眼科糖皮质激素合理应用

糖皮质激素,胡天圣 北京协和医院眼科,利剑双刃既能杀敌亦可伤己 - 莎士比亚-,糖皮质激素(GCC), 生物合成与分泌 循环内皮质醇 调控 对代谢的影响,GCC:生物合成, 合成部位：肾上腺皮质 束状带细胞 网状带细胞 激素：皮质醇 皮质酮,GCC:分泌,皮质醇(氢化可的松):成人分泌15-20mg/d) 90%: 与2 球蛋白结合: 无生物活性 10%: 皮质醇 + 清蛋白 皮质醇清蛋白复合物(贮槽) 游离皮质醇 生物效应 外源性糖皮质激素(药物):游离皮质醇为35%,皮质醇分泌调控, 下丘脑-垂体-肾上腺轴(HPA axis) 负反馈效应,HPA :兴奋,应激 下丘脑 垂体前叶 肾上腺皮质 *CRH ACTH 皮质醇* CRH:促肾上腺皮质激素(ACTH)释放激素,HPA抑制: 负反馈效应, 决定因素：血浆皮质醇水平 CRH 皮质醇 ACTH 皮质醇 生理性：自发性节律 清晨最高 逐渐下降 午夜最低,外源性糖皮质激素的抑制效应, 抑制效应 上午: 轻 下午: 较重 午夜: 十分显著 地塞米松：0.5mg, 口服 检测次日8:00血浆皮质醇正常值:16g/dl(11.2-18.8) 服药时间 血浆皮质醇(g/dl) 抑制率(%) 8:00 11.2 24 16:00 5.6 65 24:00 0.9 94,HPA抑制后恢复,恢复顺序 下丘脑 垂体前叶 肾上腺皮质 CRH ACTH 皮质醇恢复时间 5 9 月 甚至长达数年 应用ACTH不能缩短恢复时间,糖皮质激素与代谢, 蛋白及脂肪 合成 降解 碳水化合物 糖元异生 (肝脏) 撷抗胰岛素葡萄糖利用血糖 钠潴留：皮质醇 强地松 地塞米松 代谢紊乱: 周身并发症病理生理基础,糖皮质激素的生物效应:作用机理,GCC(细胞外) GCC(胞浆内) + R(胞浆内) GCC-R 合成特异蛋白 mRNA DNA GCC-R(细胞核内) 生物效应,转录,翻译,生物效应,糖皮质激素的抗炎效应,白细胞循环内动态变化炎性细胞功能改变 可溶性介质修饰,GCC对循环内白细胞动态变化:数量, 中性粒细胞 从骨髓释放加速 循环内中性粒细胞半衰期延长 抑制中性粒细胞移行至循环外 中性粒细胞为正常反应 不必加用抗生素 减少 嗜伊红白细胞 嗜碱白细胞 单核细胞 淋巴细胞：聚集于胸腺导管及脾脏,循环内白细胞动态变化, 时间 4 6小时最显著 24小时恢复正常 效应 抑制白细胞移行循环外 炎性细胞浸润 (减少中性粒细胞及CD4+淋巴细胞浸润),特点,GCC:白细胞功能改变(1), 中性粒细胞 大剂量 抑制溶酶体蛋白水解酶释放 组织损伤 单核细胞: 表面受体表达 嗜伊红白细胞：趋化效应,GCC:白细胞功能改变(2),淋巴细胞 T淋巴细胞 皮肤延缓超敏感性 对其他淋巴细胞影响 激活 增殖 分化 B淋巴细胞 抑制激活及增殖 免疫球蛋白,GCC:对可溶性介质修饰, 抑制炎性介质产生 前列腺素 组织氨 白三烯 抑制炎性细胞因子产生 IL-1 IL-2 干扰素- 肿瘤坏死因子- 补体：影响小,糖皮质激素抗炎主要机理,抑制白细胞移行循环外抑制白细胞聚集炎症组织（减少组织炎性细胞浸润）,药用糖皮质激素比较,品 种 等效剂量(mg) 钠潴留 HPA抑制(h)氢化可地松 20 + + 6 12泼尼松 5 + 12 36地塞米松 0.75 48 72泼尼松(无生物活性) 泼尼松龙(生物活性),肝脏转化,肝功能不正常：应直接服强地松龙,泼尼松(无生物活性） 泼尼松龙(有生物活性),肝脏转化,泼尼松,泼尼松龙,无生物活性,有生物活性,肝脏转化,OH,糖皮质激素选择,泼尼松优于地塞米松 地塞米松: 对HPA抑制长达48 72小时 地塞米松对代谢影响大 易发生并发症,给药方式, 尽量不用静脉点滴 顿服优于分次口服 顿服：与内生皮质醇同步衰减 对HPA抑小 分次口服：对HPA抑制大 Myles:强地松治疗18例病人*正常值: 11.2-17g/dl 服药方式 效 疗 血浆皮质醇*(g/dl) 抑制率(%) 单次口服 相似 11.6 6.4 32 分次口服 相似 3.0 4.8 82,隔日口服,隔日口服有效 巩固疗效 对HPA几无抑制 Akerman: 泼尼松, 70mg, qod, 7 个月 血浆皮质醇 (g/dl) 对照 16.6 2.0 病人 15.1 1.4 (New Eng J Med 1968;278:405),并发症: 周身, 发生率 静脉点滴 口服 QD QOD 医源性柯兴综合征表现 满月脸 牛臀肩 高血压 糖尿病：糖皮质激素 血糖.,抑制胰岛素,并发症: 周身(续), 消化道溃疡 糖皮质激素 胃酸 消化道溃疡 抗酸药 股骨颈坏死,例1强的松, 治疗VKH,首次剂量:2mg/kg/d，以100 mg为例 QD 3天 (每3日减量) 100mg 80mg 60mg 50mg 40mg QOD 5次 (每10日减量) 减10mg: 70 60 50 40 减5mg : 35 30 25 20 减2.5mg: 17.5 15 12.5 10 7.5 5 2.5 2.5 mg持续至10个月(总疗程时间:10个月),眼部并发症,后囊下白内障 与发生率相关因素 剂量 时间强的松治疗类风湿性关节炎(4年)剂量(mg)发生率(%) 15 80,眼部并发症 (续),激素性青光眼 高危人群 糖尿病 高度近视 相关因素 局部激素周身激素 激素品种 地塞米松泼尼松龙FML(艾氟龙）,应特别注意精神行为,激素效应 欣快感 激动 失眠 可诱发精神病 应注意精神病家族史大剂量糖皮质激素:应服镇静剂,葡萄膜炎的糖皮质激素治疗, 适应证：内因性葡萄膜炎 全葡萄膜炎 后葡萄膜炎 方案 Schaegel 治疗方案(1982) 品种: 泼尼松 首次剂量: 100 -200 mg/日: 短期 减量: 隔日一次: 维持 根据病情决定 大剂量方案 一般剂量方案 调整方案,大剂量激素方案,适应证 后葡萄膜炎及全葡萄膜炎 严重及病程长(如VKH) 未经糖皮质激素治疗 急性视神经炎禁忌证 儿童 孕妇 老年人 精神病病人,大剂量激素方案注意事项,注意事项 检测尿糖 感染性病灶: 结核 消化道溃疡 精神病家族史 大剂量激素：应服镇静剂,如硝基安定,5mg,tid,大剂量激素方案: 剂量,给药原则 每日顿服(QD) 隔日顿服(QOD) 剂量大 减量快 减量幅度大 剂量小 减量慢 减量幅度小,结果: 满意,协和眼科: VKH 51例 炎症缓解 视力提高 视 力 (%) 0.1 0.2 0.4 0.5 0.8 前 54.4 27.9 17.7 0 后 15.5 5.9 94.1 79.9 肾上腺皮质功能正常 (n=11) MSD: 28.67.6 (范围: 21.6-51.0) UFC(g/24h): （正常值：20-78g/24h),治 疗,UFC:大剂量激素方案治疗前vs.治疗后,例2 :急性视神经炎,剂量：2.5 3.0mg/kg/d, 最大剂量：200mg/d 剂量范围(mg) 服药方式 服药次数 减药幅度(mg) 200-120 QD 3 40 120-60 QD 3 20 60-40 QD 3 10 70-40 QOD 2 10 40-20 QOD 2 5 20-2.5 QOD 2 2.5结果：(n=30) 治疗前视力：0.1: 82.4% 治疗后视力: 0.8: 100% 1.0: 90.3%,一般剂量方案, 适应证：轻度或中度炎症 后葡萄膜炎 全葡萄膜炎 剂量: 0.5 - 1mg/kg/d,激素调整方案, 补救性措施 适应证 曾经较长时间糖皮质激素治疗目的 促进炎症缓解 促进HPA功能恢服,病人应用糖皮质激素历史,地塞米松静脉点滴 炎症缓解改为口服炎症复发地塞米松再次静脉点滴,病人现状,炎症基本稳定糖皮质激素减量复发多次反复上述治疗 HPA抑制(UFC )周身及眼部并发症,措 施, 更换糖皮质激素品种 地塞米松 泼尼松 调整剂量及方式 多次口服总剂量 单次剂量7天 加倍剂量,QOD 14天 如炎症稳定缓解 继续QOD,减量,例地塞米松 0.75mg, tid,地塞米松,0.75mg,tid 强的松15mg,qd7天强的松，30mg, qod14天如炎症稳定缓解,提示：此方案有效 继续qod,减量幅度小,服7-10次后减量,:,例协和眼科VKH 85例, 炎症缓解 视力提高 0.5: 58.5% 0.8: 42.6% 肾上腺皮质功能恢服正常 UFC (g /24h)