抗菌药物合理应用副本

抗菌药物管理： -科学、务实、持久,1,上海交通大学附属第一人民医院 临床药学科刘皋林 徐红冰2014.9.24,提 要,一、抗菌药物发展史和细菌耐药严峻形势二、抗菌药物合理应用相关管理性文件三、抗菌药物合理应用四、特殊生理病理状态时抗菌药物合理应用五、围手术期抗菌药物预防性应用六、细菌耐药性进展及合理用药建议病例分享,瓦特和蒸汽机,美国国家科学院医学委员会第一任主席 Dr. Walsh McDermott,20世纪抗菌药物的诞生和应用，如同18世纪蒸汽机的发明对工业革命推动，具有里程牌的重要意义。,Infectious Diseases Society of America(IDSA).Clinical Infectious Diseases 2011;52(S5):S397S428.,抗菌药物的发展导致了细菌耐药性的变迁细菌耐药性的变迁推动了抗菌药物的发展,当前MDR致病菌感染已成为全球关注的焦点,ESKAPE？新药研发？超级细菌？,Infectious Diseases Society of America(IDSA).Clinical Infectious Diseases 2011;52(S5):S397S428.,一方面：耐药菌纵横江湖，临床医生手中的武器愈来愈少。另一方面：当前抗菌药物的研发数量急剧减少，新药研发可谓是到了 举步维艰的地步。 IDSA制定了一项宏远目标“10 X 20”，以激励抗菌药 物的研发。,提 要,一、抗菌药物发展史和细菌耐药严峻形势二、抗菌药物合理应用相关管理性文件三、抗菌药物合理应用四、特殊生理病理状态的抗菌药物合理应用五、围手术期抗菌药物预防性应用六、细菌耐药性进展及合理用药建议病例分享,国家相关部门出台一系列抗菌药物管理政策法规,（1）2004年卫生部：抗菌药物临床应用指导原则（2）2007年上海市出台：上海市抗菌药物临床应用指导原则 实施细则（3）2008.3卫生部48号、2009.3卫生部颁布的“38号文件” “卫生部办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理的通知 ”：（4）2011年卫生部颁布的56号文：抗菌药物临床应用三年专项整治（5）2012年卫生部颁布的32号文：进一步加强抗菌药物临床应用专项整治 （6）2012.8.1卫生部颁布的84号文：抗菌药物临床应用管理办法,主要内容,2009.3我国卫生部出台政策 38号文件,12,抗菌药物的分级管理,非限制使用:经临床长期应用证明安全、有效，价格相对 较低的抗菌药物。限制使用：鉴于此类药物的抗菌特点、安全性和细菌耐药性的影响，需对药物临床适应症或适用人群加以限制，价格相对较非限制类略高。特殊使用：包括某些用以治疗高度耐药菌感染的药物，一旦细菌对其出现耐药，后果严重，需严格掌握其适应症；以及新上市的抗菌药物，后者的疗效或安全性方面的临床资料不多，或并不优于现用抗生素；药品价格相对较高。,注：“特殊使用”抗菌药物须经由医疗机构药事管理委员会认定； 具有抗感染临床经验的感染或相关专业专家会诊同意； 由具有高级专业技术职务任职资格的医师开具处方后方可使用。,48号文要求更严格,13,38号文件中关于加强微生物检测与细菌耐药监测工作,对细菌主要目标细菌耐药率（耐药率）超过30%的抗菌药物，应将预警信息及时通报有关医疗机构和医务人员。对细菌主要目标细菌耐药率（耐药率）超过40%的抗菌药物，应该慎重经验用药。对细菌主要目标细菌耐药率（耐药率）超过50%的抗菌药物，应该参照药敏试验结果用药。对细菌主要目标细菌耐药率（耐药率）超过75%的抗菌药物，应该暂停该类抗菌药物的临床应用，根据细菌耐药监测结果再决定是否恢复临床应用。,提 要,一、抗菌药物发展史和细菌耐药严峻形势二、抗菌药物合理应用相关管理性文件三、抗菌药物合理应用四、特殊生理病理状态的抗菌药物合理应用五、围手术期抗菌药物预防性应用六、细菌耐药性进展及合理用药建议病例分享,15,抗菌治疗三角图,抗菌药物,机体,药代动力学,毒性,耐药,感染,防御功能,药效动力学,细菌,16,-内酰胺类 氨基糖苷类 大环内酯类 喹诺酮类 林可酰胺类 多肽类 四环素类 氯霉素类 磷霉素类,抗生素分类,17,-内酰胺类,青霉素类头孢菌素类其他-内酰胺类 头霉素 氧头孢烯类 碳青霉烯类 与-内酰胺酶抑制剂合剂 单环-内酰胺类,18,N,S,O,6-氨基青霉烷酸（6-APA）噻唑环,N,S,O,噻嗪环,青霉素类与头孢菌素类结构比较,19,青霉素类,特点：繁殖期杀菌剂水溶性好，组织分布广毒低对敏感菌感染疗效肯定价廉存在问题：过敏性休克耐药性问题,20,耐酶青霉素,21,青霉素类的抗菌谱,22,特 点：广谱、应用广泛耐酶、耐酸过敏反应较少、安全多种注射与口服制剂，可以序贯用存在问题：交叉过敏反应滥用致产ESBL,头孢菌素,23,第三代头孢,24,内酰胺酶抑制剂：主要有三种,25,-内酰胺酶抑制剂品种特点,碳青霉烯类,特点：特别广谱，对G、G、需氧与厌氧菌都有强大的作用多重耐药菌与产酶菌所致严重的G菌感染、混合感染、院内感染、免疫缺陷者感染主要不良反应：中枢毒性反应，如癫痫肾毒性,27,碳青霉烯类主要品种特点,厄他培南与亚胺培南比较,厄他培南：默沙东，主要针对ESBLs的大肠杆菌，肝胆排泄。而对MRSA,铜绿，鲍曼不动杆菌作用较弱。主要适应症：CAP、腹腔感染、盆腔感染等。1g，qd给药方便,30,氨基糖苷类,特点： 主要抗需氧、厌氧的G-杆菌、葡萄球菌 主要品种：链霉素：庆大霉素、妥布霉素、阿米卡星 奈替米星 主要不良反应：耳肾毒性,31,氟喹诺酮类,特点：对革兰阴性菌、革兰阳性菌、支原体、衣原体及分枝杆菌均有效杀菌剂，具有抗生素后续作用(PAE)口服生物利用度较高，分布广胞内穿透力强作用于DNA旋转酶，小儿，孕妇不宜应用细菌耐药快，交叉耐药主要不良反应：中枢毒性光敏毒性神经毒性,32,喹诺酮类药物的四个阶段：,33,喹诺酮类不良反应严重不良反应： 肝毒性:莫西沙星 溶血性尿毒综合征:替马沙星 光敏反应:司氟沙星 血糖升高：加替沙星 环丙沙星：严重过敏反应其他不良反应： 胃肠道反应、中枢系统不良反应 肝酶增高、肌肉骨骼系统反应 QT 时间延长、 皮肤反应,34,大环内酯类,特点：G+：金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、链球菌具有强大的抗菌活性G：流感杆菌、脑膜炎球菌、淋球菌有较好疗效对钩端螺旋体、肺炎支原体、肺炎依原体有抑制作用对军团菌高度敏感主要不良反应：消化道反应血栓性静脉炎酯化物具肝毒性,35,大环内酯类,36,各品种比较,37,其他,林可霉素类抗菌谱与红霉素相似，对G+菌、厌氧菌作用强，支原体和沙眼衣原体敏感G-耐药克林优于林可广泛分布，骨与骨髓中浓度以克林为高。胆汁浓度高。适应症：敏感G+菌及厌氧菌引起的各种感染合并G-菌感染时，联合用药：盆腔感染、腹腔感染、褥疮所致败血症等主要不良反应：过敏反应、神经肌肉接头阻滞,38,药理特点比较,39,糖肽类,特点：G+:MRSA，MRSE，肠球菌的作用最优繁殖期杀菌剂，适应于严重感染主要不良反应：耳、肾毒性红人综合征,40,糖肽类抗G+菌主要药物药理特点比较,41,抗G+利奈唑胺、达托霉素,噁唑烷酮类合成抗菌药属抑菌剂主要对MRSA、肠球菌属，包括耐万古菌株有口服制剂ADR:粒细胞降低,环脂肽类抗菌药物：杀菌剂对肺部感染没有疗效：被肺泡表面所分泌的活性物质灭火。主要应用与血流感染、皮肤软组织感染、心内膜炎、骨髓和关节感染。ADR: 与糖肽类有交叉耐药性、肌酸激酶（CK）升高,Pankey GA. J Antimicrob Chemother. 2005;56:470-480.,A derivative a minocycline, tigecycline is formed by the addition of a 9-tert-butyl glycylamido side chain to the D ring at the 9th position,(minocycline),Empirical formula:C29H39N5O8,9位上增加了一个叔丁基甘氨酰胺,泛耐替加环素,提 要,一、抗菌药物发展史和细菌耐药严峻形势二、抗菌药物合理应用相关管理性文件三、抗菌药物合理应用四、特殊生理病理状态的抗生素合理应用五、围手术期抗菌药物的预防性应用六、细菌耐药性进展及合理用药建议病例分享,抗微生物药在妊娠期应用时的危险性分类,FDA分类 抗微生物药,A. 在孕妇中研究证实无危险性,B. 动物中研究无危险性，但人类 研究资料不充分，或对动物有 毒性，但人类研究无危险性,青霉素类头孢菌素类青霉抑制剂氨曲南美罗培南厄他培南,红霉素阿奇霉素克林霉素磷霉素,两性霉素B特比奈芬利福布丁乙胺丁醇甲硝唑呋喃妥因,C. 动物研究显示毒性，人体研究 资料不充分，但用药时可能患 者的受益大于危险性,亚胺培南氯霉素克拉霉素万古霉素,氟康唑伊曲康唑酮康唑氟胞嘧啶,磺胺药氟喹诺酮利奈唑胺,乙胺嘧啶利福平异烟肼吡嗪酰胺,D. 已证实对人类有危险性，但仍 可能受益多,氨基糖苷类 四环素类,X. 对人类致畸，危险性大于受益 奎宁 乙酰异烟胺 利巴韦林,妊娠期患者抗菌药物的选用,哺乳期妇女抗菌药物的应用,通常母乳中抗菌药物不超过哺乳期患者每日用药量的1；氟喹诺酮类、四环素类、大环内酯类、氯霉素、磺胺甲噁唑、甲氧苄啶、甲硝唑等在乳汁中分泌量较高，青霉素类、头孢菌素类等内酰胺类和氨基糖苷类等在乳汁中含量低。无论乳汁中药物浓度如何，均存在对乳儿潜在的影响，并可能出现不良反应。因此治疗哺乳期患者时应避免选用氨基糖苷类、喹诺酮类、四环素类、氯霉素、磺胺药等。哺乳期患者应用任何抗菌药物时，均宜暂停哺乳。,5肝功能减退时抗菌药物的应用,（1）肝功能减退时不需调整剂量的药物： 氨基糖苷类青霉素头孢唑啉莫西沙星 头孢他啶磷霉素万古霉素、多粘菌类 （2）肝功能减退时需减量应用的药物： 哌拉西林头孢哌酮头孢曲松头孢噻肟 （3）肝功能减退时应避免使用的药物： 氯霉素利福平红霉素酯化物异烟肼 两性霉素B（禁用）酮康唑、四环素、土霉素,（1）可选用，按原治疗量或略减量，或延长给药间期的药物： 莫西沙星，红霉素、利福平、多西环素、克林霉素、氨苄西林、阿莫、哌拉西林、美洛西 林、苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、氯霉素、酮康唑、 两性霉素B、甲硝唑、 异烟肼、乙胺丁醇。（2）可选用，剂量需中等度减少者 青霉素、羧苄西林、阿洛西林、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉定、 头孢孟多、头孢西丁、头孢呋辛、头孢他啶、头孢唑肟、拉氧头孢、头孢吡肟、 氨曲南、亚胺培南、SMZ+TMP*（3）避免应用，确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用 庆大霉素、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、链霉素等氨基糖苷类、 万古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶（4）不宜用者 四环素类*、呋喃妥因、萘啶酸磺胺类头孢噻啶,*在血药浓度监测条件下应用*除多西环素外,肾功能减退时抗菌药物的应用,提 要,一、抗菌药物发展史和细菌耐药严峻形势二、抗菌药物合理应用相关管理性文件三、抗菌药物合理应用四、特殊生理病理状态的抗菌药物合理应用五、围手术期抗菌药物的预防性应用六、细菌耐药性进展及合理用药建议病例分享,围手术期预防应用抗菌药物的目的是什么？什么情况下需要预防用抗菌药物？如何选择预防用抗菌药物？什么时候开始用药？抗菌药物要用多长时间？,外科医生的困惑？,预防手术后切口感染，以及清洁-污染或污染手术后手术部位感染及术后可能发生的全身性感染。,围术期预防性应用抗菌药物的目的,抗菌药物临床应用指导原则,什么情况下需要预防用抗菌药物？,不同类别切口的感染率有显著不同，据Cruse统计： 清洁切口1% 清洁-污染切口7% 污染切口20% 严重污染-感染切口40%切口分类是抗菌药物预防的重要依据,手术野为人体无菌部位，局部无炎症、无损伤，也不涉及呼吸道、消化道、泌尿生殖道等人体与外界相通的器官。 如：内眼手术、开颅术（非外伤性）、甲状腺切除术、单纯骨折切开复位术、单纯疝修补术 、颈部外科（含甲状腺）手术、乳腺手术、血管外科手术、门体静脉分流术或断流术、脾切除术、经皮肤内窥镜的胃造瘘口术、腹腔镜胆囊切除术和内窥镜逆行胆胰管造影术。 手术野无污染，通常不需要预防应用抗菌药物。,类（清洁）切口,上、下呼吸道、上、下消化道、泌尿生殖道手术，或经以上器官的手术。如：经口咽部大手术、经阴道子宫切除术、经直肠前列腺手术、开放性骨折或创伤手术、肺叶切除术、胃大部切除术、肾切除术。手术部位皮肤不易彻底消毒的如阴囊、会阴部及泌尿系统手术。近期内再次切开的切口，如甲状腺大部切除术后大出血需再次切开探查止血、伤后小时内清创缝合的伤口。 由于手术部位存在大量人体寄殖菌群，手术时可能污染手术野导致感染，因而，此类手术需预防用抗菌药。,类（清洁-污染）切口,新鲜开放性创伤手术；手术进入急性炎症但未化脓区域；胃肠道、尿路、胆道体液有明显溢出；术中无菌技术有明显缺陷 (如开胸心脏按压）。 如唇裂、愕裂修补术、窦道切 除缝合手术等。 由于胃肠道、尿路、胆道体液大量溢出或开放性创伤未经扩创等已造成手术野严重污染的手术。此类手术需预防用抗菌药 。,类（污染）切口,有失活组织的陈旧创伤手术；已有临床感染或脏器穿孔的 手术。 如十二指肠溃疡穿孔手术、化脓性阑尾炎穿孔手术、腹腔 脏器穿孔腹膜炎、脓肿切除术、气性坏疽截肢术等。 此类手术属抗菌药物治疗性应用，不属预防应用范畴。,类（严重污染-感染）切口,仅在下列情况时可考虑预防用药： 手术范围大、时间长、污染机会增加； 手术涉及重要脏器，一旦发生感染将造成严重后果者； 异物植入手术； 高龄、或免疫缺陷者等高危人群； 经监测认定在病区内某种致病菌所致手术部位感染发病率异常增高； 经皮肤内窥镜的胃造瘘口术、内窥镜逆行胆胰管造影术、经皮肤内窥镜的腹腔镜胆囊切除术者。,类（清洁）切口,卫生部办公厅关于继续深入开展全国抗菌药物临床应用专项整治活动的通知 (卫办医政发201232号),腹股沟疝修补术（包括补片修补术）、甲状腺疾病手术、乳腺疾病手术、关节镜检查手术、颈动脉内膜剥脱手术、颅骨肿物切除手术和经血管途径介入诊断手术患者原则上不预防使用抗菌药物。I类切口手术患者预防使用抗菌药物比例不超过30%。,抗菌药的选择视预防目的而定。预防术后切口感染，一般针对葡萄球菌选用药物。预防器官腔隙感染，则需依据手术可能的污染菌种类选用，并参考本医院细菌耐药状况选用品种。,如何选择预防用抗菌药物？,应选择相对广谱、有效（杀菌剂）、安全、价廉的药物头孢菌素列为首选心血管、头颈、胸腹壁、四肢手术首选一代头孢进入消化道、呼吸道、女性生殖道的手术：多用二代头孢，少数用三代头孢氨基糖苷类有耳肾毒性，一般不用一般不用喹诺酮类药物（我国细菌耐药率高）,病人对青霉素和头孢菌素类抗菌药物过敏者，针对G+球菌可用克林霉素。有特殊适应证时，可以选用万古霉素，如证实有MRSA所致的SSI流行、风湿性心脏病合并心内膜炎需行开心手术等 。器官移植病人，需使用覆盖面更广的抗菌药物，如添加-内酰胺酶抑制剂的-内酰胺类(头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/三唑巴坦)、 4代头孢，甚至碳青霉烯类（厄他培南）。,关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知（卫办医200938号）,什么时候开始用药？,赶在污染发生之前，“严阵以待”过早给药无益，属无的放矢头孢菌素应在手术开始前30 min开始给药(万古霉素、克林霉素为2h)，保证在发生污染前血清及组织中药物已达到有效浓度（ MIC 90）在手术室给药而不是在病房给药结直肠手术前用抗菌药物准备肠道，应在手术前1天给，不宜连用3天,预防用药时机,应静脉给药，30 min滴完；肌注、口服存在吸收上的个体差异，不能保证血和组织的药物浓度，不宜采用；要确保整个手术期间有足够的抗菌药物浓度。常用-内酰胺类抗菌药物半衰期为12 h，若手术超过h，应给第个剂量，必要时还可用第次;使用半衰期长的抗菌药物(如头孢曲松)则无须补充给药。,应用方法,类切口手术常用预防抗菌药物剂量： 头孢唑林12g 头孢拉定12g 头孢呋辛1.5g 头孢曲松12g 甲硝唑 0.5g,用药剂量,关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知（38号文件）,择期手术后一般无须继续使用抗菌药物，如使用也不应超过24h手术后连续用药数次或数天并不能进一步提高预防效果,若病人有明显感染高危因素或使用人工植入物，可再用1次或数次到24h,特殊情况到48h器官移植病人，术后需用药数天(3-5d)严重污染或已有感染或脏器穿孔者（类切口），手术后应继续以治疗为目的使用抗菌药物，不作为预防用药,抗菌药物预防使用时长？,局部抗菌药物冲洗创腔或伤口无确切预防效果，不予提倡尤其不应将日常全身性应用的抗菌药物用于伤口局部（诱导高耐药）,抗菌药物的局部预防应用,提 要,一、抗菌药物发展史和细菌耐药严峻形势二、抗菌药物合理应用相关管理性文件三、抗菌药物合理应用四、特殊生理病理状态的抗菌药物合理应用五、手术预防抗菌药物的合理应用六、细菌耐药性进展及合理用药建议病例分享,细菌耐药状况国内外比较,耐青霉素肺炎链球菌：国外肺炎链球菌对青霉素的耐药性高于国内。国内PISP和PRSP株高于成人（儿童13-15%，成人3-4%）。耐大环内酯类肺炎链球菌：国内耐药性明显高于国外90%金葡菌：MRSA检出率高5060%，明显高于国外，尤其欧洲。但无万古霉素耐药的金葡菌，国外已有报道。铜绿假单胞菌、不动杆菌：对亚胺培南和美罗培南耐药不断增高，且泛耐药菌株不断增多。,我们讲细菌耐药：比较强调几个关键词：第一个是时间、第二个是地域，第三个是既往用药史另外：还需考虑：患者的基础疾病、年龄，,2011年中国CHINET细菌耐药性监测,2010年上海地区ICU*共分离688株细菌,注*：ICU包括外科监护室、外科监护室A、急诊监护室、CCU、心外科监护室,革兰阴性菌分布,革兰阴性菌中分离量前4位分别是：大肠埃希菌铜绿假单胞菌肺炎克雷伯菌鲍曼不动杆菌,74859株革兰阴性菌分布,2011年上海地区ICU与非ICU鲍曼不动杆菌耐药率比较（%R）,2011年上海地区ICU与非ICU金黄色葡萄球菌耐药率比较（%R）,MRSA流行病学解读1、1961年，英国学者Jevons报道了首株MRSA。2、20世纪50年代，100%SA对青霉素敏感，到了20世纪90年代， 90%SA对 青霉素耐药。3、1980年首次发现VRE 4、G+中MRSA所占比率：50%，ICU中G+中MRSA所比率：60%。5、万古对MRSA的抗菌活性存在在敏感折点范围内MIC向上飘移动现象 2001年：0.62mg/L 2005年：0.94mg/L 。6、VISA(万古中介的金黄色葡萄球菌):1%-20%/MRSA。7、VRSA:9例/全球，国外已有报道我国尚未发现。8、2002年发现对万古高水平耐药的分离株（GRSA,文献报告13例）。,折点：mic、PK/PD、临床微生物学数据,2011年上海地区ICU与非ICU大肠埃希菌耐药率比较（%R）,ESBLs流行病学解读1、定义：对三代头孢菌素中任何一个品种及氨曲南耐药，即可视为产 ESBLs菌株。2、产ESBLs的菌株主要有：大肠埃希菌（56.2%）、肺炎克雷伯菌（ 43.6%）、奇异变形杆菌（5.5%）。3、大肠埃希菌中超过50%产ESBLs，其中70%对喹诺酮类 抗菌药物耐药。4、对ESBLs治疗药物：首选碳氢酶稀类、次选酶抑制剂复合制剂、第三可 考虑头霉素类。5、产