糖皮质激素20141028

教师：雷林生School of Pharmaceutical SciencesSouthern Medical University,肾上腺皮质激素类药物Adrenocortical Hormones,激素（Hormone，荷尔蒙） 由内分泌腺或内分泌细胞合成、分泌进入血液系统的高效生物活性物质，在体内作为信使传递信息，对机体生理过程起调节作用。 A hormone is a chemical produced and secreted directly into the blood-stream by an endocrine cell or an endocrine gland in one part of the body that sends out messages that affect cells in other parts of the organism.,Exocrine glands are distinguished by the fact that they excrete their essential products by way of ducts to some environment external to themselves, are they either inside the body or on a surface of the body. Examples: sweat glands, salivary glands, mammary glands, pancreas and liver. Endocrine glands are glands of the endocrine system that secrete their products directly into the blood rather than through a duct. Examples: pituitary gland, pancreas, ovaries, testes, thyroid gland, and adrenal glands.,Structure-activity relationship,Basal structure of adrenocortical hormones,基本结构为甾核,C3的酮基、C20的羰基及C4-5的双键是保持生理功能所必需。,糖皮质激素的C17上有-OH；C11上有=O或有-OH；,盐皮质激素的C17上无-OH；C11上无=O或有O与C18相联。,C1-2为双键以及C6引入-CH3则抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱。,1,2,6,C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱。,Section 1Glucocorticoids 糖皮质激素类,Physiological Functions Pharmacological effectsPharmacokinetics Mechanisms of actionClinical usesAdverse effects and contraindicationDosage schedule,PHYSIOLOGIC EFFECTS OF GLUCOCORTICOIDS,CARBOHYDRATES,PROTEINS,FATS,Carbohydrate metabolism,增加肝糖原、肌糖原含量并升高血糖,Protein metabolism,促进蛋白质分解，抑制蛋白质的合成,久用可致生长减慢、肌肉消瘦、皮肤变薄、骨质疏松、淋巴组织萎缩和伤口愈合延缓等。,Fat metabolism,促进脂肪分解，抑制合成,使四肢脂肪减少，脂肪重新分布于面部、胸、背及臀部，形成满月脸和向心性肥胖。,PHARMACOLOGIC EFFECTS OF GLUCOCORTICOIDS,A. Anti-inflammatory effectsB. immunosuppressive effectsC. Antishock effects D. other effects,炎症（inflammation）：具有血管系统的活体组织对损伤因子所发生的防御反应。可以是感染性炎症，也可以是非感染性炎症。血管反应是炎症过程的中心环节。表现为红、肿、热、痛和功能障碍。通常情况下，炎症是有益的，是人体的自动防御反应，但有时候，炎症也是有害的。,1.抗炎作用 Anti-inflammatory effects,Anti-inflammatory effect of large dose glucocorticoids is very potent. The hormones can inhibit inflammatory reactions caused by various stimuli, such as physical, chemical, biological and allergic stimuli.,糖皮质激素有强大的抗炎作用，能对抗各种原因所引起的炎症。,In the early stage of inflammation, the hormone has the capacity to reduce exudation, edema, capillary dilation, leukocyte infiltration and phagocytosis. The result of above actions may prominently reduce the inflammatory symptoms.,减轻炎症早期渗出、水肿、毛细血管扩张、白细胞浸润及吞噬反应，改善红、肿、热、痛等症状；,In the late stage of inflammation, the hormone inhibits fibroblast and capillary proliferation, slows granulation tissue forming. The result of these actions may avoid formation of adhesion and scar, reduce sequela.,炎症后期抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织生成，防止粘连及瘢痕形成，减轻后遗症。,The consequence of these powerful actions of the glucocorticoids is that they can be of great value when used to treat certain conditions in which there is hypersensitivity and unwanted inflammation.,Advantages:,Disadvantages:,Glucocorticoids carry the hazard that they can suppress the necessary protective responses to infection and can decrease essential healing processes.,2. 免疫抑制作用 immunosuppressive effects,对免疫过程的许多环节均有抑制作用。,抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理。,对敏感动物由于淋巴细胞的破坏和解体，使血中淋巴细胞迅速减少；,小剂量主要抑制细胞免疫；,大剂量则能抑制由B细胞转化成浆细胞的过程。,3. 抗休克 Antishock effects,休克（shock）: 就是人体对有效循环血量减少的反应，是组织灌流不足引起的代谢和细胞受损的病理过程。其主要特点是：重要脏器组织中的微循环灌流不足，代谢紊乱和全身各系统的机能障碍。1.低血容量性休克：失血性、烧伤性、创伤性2.血管扩张性休克：感染性、过敏性、神经源性3.心源性休克,提高机体对细菌内毒素的耐受力。,超大剂量的糖皮质激素类药物广泛用于各种严重休克，特别是中毒性休克的治疗。,扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩；,降低血管对某些缩血管活性物质的敏感性，使微循环血流动力学恢复正常，改善休克状态；,稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子的形成；,the supra-large dose steroids is extensive used in clinical treatment of all kinds of severe shock, especially toxic shock. It is known that the mechanism of the action has the relation with the following factors:,Mechanism of antishock effectA. Increase the contraction of the heart muscle and dilate the blood vessels of spasmodic(痉挛的） contraction.B. Decrease the sensitivity of blood vessels to some vasocontrictive substances and relieve blood vessels spasm, result in the improvement of microcirculation and reduction of symptoms of toxic shock.,C. Stabilization of lysosomal membranes, reduces the formation of myocardial-depressant factor (MDF) that decrease myocardial contraction force and prevents the release of proteolytic enzymes.D. enhance the tolerance of organism to bacterial endotoxins, but not neutralize bacterial endotoxins, and also have no effects on bacterial exotoxin.,4、其他作用,（1）退热作用 antipyretic effect迅速可靠；用于严重中毒性感染如肝炎、伤寒、脑膜炎、急性血吸虫病、败血症及晚期癌症的发热。与其能抑制体温中枢对致热原的反应、稳定溶酶体膜、减少内源性致热原的释放有关。病因未明确前，不可滥用。,（2）影响血液和造血系统 Effects on blood and hematopoietic function刺激骨髓造血功能 红细胞和血红蛋白含量增加 (大剂量)血小板增多 提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间； 加快骨髓中性粒细胞释放入血液循环，中性粒细胞增加，但游走、吞噬、消化异物和糖酵解等功能降低。淋巴组织萎缩，导致血淋巴细胞、单核细胞和嗜酸性粒细胞计数明显减少。,（3）对骨骼的影响 Effects on bone抑制成骨细胞的活性，减少骨中胶原合成，促进胶原和骨基质的分解，使骨盐不易沉着，骨质形成发生障碍而导致骨质疏松症。（大剂量）促进钙自尿中排泄，使骨盐进一步减少，这也是导致骨质疏松的原因之一。,reduced bone density (osteoporosis, osteonecrosis, higher fracture risk, slower fracture repair),（4）对中枢神经系统的影响 Effects on CNS 影响认知能力及精神行为，提高中枢神经系统兴奋性，可出现欣快、不安、行动增多、激动、失眠甚至产生焦虑、抑郁及不同程度的躁狂等异常行为，甚至诱发癫痫发作或精神失常。儿童（大剂量）易发生惊厥。可能与其减少脑中-氨基丁酸的浓度有关。Increased amounts of glucocorticoids often produce behavioral disturbances in humans: initially insomnia and euphoria and subsequently depression. Large doses may increase intracranial pressure(pseudotumor cerebri).,（5）对胃肠道的作用Effects on gastrointestinal tract增加胃酸及胃蛋白酶的分泌，增强食欲，促进消化。（抑制蛋白质合成）胃黏液分泌减少，上皮细胞更换率减低，使胃黏膜自我保护与修复能力削弱。长期应用超生理量有诱发或加重消化性溃疡的危险。Large doses of glucocorticoids have been associated with the development of peptic ulcer, possibly by suppressing the local immune response against Helicobacter pylori.,Pharmacokinetics,口服易吸收readily absorbed from the gastrointestinal tract.血浆蛋白结合率高Greater than 90% are bound to plasma proteins: most to corticosteroids-binding globulin, and the remainder to albumin.可的松和泼尼松在肝内分别转化为氢化可的松和泼尼松龙而生效。严重肝功能不全的病人只宜应用氢化可的松或泼尼松龙。,Pharmacokinetics,Mechanisms of action,1.由受体介导的作用机制 receptor mediated 糖皮质激素受体（GR）存在于细胞质中，和几种其他蛋白质(HSP90,HSP70,IP immunophilin)结合组成复合体而处于非激活状态。 糖皮质激素（S）通过扩散进入细胞内，与其受体结合，受体的构象发生变化，HSP90和IP被解离，形成的S-GR复合物从胞质中移位进入核内，与糖皮质激素反应元件(GRE)或负性糖皮质激素反应元件(nGRE)相结合，相应地引起某些特定基因的转录增加或减少，继而影响特定蛋白质的合成。,1）通过增加脂皮素（lipocortin-1）的合成及释放而抑制脂质介质白三烯（LT）、前列腺素（PG）及血小板活化因子（PAF）的生成； 脂皮素可抑制脂质介质生成所必需的磷脂酶A2（PLA2）。,Glucocorticoids stimulate production and release of lipocortin- I. In this way, the production of lipid mediators such as leukotrienes, prostaglandins and PAF is inhibited. lipocortin- I can inhibit phospholipase A2 which is required for the biosynthesis of the potent mediators of inflammation.,2.抗炎症机制Mechanisms of anti-inflammatory action,interleukin-1, 3, 4, 5, 6 and 8 TNF-(tumor necrosis factor-alpha)GM-CSF (Granulocyte/monocyte colony-stimulating factor),2) 抑制一些慢性炎症有关的细胞因子的转录从而强烈地抑制细胞因子介导的炎症。,inhibit generation of induced nitric oxide synthase in macrophagocytes（巨噬细胞） and decrease histamine release from basophils（嗜碱细胞）.,3）抑制巨噬细胞中一氧化氮合酶（NO synthase, NOS）而发挥抗炎作用。,3.快速效应机制 抗过敏作用在几分钟内发生，与基因效应有异。 证明细胞膜上还有类固醇受体，快速非基因效应与细胞膜类固醇受体密切相关。 膜受体的主要结构已清楚，并已被克隆。,1.替代治疗 Replacement therapy急、慢性肾上腺皮质功能不全脑垂体前叶功能减退（Addisons disease ）肾上腺次全切除术后作替代治疗 Addisons disease: Hydrocortisone is given to correct the deficiency. The dosage is divided so that two thirds of the normal daily dose is given in the morning and one third in the afternoon.,Clinical application,2. 严重急性感染或炎症Severe acute infection or inflammation1）严重急性感染 大剂量应用常可迅速缓解症状，减轻炎症，保护心和脑等重要器官，减少组织损害，从而帮助患者度过危险期。 细菌感染合用足够有效的抗生素。 病毒性感染原则上不主张应用，严重病毒感染对生命构成威胁时采用，迅速控制症状，防止或减轻并发症和后遗症；足量短期(35天)，达到目的后迅速撤药。,2）防止重要脏器炎症的后遗症Preventing inflammatory sequelae of involved vital organs 结核性脑膜炎、脑炎、心包炎、风湿性心瓣膜炎、损伤性关节炎、睾丸炎、虹膜炎、角膜炎、视神经炎和视网膜炎等，为了避免组织粘连或瘢痕形成，应早期应用，以减轻症状及防止后遗症的发生。,3）眼部炎症 Ocular inflammation 局部用于眼部抗炎症作用明显强于全身应用，对眼前部的炎症如结膜炎、角膜炎和虹膜炎，能迅速奏效，对于眼后部炎症如脉络膜炎、视网膜炎则需全身或球后给药。 角膜溃疡者禁用。,3.自身免疫性疾病和过敏性疾病Autoimmune and allergic diseases 严重风湿热、风湿性心肌炎、风湿性及类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、结节性多动脉炎、皮肌炎、硬皮病、自身免疫性贫血、肾病综合征、重症肌无力和溃疡性结肠炎。 血清病、枯草热、药物过敏、接触性皮炎、血管神经性水肿、过敏性鼻炎和荨麻疹。,4.休克 shock适用于各种休克。主要用于感染中毒性休克时的辅助治疗，在足量有效的抗菌药物治疗下，及早、短时间突击使用大剂量皮质激素，有利于维持血压和减轻毒血症，帮助患者度过危险期。过敏性休克，皮质激素是次选药，常与肾上腺素合用。心源性休克和低血容量性休克的治疗价值尚难定论,要结合病因治疗。,5.呼吸系统疾病Respiratory disorders主要用于支气管哮喘和慢性阻塞性肺疾患的急性加重。可以减轻炎症，降低呼吸道的高反应性，保护呼吸道的通畅，有效地控制哮喘症状。,6.肾疾病Renal diseases对慢性肾炎(肾病型)及肾病综合征有较好的疗效，公认糖皮质激素是这些疾病的首选药物，有效时应维持治疗半年以上，停药前宜缓慢减少剂量，以免复发及停药反跳。,7.心血管系统疾病Cardiovascular diseases急症如严重心肌梗死、完全性房室传导阻滞、顽固性心力衰竭、重症中毒性心肌炎、急性非特异性心包炎等。糖皮质激素抑制心肌和心包的炎症和水肿，消除变态反应，减轻毒素等作用，可减轻和消除房室传导阻滞，加强心收缩力，改善心功能。,8.血液病Hematopathy对急性淋巴细胞性白血病，尤其是儿童急性淋巴细胞性白血病，有较好的疗效；对再生障碍性贫血、粒细胞缺乏症和血小板减少症也有效，但疗效维持时间短，停药后易复发。,9.皮肤病Dermopathy接触性皮炎、湿疹、肛门瘙痒和牛皮癣等有效。宜用hydrocortisone、prednisolone、fluocinolone acetonide、dexamethasone和betamethasone等外用制剂。严重病例配合全身用药。,Adverse effects,1. 长期大量应用引起的不良反应Caused by glucocorticoids therapy with large doses in long-term1) 医源性肾上腺皮质功能亢进症Iatrogenic adrenocortical hyperfunction syndrome库欣(Cushing)综合征。是物质代谢和水盐代谢紊乱所致，表现为向心性肥胖、满月脸、水牛背、皮肤变薄、痤疮、多毛、骨质疏松、低血钾、肌无力、浮肿、高血压、糖尿等。,2)诱发或加重感染 肾病综合征、肺结核、再生障碍性贫血3)消化系统并发症 胃或十二指肠溃疡加重4)心血管系统并发症 诱发高血压和动脉粥样硬化5)骨质疏松及椎骨压迫性骨折6)缺血性无感染坏死 股骨头和肱骨头坏死7)神经精神异常 紧张、失眠、情绪或精神改变、精神病8)白内障和青光眼 抑制晶状体上皮Na+-K+泵功能，导致晶体纤维积水和蛋白质凝集有关。,2.停药反应 withdrawal reaction1)药源性肾上腺皮质萎缩和功能不全 Drug-induced adrenal cortex atrophy and dysfunction 外源性糖皮质激素反馈性抑制腺垂体促皮质激素(ACTH)的分泌，使内源性皮质激素释放减少及肾上腺皮质萎缩。2）反跳现象 Rebound phenomenon 突然停药或减量过快可出现反跳现象而致原病复发或恶化。,3.禁忌证 Contraindications肾上腺皮质功能亢进症；当感染缺乏有效对因治疗药物时，如水痘和真菌感染等；病毒感染，如单纯疱疹性角膜炎、角膜溃疡及接种牛痘；活动性消化性溃疡；新近做过胃肠吻合术、骨折、创伤修复期；中度以上糖尿病；严重高血压(由系统性红斑狼疮等引起者例外)；妊娠初期和产褥期；严重骨质疏松症。,Dosage schedule用药方案,1大剂量突击疗法 High-dose glucocorticoid pulse therapy 用于严重中毒性感染及中毒性休克。Hydrocortisone首剂可静脉滴注200-300mg，每日量可达 1 g以上，疗程不超过3日。,2一般剂量长期疗法 Typical dose and long-term therapy 用于结缔组织病、肾病综合征、顽固性支气管哮喘、中心性视网膜炎、淋巴细胞性白血病等。 开始时，用prednisonel020 mg，每日3次，产生临床疗效后，逐渐减量，一般每5-7日减510mg，直至找到一个合适的最小维持量，持续数月。疗程约为612个月。,3小剂量替代疗法 Low-dose glucocorticoid replacement therapy 用于艾迪生病(Addisons disease,腺垂体功能减退)及肾上腺次全切除术后等原发性或继发性皮质功能不全。 一般每日维持量cortisone 12.525 mg或hydrocortisone 1020mg。通常早上给全日量的23，中午给全日量的13，晚上一般不给。 必要时需加用盐皮质激素，如去氧皮质酮(deoxycortone)。,4隔日疗法 Alternate day glucocorticoid therapy 用于需长期治疗的疾病，减轻对肾上腺皮质功能的抑制作用。,LIVERFATSMUSCLEBLOOD CELLS,Fluctuations in plasma ACTH and glucocorticoids throughout the day in a normal girl (age 16).Note the greater ACTH and glucocorticoid rises in the morning, before awakening from sleep.,隔日疗法(续） 用于需长期治疗的疾病，是安全有效的给药方法。 根据glucocorticoid分泌的昼夜节律性，隔日清晨顿