淋巴瘤治疗进展

结外NK/T细胞淋巴瘤的治疗进展,重庆市人民医院 肿瘤血液科,WHO淋巴组织肿瘤分类 (2008),大颗粒T淋巴细胞白血病 NK细胞性慢性淋巴细胞增殖性疾病 侵袭性NK细胞白血病 儿童系统性EB病毒阳性的T细胞淋巴增殖性疾病 类水痘样淋巴瘤 成人T细胞白血病/淋巴瘤 结外NK/T细胞淋巴瘤，鼻型 肠道病相关性T细胞淋巴瘤 肝脾T细胞淋巴瘤 皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 蕈样真菌病 Szary 综合征原发于皮肤的CD30阳性的T细胞增殖性疾病 淋巴瘤样丘疹病 原发于皮肤的间变性大细胞淋巴瘤原发于皮肤的 T细胞淋巴瘤 原发于皮肤的CD8阳性侵袭性嗜表皮的细胞毒性T细胞淋巴瘤 原发于皮肤的CD4阳性小/中间T细胞淋巴瘤 外周T细胞淋巴瘤，NOS 血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤 间变性大细胞性淋巴瘤，ALK阳性间变性大细胞性淋巴瘤，ALK阴性,NK/T淋巴瘤,概念,它是一组发生于淋巴结外，伴以坏死为主的血管损伤和破坏，细胞毒表型，和EBV相关为特征的淋巴瘤。因为多数病例为NK细胞肿瘤，少数为T细胞毒表型而命名为NK/T 。,中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会09年8月-11年2月份NHL-T亚型分类数量比例,病因及发病机制,鼻型N K/ T 细胞淋巴瘤与EB 病毒感染关系密切,尤其是鼻腔病例,80 %100 %都存在EB 病毒感染,而鼻外部位NK/ T细胞淋巴瘤EB 病毒的检出率则相对较低( 15 %50 %) 。,病理,病理：ENKL组织病理性特征为弥漫性淋巴瘤细胞浸润，呈血管中心性、血管破坏性生长，导致组织缺血坏死以及黏膜溃疡。因坏死常见，常漏诊。化染色：胞质CD3e、CD56、CD2、CD4、CD5、CD7、CD8、CD20、PAX5、TIA-1、granzyme B、 Ki-67等和EBV-EBER原位杂交。典型NK/T细胞淋巴瘤为CD3e、CD56、CD2、TIA-1、granzyme B、 Ki-67等和EBV-EBER（+）。,由于治疗有所不同，西方病理如果EBV-EBER（-）则不予以诊断ENKL。我国患者较多，诊断经验丰富，即使EBV-EBER（-）也能诊断。本病需要与未分化癌相鉴别，常规标记会增加CK和EMA检测。,病理,临床特征侵犯部位,多发生于鼻腔，发生于沿中线部位包括鼻咽、鼻窦、上颚、扁桃体、下咽、咽、喉； 10% ENKL易发生于胃肠道、皮肤、唾液腺、肾上腺、脾脏和睾丸等。 骨髓和中枢神经系统受侵罕见,常见症状为：鼻塞、鼻出血和面部肿胀，有时伴恶臭，B症状常见。,临床特征症状,上呼吸道和非上呼吸道NK/T淋巴瘤不同的生存曲线（Jeeyun Lee J Clin Oncol 2006）,Ann Arbor分期,病变局限于鼻腔内 I期病变超出鼻腔(皮肤骨鼻窦韦氏环) 期膈上淋巴结受累(颈淋巴结) III期膈肌上下及远处或骨髓侵犯 期,新分法分为I、II、IV期，III期病变归入IV期。,临床分期,新分期系统（与原文稍有变动）：,Ann Arbor分期与改良分期比较,中山肿瘤医院137例两个分期系统比较,由于ENKL总体发病率低，尚未建立基于随机临床试验结果的标准治疗，大部分现有均来源于回顾性分析和小型前瞻性研究。ENKL对放疗较敏感，但对CHOP方案化疗耐药，近期研究显示，新的化疗方案有可能提高疗效,治疗,治疗,即使在较早临床分期，NKTL 也显示较差预后，纵然接受放化疗，5年生存率大约50%。（Takahara M, Kishibe K, Bandoh N, et al. (2004) ；Isobe K, Uno T, Tamaru J, et al. (2006) ）尚无标准治疗措施，采取何种形式治疗最合适？,治疗- 对局限期病变,多年以来的状况：放疗科医生首选放疗且大部分单用放疗内科医生应用CHOP方案化疗,局限期治疗,放疗？放疗剂量？化疗? 化疗方案？化放疗同步？先放疗后化疗？先化疗后放疗？其他形式的治疗？,化疗医生和放疗医生各说一词,治疗弥漫大B的一线金标准CHOP方案对NK/T细胞淋巴瘤疗效如何？,大约1/3的病人原发耐药大约1/3的病人短期敏感大约1/3的病人治疗有效,CHOP疗效低的原因,P-gp高表达CHOP中的2个主药长春新碱和多柔吡星 均可被P糖蛋白输出导致CHOP或其他含蒽环类方案对这些 治疗无效,CHOP或CHOP类化疗的近期疗效,CR:大部分40%,早期NK/T放疗的近期疗效,CR: 66-83%,放疗后局部失败模式（IE and IIE ）,半数患者 (50.0%) 最终局部复发，伴或不伴其他部位失败，放疗野复发 10.9%,治疗选择化疗或放疗？,在局限期结外NK/T细胞淋巴瘤，3周期CHOP化疗序贯放疗似乎令人失望。原发肿瘤对这一化疗即使有反应也是一过性，早期局部复发或转移常见（Kwong，2005；Oshimi et.al 2005; Suzuki，2005）。对比含蒽环类方案化疗，扩大边缘区的总剂量50Gy的一线局部治疗有效（Isobe et，al 2006），但是仅放疗是不够的，可能因一些患者存在未明确的远处转移，长期生存仅为30-40% (Isobe et al, 2006)。,Kohrt H, Advani R., Extranodal natural killer/T-cell lymphoma: current concepts in biology and treatment Leukemia 50(11): 17731784,放疗后全身治疗失败见于25-30%早期接受放疗患者，提示化疗在早期、高危患者控制远处转移的作用。这些均使我们考虑增加化疗的获益。,二、广泛期治疗,不同放疗剂量对NK/T治疗的影响,50Gy, 50Gy,2010年NK/T细胞淋巴瘤治疗NCCN指南引用文献疗效小结,2013年NCCN指南,初诊患者的诊疗流程,NCCN治疗NK/T解读 SMILE方案,总共38例患者，一线治疗20例（IV期），首次复发14例，原发难治4例。甲氨蝶呤 2 g/m2, iv, 6h, d1(亚叶酸钙解救)地塞米松 40 mg, iv, d24; 异环磷酰胺 1.5 g/m2, iv, d24(美司钠解救)左旋门冬酰胺酶 6000 U/m2 iv d8, 10,12, 14, 16, 18, 20; 依托泊苷 100 mg/m2 iv d24. G-CSF 从第六天开始直到白细胞5000/ul,CR率45%, ORR 79%OS 55%（1年）主要不良反应：92%病人都出现了度中性粒细胞减少， 61%病人出现了感染早期死亡率8%,NCCN治疗NK/T解读 SMILE方案,SMILE方案 2011年,NCCN治疗NK/T解读 AspaMetDex regimen,L-ASP 6000U/m2 d2,4,6,8 im MTX 3g/m2 d1 ivgttDXM 40mg/d d1-4 po 3周为一周期,11例患者为复发患者，8例患者为初治。在18例应用含L-ASP的方案治疗3周期后，其中14例出现了明显的效果 11例患者达到了完全缓解（61%），其中只有4例出现复发。,L-asp联合甲氨蝶蛉、地塞米松治疗18例复发难治性NK/T细胞淋巴瘤的2期研究显示CR 61%中位OS 1年中位反应持续时间 12个月主要不良反应为肝炎、血细胞减少和过敏,Arnaud Jaccard, Nathalie Gachard. Efcacy of L-asparaginase with methotrexate and dexamethasone (AspaMetDex regimen) in patients with refractory or relapsing extranodal NK/T-cell lymphoma,a phase 2 studyJ.Blood, 2011 117(6): 1834-1839,最近研究资料表明：培门冬酶和吉西他滨治疗T 淋巴瘤有较好疗效,天然门冬酰胺酶与PEG-ASP,Rytting等根据检索词sparaginase,leukemia, pegylated, oncaspar, adolescent and young adult 对Pubmed/Medline 关于门冬酰胺酶治疗ALL的相关文献进行搜索，同样的检索词搜索了2004 - 2008 年ASH和ASCO会议的摘要，以获得PEG-ASP治疗ALL的耐受性和有效性。结果显示PEG-ASP在成人患者可很好的耐受且具较好疗效，与天然门冬酰胺酶相同。,L-asp与培门冬酶(PEG-ASP),Faderl等应用hyper-CVAD为基础改良的含高剂量长春新碱、地塞米松和门冬酰胺酶 (开始的62例患者应用L-asp，其余的应用培门冬酶)的方案作为挽救性方案治疗90例复发或难治性的成人ALL 。中位年龄34岁 (范围, 14-70 岁)，88例可评估,L-asp与培门冬酶(PEG-ASP),结果显示41 (47%) 完全缓解 (CR)中位CR持续时间、PFS和OS分别为5, 6.2和 6 个月CR患者中位OS为 10.2个月(范围, 1.4-69.5+个月) 培门冬酶与L-asp等效且给药方便,L-asp与培门冬酶(PEG-ASP),经SFDA批准的国内大型临床验证,国内大型治疗儿童急性淋巴细胞白血病临床验证显示培门冬酶与门冬酰胺酶临床疗效相同,L-asp与培门冬酶(PEG-ASP),培门冬酶安全、可靠，无严重不良反应事件,L-asp与培门冬酶(PEG-ASP),吉西他滨用于复发或难治性NHL化疗临床试验结果,Gemcitabine treatment in cutaneous T-cell lymphoma: a multicentre study of 23 cases.Author: Jidar K, Ingen-Housz-Oro S, Beylot-Barry M, Paul C, Chaoui D, Sigal- Grinberg M, Morel P, Dubertret L, Bachelez H. Service de Dermatologie, Centre Hospitalier Victor Dupuy, Argenteuil, France Regime: Gemcitabine weekly within 21or 28 days schedule.,Br J Dermatol. 2009 Sep;161(3):660-3. Epub 2009 May 12.,小结,治疗策略：原发鼻腔的I期、无不良预后因素的患者，可选择单纯放疗、序贯化放疗或同步放化疗；对原发鼻腔的I期、有不良预后因素和II期患者，可选择同步化放疗或序贯化放疗；对原发鼻腔的IV期和原发鼻腔外的I、II、IV期患者，可选择同步