛物质（缓激肽、组胺）的致痛作用；镇痛作用部位主要在外周，但不能排除部分通过中枢神经系统发挥镇痛作用。,14,3.抗炎抗风湿作用,除对乙酰氨基酚均有抗炎、抗风湿作用对炎症渗出期效果较好，可减轻炎症的红、肿、热、痛,明显控制风湿和类风湿症状。NSAIDs 抗炎作用与下列因素有关:抑制PGs合成,而阻止PGs致炎作用及协同或增强缓激肽物质的作用；抑制某些细胞粘附分子的活性表达。仅对症,不对因,不能阻止病程的发展或并发症的发生。,Inflammatory Response Overview,15,16,17,4.其他,试用于治疗全身性肥大细胞增多症治疗家族性腺瘤性息肉病先天性醛固酮增多症试用于预防结肠癌 不良反应胃肠道反应 是限制本类药物临床应用的主要不良反应，尤其是较大剂量长时间用于抗炎时发生率高、程度重。,18,选择性COX-2抑制药：*明显减轻，*促血栓形成,NSAIDs共同的不良反应,第二节 水杨酸类,水杨酸类包括：阿司匹林和水杨酸钠水杨酸钠（sodium salicylate）因刺激性强抗真菌药和角质溶解药阿司匹林(aspirin,乙酰水杨酸)阿司匹林应用广泛，是评价本类其他药物的标准参照。,19,20,【药理作用与临床应用】,1.解热镇痛抗炎抗风湿 解热、镇痛作用较强,常配成复方,用于感冒发热及慢性钝痛。0.30.6g，3次/d抗炎抗风湿作用较强, 疗效与剂量成正比,用至最大耐受量, 应防止中毒。 35g/d，分4次饭后服急性风湿热用药后2448h症状明显缓解,还可作鉴别诊断用。对类风湿关节炎可缓解症状,减轻关节损伤。,21,2.抑制血小板聚集，抗血栓形成,小剂量(100mg)用于防治血栓性疾病：缺血性心脏病、心肌梗死和脑血栓,能降低病死率及再梗死率。 TXA2 PGI2平衡血小板: Cox-1和TXA2合成酶TXA2 血栓形成 血管内膜: Cox-1和PGI2合成酶PGI2 抑制血小板聚集 小剂量的阿司匹林通过使环氧酶活性中心的丝氨酸乙酰化失活，不可逆地抑制血小板中COX-1的活性，而使TXA2生成减少, 抑制血小板聚集, 防止血栓形成,作用可持续23d。小剂量即显著减少TXA2而对PGI2 没有影响 (10倍),【体内过程】,吸收中与后,酯酶水解为水杨酸水杨酸盐与血浆蛋白结合率高肝脏代谢水杨酸的能力有限经肾排泄，碱化尿液可促其排泄,22,23,【不良反应和注意事项】,1.胃肠反应 一般不适，大剂量刺激CTZ致呕吐,胃粘膜损伤与药物直接刺激损伤粘膜,抑制内源性PG合成有关。餐后服或用肠溶片可减轻或避免或用米索前列醇，溃疡禁2.凝血障碍 不可逆抑制TXA2合成, 抑制血小板聚集,延长出血时间,大剂量抑凝血酶原合成,用Vit.K防治。有出血倾向者禁用,术前一周停用；临产前不宜用。,24,3.水杨酸反应 中毒反应,剂量5g/d 致头痛、眩晕、恶心、呕吐、耳鸣、视力和听力减退等,称为水杨酸反应;严重者危及生命, 立即停药, 静滴NaHCO3 促排泄 4.过敏反应 一般过敏反应，及“阿司匹林哮喘”“阿司匹林哮喘”是因环氧酶受抑制,由AA生成的脂氧酶代谢产物增多,内源性支气管收缩物质占优势,导致支气管痉挛而诱发哮喘AD无效。糖皮质激素雾化吸入效好,或试用PGE2哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹者禁用,25,5.瑞氏综合征（急性肝脂肪变性-脑病综合征） 病毒感染发热的儿童和青少年服用阿司匹林偶可致严重肝损害和急性脑水肿,可致死。病毒感染患儿用对乙酰氨基酚替代,【药物相互作用】 与高血浆蛋白结合率药物合用发生竞争置换,增强其作用与毒性;经肾小管分泌排泄，与同途径排泄药竞争与肾上腺皮质激素合用,加剧胃肠出血,诱发溃疡。,26,第三节 对氨基酚类,对乙酰氨基酚(acetaminophen,扑热息痛)【药理作用及应用】【体内过程】【不良反应和注意事项】,非那西丁,对乙酰氨基酚,主要在肝脏代谢羟化代谢物对肝脏有毒经肾排泄,抗炎抗风湿作用极弱主要是作为解热镇痛药，用于感冒发热、神经痛，肌肉痛。及阿司匹林过敏或不耐受者,过敏反应, 长期使用致肾毒性,过量中毒可致肝坏死,27,第四节 丙酸类,布洛芬(ibuprofen,异丁苯丙酸) 【体内过程】【药理作用及应用】【不良反应和注意事项】,仅半衰期长于布洛芬,可缓慢进入滑膜腔,并保持较高浓度,主要用于治疗类风湿性关节炎和骨关节炎,也用于解热镇痛。,特点是：胃肠反应较轻,易耐受;偶有视力障碍,应立即停药。,以上两药用于阿司匹林不耐受或过敏者。,萘普生(naproxen),28,第五节 烯醇酸类,吡罗昔康(炎痛喜康)和美洛昔康对类风湿关节炎、骨关节炎疗效相似于阿司匹林及吲哚美辛。优点是:t1/2长,用药剂量小,作用持续时间长,不良反应小,患者耐受良好美洛昔康对COX-2选择性抑制作用大于COX-1，较低治疗剂量胃肠道不良反应少。二药用于：类风湿关节炎、骨关节炎,29,第六节 其它抗炎有机酸类,吲哚美辛(indomethacin,消炎痛) 【药理作用及应用】【不良反应和注意事项】,强PG合成酶抑制剂，具有显著的抗炎抗风湿和解热镇痛作用。因不良反应多且重，次选用于： 急性风湿及类风湿关节炎; 强直性脊柱炎、骨关节炎；癌性及其它难控制的发热。,胃肠道反应中枢神经系统反应抑制造血系统过敏反应 ，“阿司匹林哮喘”者禁,30,双氯芬酸（diclofenac）,药理作用抗炎作用为本类药物中最强的。抑制COX-2的作用强于其他tNSAIDs，对COX-2的选择性相当于塞来昔布；并可降低白细胞内花生四烯酸的浓度 临床用途类风湿关节炎、骨性关节炎和强直性脊柱炎+米索前列醇本品眼药水用于白内障摘除术后的炎症,31,尼美舒利(nimesulide）,抑制COX-2选择性高,并抑制白细胞激活，减少细胞因子生成，还激活糖皮质激素受体。抗炎作用强而副作用较小，且抗过敏。常用于类风湿性关节炎和骨关节炎、腰腿痛、牙痛、痛经的治疗。+抗生素用于呼吸道、耳鼻喉、软组织和口腔炎症。偶有消化系统反应，轻微而短暂。,32,第七节 选择性环氧酶-2抑制药,塞来昔布 （西乐葆）对COX- 2的抑制比COX- 1的抑制作用强375倍。不影响TXA2合成，但抑制PGI2合成。用于风湿性、类风湿性关节炎和骨关节炎的治疗；也获准治疗结肠息肉病。抗炎镇痛时,对胃肠道不良反应小于其他NSAIDs。因抑制PGI2合成，有血栓形成倾向者慎用。建议：小剂量、短疗程。宾夕法尼亚大学医学院的研究人员发现:阿司匹林加用COX-2抑制剂后，动脉斑块的稳定性将下降，更容易破裂形成活动性血栓，从而引发心脏病和卒中。,33,鲁米昔布,弱酸药， t1/2关节腔的长于血浆的，1次/d常规治疗剂量对COX- 1几乎无抑制作用,故对胃肠道和肾脏的损害作用极小抑制PGI2合成，不抑制血小板聚集。主要用于治疗骨关节炎和急性疼痛心肌梗死发生率、肝脏转氨酶升高发生率高于安慰剂组和其他NSAIIDs 对照组,应引起注意。,34,思考题,1.NSAIDs的基本作用机制是什么？2.掌握阿司匹林的药理作用、临床应用和不良反应3.阿司匹林抗血栓为什么要用小剂量？4.解热镇痛抗炎药中哪个药几乎无抗炎作用？,吗啡与阿司匹林在镇痛作用方面的比较,氯丙嗪与阿司匹林对体温调节影响的差异,37,解热镇痛抗炎药临床用药原则,1.解热 重视病因治疗,但小儿高热用药可防并发症;注意剂量,防虚脱。2.镇痛 用于钝痛,尤其炎性疼痛效果好。3.抗炎和抗风湿 对症治疗,停药症状重现4.配伍应用解热镇痛抗炎药常互相配伍,或配伍巴比妥类、咖啡因或抗组胺药,以期提高疗效,减少不良反应。,38,缓解疼痛的药物的合理应用,1.明确诊断后用药2.根据疼痛性质合理用药内脏绞痛：选用解痉药，胆、肾绞痛+哌替啶炎性慢性钝痛：选用解热镇痛抗炎药其他镇痛药无效的剧痛：选用镇痛药，防成瘾3.癌性疼痛的合理用药 癌性疼痛采用三级止痛阶梯疗法,39,三级止痛阶梯疗法的重点,1）“按时” 给药：36小时一次2）“按量”给药：止痛剂量直至患者疼痛消失3）“按阶梯”给药：根据患者的主观疼痛程度轻度疼痛选用解热镇痛抗炎药(阿司匹林等);中度疼痛选弱效阿片类(可待因、曲马朵、强痛定)重度疼痛选强效阿片类(吗啡、美沙酮、哌替啶等)三级止痛阶梯治疗中应注意:尽量口服给药;有规律按