抗菌药物临床合理使用理论与实践2015

杨 勇 电子科技大学医学院 四川省人民医院药学部临床药学科Email：,抗菌药物临床合理使用理论与实践Theory and Practice of Clinical Rational Use of Antimicrobial Agents,几个简单问题,感染、定植和污染抗菌药物和抗生素术前、术中、术后抗菌药物的应用药敏实验敏感临床无效？,主要内容,抗菌药物PK/PD理论,主要内容,抗菌药物PK/PD理论,相关基础知识： 标本及微生物,感染性疾病诊治,细菌耐药监测目标性监测抗菌药物应用指导原则,临床症状、体征以往成功治疗方案,经验性用药,感染性疾病诊治,目标性用药针对性用药,诊 断,发现病原菌药敏实验PK/PD临床指征,2017/12/3,临床使用前20种抗菌药物，药敏报告 10种，根据CLSI规则，报告同类等效抗菌药物,药敏试验的抗菌素品种50%,根据同耐药机制可进行同类药互推 头孢替坦 头孢美唑 头孢噻肟 拉氧头孢 头孢替坦 头孢西丁 头孢噻肟 头孢地尼,2017/12/3,微生物结果的影响因素,针对性的检验申请,病人准备,标本的采取,4668.2%,标本的运输,标本检验,危急值报告,标本的保存和处理,结果审核和批准,4-15%,18.5-47%,分析前,分析中,分析后,微生物培养技术,有价值 的细菌培养标本血液、脑脊液、胸腹水、关节液、其它无菌部位标本,微生物培养技术,下呼吸道标本自然咳痰 、诱导痰、 气管内吸取物、肺部组织、支气管肺泡灌洗液、保护性毛刷、支气管灌洗液,有意义的细菌浓度(CFU/ml),标本质量,带血痰,唾液or诱导痰 (?),脓痰,粘液样痰,用革兰氏染色来评估呼吸道标本是否合格,痰标本10鳞状上皮细胞/每低倍视野=拒收,有PMN的痰标本，中性粒细胞多，且鳞状上皮细胞特别少=接受，进行培养,粘液丝,柱状纤毛上皮细胞,肺泡巨噬细胞,1、非发酵菌 铜绿假单胞菌 鲍曼不动杆菌 嗜麦芽窄食单胞菌 2、革兰氏阳性菌 金黄色葡萄球菌 凝固酶阴性葡萄球菌 肺炎链球菌（PRSP),3、革兰氏阴性菌 大肠埃希菌 肺炎克雷伯菌 流感嗜血杆菌 4、非典型病原菌 衣原体、支原体、军团菌、TB, NTM 5、真菌 念珠菌、曲菌、新生隐球菌 6、肠球菌（屎、粪）,铜绿假单胞菌,金黄色葡萄球菌,金黄色葡萄球菌皮肤和肺部感染,肺炎支原体,结核分枝杆菌,非结核分枝杆菌感染,念珠菌,新生隐球菌,主要内容,抗菌药物PK/PD理论,抗感染药物,指能杀灭或抑制引起人体感染的细菌、病毒和寄生虫的药物，包括抗生素化学合成抗菌药植物来源的抗菌药抗厌氧菌药抗结核药抗麻风药抗真菌药抗病毒药抗疟药抗原虫药抗蠕虫药,新编药物学17版：34，杜小莉20120923科内讲稿用图,抗感染感染药物分类 青霉素 头孢烯类 头孢菌素类 头霉烯类 -内酰胺类 碳青霉烯类 单环-内酰胺类 -内酰胺抑制剂及复方制剂 氨基糖苷类 大环内酯类 林可霉素类 抗生素 四环素类 氯霉素类 利福霉素类 抗结核药物 多肽类抗感染药物 其他抗菌药 喹诺酮类 硝咪唑类 合成抗细菌药 磺胺类 呋喃类 抗真菌抗生素 抗真菌药物 合成抗真菌药 抗病毒药 抗原虫药,1、青霉素类,耐酸青霉素：青霉素、苯氧青霉素耐酶青霉素：甲氧西林、苯唑西林 双氯西林广谱半合成青霉素： 无抗假单胞活性：氨苄西林、阿莫西林 有抗假单胞活性：羧苄、哌拉、替卡、 美洛,2、头孢菌素类,一代：对青霉素酶稳定，但被内酰胺酶水解，主要用于敏感G+/G-菌二代：对内酰胺酶稳定，铜绿耐药三代：对内酰胺酶稳定，组织分布好，MRSA、肠球菌耐药，对肠杆菌科抗菌活性加强，但不动杆菌常耐药四代：对内酰胺酶，尤其是AmpC酶稳定，对细菌细胞膜穿透力增强,GG耐酶血浓度蛋白肾毒性其他结合率头孢、氨苄 +耐低低低头孢、唑啉 +耐高高单低头孢、拉定+耐高低低无钠、口服 + 注射 头孢硫咪 +耐高 单低 不透过 血-脑脊液屏障,第一代头孢,第二代头孢,对产气、肺杆、枸橼酸杆菌等有作用呋新Cefuroxime低毒、耐酶、入脑替安Cefotian难入脑孟多Cefamandole出血倾向,第三代头孢,第三、四代头孢菌素抗菌活性,3、其他-内酰胺类,头霉素：二代头孢+厌氧菌，对产ESBLs菌有效氧头孢烯类：三代头孢+厌氧菌单环-内酰胺类：氨曲南，窄谱，对G-菌强大的活性-内酰胺类+酶抑制剂 氨苄西林-舒巴坦：优立新、舒氨新 阿莫西林-克拉维酸：安美汀 替卡西林-克拉维酸：特美汀 头孢哌酮-舒巴坦：舒普深 哌拉西林-他唑巴坦：特治星碳青霉烯类：强大的抗菌活性、嗜麦芽窄食菌天然耐药,抗葡萄球菌、肠球菌等活性： 帕尼培南亚胺培南 美罗培南抗肠科杆菌活性 美罗培南 帕尼培南亚胺培南 抗铜绿假单胞菌活性 美罗培南 亚胺培南=帕尼培南 鲍曼不动杆菌 亚胺培南美罗培南帕尼培南,b 内酰胺酶抑制剂,优力新 力百汀 特美汀 舒普深 特治星肠杆菌科 + + + + +铜绿、沙雷 + + + +不动杆菌 肠球菌 + + + + + 嗜麦芽窄食 +中枢感染 + +,氨苄西林 阿莫西林 替卡西林 头孢哌酮 哌拉西林 舒巴坦 克拉维酸 克拉维酸 舒巴坦 他唑巴坦,4、氨基糖甙类,水溶性好、在碱性环境中抗菌活性增强口服不吸收，血清半衰期2-3小时不良反应：耳/肾毒性、神经肌肉阻滞属浓度依赖性抗菌药物，对革兰氏阴性菌、结核和分枝杆菌有效对杆菌阿米卡星最佳，对球菌奈替米星最强,5、大环内酯类,不同品种之间具交叉耐药性对需氧G+、厌氧菌、支原体、衣原体、军团菌组织浓度高于血浓度不透过血脑屏障毒性低、变态反应少14环：红霉素、克拉霉素、罗红霉素15环：阿奇霉素16环：麦迪霉素、交沙霉素、螺旋霉素,6、氟喹诺酮类,广谱：G为主，耐药菌，衣原体，支原体等杀菌剂，抗菌药物后续作用(PAE)口服生物利用度较高，分布广胞内穿透力强作用于DNA旋转酶，小儿，孕妇不宜应用细菌耐药快，交叉耐药,新氟喹诺酮类药物,品种： 左氧氟沙星、司帕沙星、加替沙星、莫西沙星、 吉米沙星优点突出： 抗菌谱覆盖G-、G+、厌氧菌及不典型病原体 吸收好、口服利用度高、肺组织浓度高、抗菌药物后效应 一些品种可一天一次给药与茶碱的相互作用,7、林可类,抗G+ + 抗厌氧菌克林优于林可 * 抗菌作用强 * 血、骨、骨髓、关节中浓度高 * 伪膜性肠炎发生率低 * 潜在致畸作用,8、糖肽类抗菌药物,对革兰氏阳性菌包括MRSA，MRSE和肠球菌的作用最优繁殖期杀菌剂，适应于严重感染对难辩梭菌作用突出组织分布好，能透入房水、脑膜炎和胎盘，达有效浓度不良反应需引起重视(耳、肾毒性、红人综合征等)肾功能不全者应作血药浓度监测对敏感菌所致严重感染疗效确切细菌耐药性产生慢，国内临床尚未见明显耐药菌万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁,48,恶唑烷酮,5-次甲基乙酰胺,3-氟苯-4-吗啉,9、恶唑烷酮类抗菌药,是继磺胺和喹诺酮之后，第三个结构全新合成抗菌药独特的作用机理，良好的抗菌活性，广泛覆盖G菌被认为是解决G菌多药耐药的新方向和新希望,50,强大的体液和组织穿透性,* 健康人药代动力学数据及药物体外抗菌活性不一定与临床疗效有关。,分布,10、常用抗真菌药物,10、常用抗真菌药物,10、常用抗真菌药物,10、常用抗真菌药物,11、其他,甘氨酰环素类抗菌药：替加环素,环脂肽类抗菌药物：达托霉素,抗菌药作用机制总结,抗菌药物组织分布浓度总结,骨 克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙、万古前列腺氟喹诺酮、红、SMZ、TMP、四胆汁大环丙酯、林可、利福、哌酮、曲松；庆大等、氨苄、哌拉浆膜腔大多药物可入，除包裹积液,抗菌药在CSF中的浓度,脑膜无炎症时 脑膜炎时 脑膜炎时 脑膜炎时 CSf浓度MIC CSf浓度MIC CSf浓度0.8/d） 伊曲康唑 利福平 呋新 两性B 乙胺丁醇 西丁 乙硫异烟胺 氨曲南 氟康唑 美罗培南 5FC 四 甲硝唑 氧氟沙星 阿昔洛韦 环丙 培氟 阿米卡星 万古,主要内容,抗菌药物PK/PD理论,什么是PK?什么是PD？,抗菌药物的药代动力学(PK)是研究药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄的动力学过程及人体在不同生理病理状态下对这一动力过程的影响。药效学（ PD）是药物对机体或病原体所产生的效应。抗菌药物治疗的最终目的是清除特定感染部位的致病菌，而药代动力学是决定药物在感染部位是否可达有效浓度的重要因素。,评价抗菌药物治疗作用的PK参数,Peak mg/L：血清（血浆）高峰浓度，简称血峰浓度 （peak serum (plasma）concentration）Cmax mg/L：最高血药浓度（maximum plasma concentration）tmax h：给药后达到最高血药浓度的时间，简称达峰时间（time after doing at which maximum plasma concentration is reached）T1/2 h：药物的消除半衰期，简称半衰期（elimination half life of drug）AUC mgh/L：药时曲线下面积（area under the plasma concentration time curve）Vd L：表观分布容积（apparent volume of distribution）,评价抗菌药物治疗作用的PD参数,MIC mg/L：最低抑菌浓度(minimal inhibitory concentration) MIC50, MIC90MBC mg/L：最低杀菌浓度(minimal bactericidal concentration) MBC50, MBC90, Killing effect, Killing Curve,评价抗菌药物PK/PD相关参数,AUC/MIC(AUIC)：药时曲线下面积与MIC90之比值Peak/MIC：血峰浓度与MIC90之比值。Cmax/MIC：最高血浓度与MIC90之比值TimeMIC(TMIC)（1）time above MIC(h)：超过MIC90的浓度维持时间，用小时表示（2）timeMIC(%)：超过MIC90浓度维持时间占给药间隔时间的百分率（%）,PK / PD parameters,（g/mL）,Cmax,MIC,Time above MIC,Cmax / MIC,AUC / MIC,AUC,BC,抗菌药物的PK/PD分类,抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。当血药浓度致病菌4-5 MIC时，其杀菌效果便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。对该类药物应提高TMIC这一指标来增加临床疗效。,时间依赖性抗菌药物,时间依赖性抗菌药物,-内酰胺类抗菌药物包括青霉素类，头孢菌素类，碳青霉烯类等；天然大环内酯类如红霉素，糖肽类抗菌药物如万古霉素，及林可霉素类评价本类抗菌药物的PK/PD相关参数为timeMIC即：超过MIC90浓度维持时间（h）占给药间隔时间的百分率（% of dose interval）用timeMIC%表示，%timeMIC若40%-50%可达满意杀菌效果%timeMIC若60%-70%表示杀菌效果很满意,%TMIC的临界值,Craig WA. Clin Infect Dis, 1998, 26: 1-12,TMIC与疗效的关系,对于-内酰胺类药物， %TMIC的时间达到40-50%，细菌的清除率可达85%以上。青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链球菌肺炎， %TMIC的时间达到40-50%，动物的存活率可达90-100%。,Cralg WA. Dlagn Microbiol Infection Dis 1996,25: 213-217,PK / PD parameters,（g/mL）,Cmax,MIC,Time above MIC,BC,MIC升高：,时间依赖性抗菌药物： TMIC明显缩短,%TMIC的最大化,增加每次给药量增加每日给药次数延长点滴时间 或持续给药,选择充足的用量：安全性高的药物选择抗菌活性更为优异的抗菌药：MIC值低的药物,主要内容,抗菌药物PK/PD理论,解决问题的思路,张某，女，38岁，肺炎盐酸左氧氟沙星注射液 0.5 ivgtt qd第3d后改为头孢克洛 0.25 tid X 7服药期间发现怀孕 咨询？,妊娠期抗菌药物分级,背景知识复习,人卵细胞受精到受精卵卵裂后植入的过程,受精4-5天,植入:受精1112天完成,着床:受精后6-8天,人胚胎发育中的致畸敏感期,不敏感期：受孕后2周内（末次月经的第14-28天）敏感期：受孕后3-8周（末次月经的第5-10周）。主要器官畸形的最危险时期均在此期，如脑在受孕后的15-27天，眼在24-29天，心脏在20-29天，四肢在24-36天，生殖器在26-62天。 低敏感期：受孕后9-38周（末次月经的第11-40周）。,药师建议,张某，女，38岁，肺炎盐酸左氧氟沙星注射液 0.5 ivgtt qd第3d后改为头孢克洛 0.25 tid X 7服药期间发现怀孕 咨询？,主要内容,抗菌药物PK/PD理论,国家规定： 抗菌药物使用强度力争控制在40 DDD以下。,如何计算抗菌药物使用强度？,1. 抗菌药物消耗量（累计DDD数） 所有抗菌药物DDD数的和。2. 3. DDD值：日处方协定剂量(defined daily doses, DDD) WHO推荐4.收治患者人天数：指在同一抽样时间段内出院患者总数与同期患者平均住院天数的乘积。,卫生部是如何规定DDD值的？,卫生部抗菌药物临床应用监测网药品字典及DDD值 2011.4,单个患者DDD 计算,Defined Daily Dose :约定每日剂量,DDD,Defined Daily Doses,DDD,头孢他啶4克,+,= ?,庆大霉素1 DDD,+,+,庆大霉素24万单位,氟康唑,氟康唑,头孢他啶1 DDD,= 3DDD,DDD=0.24g,DDD=0.2g,DDD=4g,0.2克,1 DDD,+,全科DDD计算,假如呼吸科 2013年2月份出院80人，平均住院日15天 总住院日（人天）=15*80=1200人天出院病人使用的抗生素品种和量：亚胺培南/西司他丁（不包括西司他丁）200g，利奈唑胺120g， 头孢哌酮舒巴坦600g，氟康唑100g总DDD（即DDDs）=亚胺培南200/2+利奈唑胺120/1.2+头孢哌酮400/4 +氟康唑100/0.2=800DDD出院病人抗菌药物使用强度 =800DDD/1200人天*100=66.7,科室如何应对DDD过高？,1、联合治疗与单药治疗,如果使用三代头孢为主的联合治疗，头孢他定2.0 q12h + 阿米卡星0.4 qd + 甲硝唑 1.0 bid，DDD数为4/4 + 0.4/1 + 2/1.5 = 2.7而头孢哌酮舒巴坦（2:1）对常见的所有革兰阴性细菌都保持了较低的耐药率，而且对厌氧菌的活性较高，单药治疗的疗效与联合治疗相当，3.0 q8h DDD数为6/4=1.5。,2、深入研究WHO，系统了解DDD,DDD提供了一个稳定的、可以在