β内酰胺抗生素

第三十五章 -内酰胺类抗生素,抗生素概念及分类,概念分类 （1）按来源： （2）按制备方法： （3）按抗菌谱： （4）按化学结构：,分 类青霉素类 天然青霉素：青霉素 半合成青霉素：*西林头孢菌素类： 一、二、三、四代：头孢*非典型的-内酰胺类 头霉素类：头孢西丁 氧头孢烯类：拉氧头孢 碳青霉烯类：亚胺培南 单环-内酰胺类：氨曲南 -内酰胺酶抑制药：克拉维酸、舒巴坦,一、青霉素类,天然青霉素：青霉素半合成青霉素： 耐酸口服青霉素类：青霉素V 耐酶青霉素类：甲氧西林，异噁唑类青霉素 广谱青霉素类：阿莫西林 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类：羧苄西林 主要作用于G-杆菌青霉素类：美西林，替莫西林,（一）天然青霉素 青霉素G,又称苄青霉素、青霉素【理化特性】结晶性白色粉末，室温稳定水溶液不稳定，易分解失效，生成抗原性产物 临用前配制易被酸、碱、醇和金属离子破坏 用注射用水或等渗氯化钠注射液溶解 严禁与碱性药液如NaHCO3、氨茶碱配伍,【体内过程】,不宜口服，肌内注射t1/2：0.5 h 延长作用时间：普鲁卡因青霉素（水溶性差） 苄星青霉素（长效）广泛分布于关节腔、浆膜腔、间质液、淋巴液、胎盘 、肝、肾、肺、横纹肌、中耳液原形经尿排泄，肾功能不良者t 1/2延长与丙磺舒竞争肾小管分泌，合用提高青霉素血浆浓度，延长t1/2,【抗菌作用】,1. G+菌 高度敏感： 球菌肺炎球菌，溶血性链球菌，草绿色链球菌 杆菌白喉杆菌，炭疽杆菌 厌氧杆菌产气夹膜杆菌，破伤风杆菌，难辨杆 菌，丙酸杆菌，真杆菌，乳酸杆菌 敏感但易耐药： 金黄色葡萄球菌，表皮葡萄球菌产青霉素酶,2. G-菌 高度敏感： 球菌脑膜炎球菌，韦容球菌 敏感但耐药：淋球菌（产生-内酰胺酶）3. 其他 螺旋体（梅毒，回归热，钩端）； 放线菌,抗菌机制（-内酰胺类抗生素）,抑制细菌细胞壁PBPs活性，阻碍细胞壁合成 特点： （1）对繁殖活动期细菌杀菌作用强大，故对急性、严重感染疗效好 （2）人类细胞无细胞壁，故对宿主毒性小，而选择性杀菌 （3）因G+菌富含细胞壁，故青霉素对G+菌效果好，对G-几乎无效窄谱,耐药性：金黄色葡萄球菌,机制：产生青霉素酶,【临床应用】,首选用药：溶血性链球菌扁桃体炎，丹毒，猩红热，败血症草绿色链球菌治疗和预防感染性心内膜炎肺炎球菌大叶性肺炎，中耳炎放线菌病，梅毒，回归热，钩端螺旋体病与抗毒素合用治疗：破伤风，白喉敏感但耐药：流行性脑膜炎，淋病,【不良反应】,1.变态反应 常见机制：青霉素降解产物等致敏原所致发生率：0.7-10%，其中过敏性休克4-40/10万预防：（1）询问过敏史；（2）皮肤过敏试验；（3）现配现用；（4）注射器专用；（5）避免局部使用；（6）避免过分饥饿时使用；（7）用药后观察病人20-30分钟。急救：肾上腺素，氢化可的松等,2.赫氏反应（Herxheimer reaction） 青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体、雅司、鼠咬热、炭疽病等时，出现症状加剧，表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、肌痛、心跳加快等，一般发生于开始治疗68 h，1224 h内消失 机制：形成螺旋体抗原-抗体免疫复合物 螺旋体释放非内毒素致热原 对晚期心血管或神经梅毒患者危及生命3.青霉素脑病4.其他 刺激性,（二）半合成青霉素 为了克服天然青霉素不耐酸、不耐酶、抗菌谱窄的缺点；但与青霉素间具有交叉过敏性,1、耐酸口服青霉素类 青霉素V（苯氧甲青霉素）耐酸，不耐酶，抗菌活性较弱用于溶血性A型链球菌、肺炎球菌感染，以及敏感菌所致软组织感染，风湿热不宜用于严重感染,2.耐酶青霉素类,包括苯唑西林，氯唑西林，双氯西林和氟氯西林抗菌作用： 双氯西林氟氯西林氯唑西林，苯唑西林耐酶，可口服，胃肠吸收好 吸收强弱：双氯西林氯唑西林仅用于耐药金葡菌所致严重感染，以及需长期用药的慢性感染,3.广谱青霉素类,特点： 1. 对G+和G-菌均有杀菌作用 2. 可口服 3. 不耐酶，对耐药金黄色葡萄球菌无效,氨苄西林（ampicillin）对G-菌作用较强，对肠球菌作用优于青霉素，对流感杆菌、大肠杆菌、伤寒及副伤寒杆菌、痢疾杆菌有效，易产生耐药性胆汁中药浓高，炎症时增加血脑屏障透过用于伤寒、副伤寒，G-菌败血症、肺部、尿路及胆道感染以及脑膜炎、心内膜炎等，严重者合用氨基苷类抗生素,阿莫西林（amoxycillin，羟氨苄青霉素）抗菌活性与氨苄西林相似，但杀菌作用强而迅速，对肺炎球菌、变形杆菌作用较氨苄西林强吸收良好，引起腹泻远较氨苄西林少见用于治疗下呼吸道感染（肺炎球菌性）效果超过氨苄西林,4.抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类,抗铜绿假单胞菌作用，以呋布西林最强，其次分别为替卡西林、磺苄西林和羧苄西林羧苄西林(carbenicillin)对铜绿假单胞菌，变形杆菌，产黑色素类杆菌，放线菌属，某些厌氧菌作用较强用于铜绿假单胞菌全身感染，变形杆菌，大肠杆菌、沙雷菌属、肠杆菌属感染抗菌活性低，易产生耐药性，与庆大霉素配伍，但不能混合静脉注射,阿洛西林（azlocillin，阿乐欣）抗菌谱较羧苄西林广，对G+菌和G-菌作用良好，抗铜绿假单胞菌作用较羧苄西林强，对耐庆大霉素铜绿假单胞菌有效只作静脉给药用于G+及G-敏感菌所致各种感染以及铜绿假单胞菌感染,5.抗G-杆菌的青霉素类,代表药：匹美西林，美西林，替莫西林作用于G-菌，对某些肠杆菌科抗菌活性较强用于大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属等敏感菌所致泌尿道感染等,二、头孢菌素类抗生素,第一代头孢菌素特点,对青霉素酶稳定，可被G-菌的-内酰胺酶水解抗菌谱较窄，对G+菌作用较第二、三代强，对G-菌作用较差用于耐药金葡菌感染，及敏感菌所致的轻、中度呼吸道感染、尿路感染 对肾脏有一定毒性代表药：头孢氨苄、头孢唑啉（先锋霉素V） 头孢羟氨苄、头孢拉定（先锋霉素VI）,第二代头孢菌素特点,对多数-内酰胺酶较稳定抗菌谱较广，对G+菌作用与第一代相似或稍弱对G-菌作用增强，对铜绿假单胞菌、沙雷杆菌粪链球菌作用弱用于敏感菌所致的呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、皮肤、软组织感染对肾脏毒性较第一代轻代表药：头孢孟多、头孢呋辛、头孢克洛,第三代头孢菌素特点,对G+菌作用弱于第一、二代，对G-菌作用更强，对铜绿假单胞菌、厌氧菌有效，对粪链球菌、难辨杆菌无效 对-内酰胺酶稳定，对第一、二代耐药G-菌有效对肾脏基本无毒性t1/2较长，分布广泛，组织穿透力强，可渗入脑脊液代表药：头孢曲松（罗氏芬、菌必治） 头孢噻肟 、头孢哌酮（先锋必） 头孢他啶（复达欣）,第四代头孢菌素特点,对G+菌和G-菌产生的-内酰胺酶高度稳定抗菌谱广，对G+菌，尤其对金葡菌抗菌作用增强，对G-菌范围增加，对部分厌氧菌亦有作用，对铜绿假单胞菌作用强用于对其他头孢菌素耐药的各种感染对肾脏基本无毒性代表药：头孢匹罗，头孢吡肟 （马斯平） 头孢利定,头孢菌素类不良反应,过敏反应皮疹（斑丘疹）最常见速发性过敏反应：过敏性休克、哮喘及荨麻疹。过敏性休克与青霉素类相似，对头孢菌素过敏者，绝大多数对青霉素过敏注意： 对青霉素类过敏或过敏体质者慎用，如需皮试，应严格执行。如发生过敏性休克，参照青霉素休克处理方法进行抢救,肾脏毒性 经肾排泄，第二、三代对肾脏很少或基本无毒性，但仍偶见肾损害与高效利尿药、氨基苷类抗生素合用，可相互间显著增强肾毒性，禁止合用！ 第一代头孢噻吩(先锋霉素I)、头孢噻啶 (先锋霉素II)等可引起急性肾功能不全、肾小管坏死、肾坏死,胃肠道反应及菌群失调 大剂量长期应用可致菌群失调，引起二重感染，如伪膜性肠炎、念珠菌感染等凝血功能障碍 因菌群失调致Vit K缺乏，造血功能损害，使血小板减少，凝血功能障碍，可导致严重出血其它 肝脏毒性，造血系统毒性,三、其他-内酰胺类抗生素,头霉素类,抗菌谱和抗菌活性与头孢菌素类相似，可列为第二代头孢菌素，对厌氧菌，尤其是脆弱类杆菌抗菌作用良好用于敏感菌所致呼吸道、泌尿道、胆道、腹腔、盆腔感染；也可用于败血症、心内膜炎、脑膜炎不良反应小，类似于头孢菌素类代表药：头孢西丁（美福仙），头孢美唑,碳青霉烯类,亚胺培南抗菌活性极高，但易被肾肽酶水解 西拉司丁为肾肽酶抑制剂，并阻止亚胺培南进入肾小管上皮组织，抑制肾小管上皮细胞对其分泌，减少排泄 亚胺培南与西司他丁1:1配伍制剂，称泰宁抗菌谱广、抗菌作用强，对G-菌及G+菌的需氧和厌氧菌均有作用，对多重耐药菌株亦有作用，较少交叉耐药,用于多重耐药株感染，需氧、厌氧菌混合感染，未确定病原菌的早期感染不良反应：大剂量用于CNS疾病，若合并肾功能不全，引起惊厥，意识障碍禁忌症：CNS感染，婴儿（3月），哺乳妇女,单环-内酰胺类,氨曲南（aztronam）人工合成对G-菌作用强，对G+菌耐药，对肠杆菌，流感杆菌，淋球菌非常敏感对-内酰胺酶稳定，与氨基苷类有协同作用替代第三代头孢菌素，氨基苷类用于G-菌所致的下呼吸道、腹腔、盆腔感染，淋病，败血症临床疗效好，不良反应少,氧头孢烯类,拉氧头孢（latamoxef）抗菌谱广，与第三代头孢菌素相似，对G-菌作用强，对脆弱拟杆菌作用好，对铜绿假单胞菌作用中等偏强对-内酰胺酶稳定性高临床用于敏感菌所致呼吸道、皮肤、软组织、骨关节感染，败血症，菌血症不良反应：出血倾向补充维生素K 双硫仑样反应 肾毒性避免与利尿药合用,-内酰胺酶抑制药,特点自身抗菌作用微弱与