钙通道阻滞药及利尿降压药

钙通道阻滞药及利尿降压药,主要通过阻断心肌和血管平滑肌细胞膜上的钙离子通道，抑制细胞外钙离子内流，使细胞内钙离子水平降低而引起心血管等组织器官功能改变的药物。,钙通道阻滞剂（Calcium Channel Blockers），也叫钙拮抗剂（Calcium Antagonists ）,第一节钙、钙通道与钙通道阻滞药,钙离子与钙通道阻滞剂,Ca2+是心肌和血管平滑肌兴奋收缩偶联中的关键物质胞内Ca2+浓度高，心肌及血管平滑肌收缩就增强钙通道阻滞剂能在通道水平上阻滞Ca2+由膜外进入膜内，降低细胞内Ca2+浓度。,一、细胞内钙的调节与钙离子病理生理意义,(一) 细胞内钙的调节,细胞内 Ca2+浓度 的调节,Ca2+ 作为一种非常重要的第二信使，参与多种生理生化反应，在生物信息传递和内环境稳定中，起极为重要的作用。钙通道（calcium channels）在正常情况下为细胞外Ca2+（Ca2+o）内流的离子通道。,（二）钙离子的病理生理意义,钙离子 在生物信息传递和内环境稳定中起重要作用。 钙超载 (calcium overload) 在细胞损伤和细胞病理生理发生过程中具有重要 意义。,二、钙通道的类型及分子结构,1. 电压依赖性钙通道（Voltage dependent calcium channel，VDC）L型钙通道（long-lasting calcium channel） 最具药理学意义 T型钙通道（transient calcium channel）N型钙通道（neuronal calcium channel）,L型钙通道,1（175 kDa）2（143 kDa） （ 54 kDa） （ 30 kDa） （ 27 kDa）,主要功能单位,协同或调控1亚单位功能,I 亚区 II 亚区 III 亚区 IV 亚区,2. 受体调控性钙通道（Receptor operated calcium channel，ROC）,ROC与细胞膜上受体偶联，当特异性受体激动剂与受体结合后可使ROC直接开放。 ROC广泛存在于不同组织，参与血小板聚集、血管收缩、NO释放、痛觉传导及腺体分泌等生理功能。 现有的钙通道阻滞药对ROC的阻滞作用较弱。,三、钙通道阻滞药分类,1. 选择性钙通道阻滞药 I 类： 苯烷胺类(phenylalkylamines, PAAs) 如：维拉帕米(verapamil) 、加洛帕米(gallopamil)、噻帕米(tiapamil) II 类：二氢吡啶类(dihydropyridines, DHPs) 如：硝苯地平(nifedipine)、尼卡地平(nicardipine)、尼 群地平(nitrendipine)、氨氯地平(amlodipine)、尼莫地平(nimodipine) III 类：地尔硫卓类(benzothiazepines, BTZs) 如： 地尔硫卓(diltiazem) 、克仑硫卓 (clentiazem) 、二氯夫利 (diclofurine),2. 非选择性钙拮抗药 IV类：氟桂利嗪类 如：氟桂利嗪(flunarizine) 、桂利嗪(cinnarizine)、利多氟嗪(lidoflazine) V类：普尼拉明类 如：普尼拉明(prenylamine) VI类 ：其他类 如：哌克昔林(perhexiline),维拉帕米主要作用于心肌钙通道硝苯地平主要作用于血管平滑肌钙通道,钙通道阻滞药不会明显影响骨骼肌收缩原因：骨骼肌收缩所需的钙离子主要来自于肌浆网的释放,第二节药理作用及临床应用,一、作用机制 (一) 与钙通道的结合方式,电压依赖性钙通道受电压调控，不同电压可使钙通道发生构象变化而表现出三种功能状态： 开放态 (O) 失活态 (I ) 静息态 (R),钙通道阻滞药与开放态/失活态的亲和力高，可降低通道开放的频率，延长通道处于失活态的时间。L 型钙通道1亚单位上至少有三种不同种类钙通道阻滞药的结合位点 。,调节细胞内Ca2+浓度的主要途径,Nif,失活态,细胞膜外侧,细胞膜内侧,静息态,电压依赖性钙通道的三种状态及门控系统,去极化,复极化,(复活),(失活）,Ca2+,开放态,Ver,Dil,二、钙通道阻滞药作用特点,1、电压依赖性 膜极化程度愈高，药物的阻滞作用愈强。 2、频率依赖性 苯烷胺类和地尔硫卓类药物作用于开放态的钙通道，钙通道单位时间内开放的次数越多，药物进入细胞越多，对通道的阻滞作用就越强，呈频率依赖性。,口服吸收迅速完全，但生物利用度较低，几乎都在肝代谢。,三、 体内过程,1对心脏的作用：A负性肌力作用 药物阻滞心肌细胞膜钙通道Ca2内流心肌细胞内Ca2下降心肌收缩力心输出量，心肌耗氧量,四、药理作用,B负性频率和负性传导作用 药物阻滞心肌细胞膜钙通道Ca2内流窦房结4相除极减慢自律性 药物阻滞心肌细胞膜钙通道Ca2内流房室结0相除极减慢传导速度，有效不应期C对缺血心肌的保护作用 药物扩张血管心脏前后负荷心肌耗氧,D逆转心室重构作用血管紧张素心室重构（心肌细胞肥厚， （+） 非心肌细胞增殖） 心肌细胞内Ca2 （-） 心室舒缩功能 钙通道阻滞药,2对血管的作用：A扩张血管特点：a.主要表现为扩张小动脉 b.冠状血管和脑血管很敏感 c.扩张血管BP反射性兴奋交感神经心脏兴奋（心肌收缩力，心率） B保护血管内皮细胞C逆转血管重构,3对其他平滑肌的作用松弛 对支气管平滑肌作用较为明显，其次为胃肠道输尿管及子宫平滑肌。 4改善组织血流的作用： a.抑制血小板聚集 b.增加红细胞变形能力，降低血液粘滞度 5其他作用： a.抗动脉粥样硬化作用 b.抑制内分泌腺的作用:如抑制催产素加压素ACTH等分泌,五、临床应用,(一) 心血管系统疾病 1. 防治心绞痛 变异型心绞痛(variant angina) 扩张冠状动脉，增加冠状动脉流量，改善心绞痛症状。 劳累型心绞痛(exertional angina)或稳定型心绞痛 与增加冠状动脉流量及降低心肌氧耗有关。 不稳定型心绞痛(unstable angina),2. 治疗心律失常 对室上性心动过速及后除极触发活动所致的心律失常有良效。,3. 抗高血压 舒张血管平滑肌，降低外周血管阻力。 二氢吡啶类药nifedipine、nicardipine、nimodipine等扩张外周血管作用较强，用于控制严重高血压。 verapamil 和 diltiazem可用于轻、中度高血压。 扩血管作用强度依次为nifedipine verapamil diltiazem,4. 治疗心肌梗死 对于心电图显示的无Q波的心肌梗死，且受体阻断药禁用时，早期使用diltiazem 和verapamil，可显著减少再次心肌梗死及梗死后难治性心绞痛的发生率。,5. 治疗充血性心力衰竭 当充血性心力衰竭合并心绞痛或高血压时，可应用钙通道阻滞药。对心室舒张功能障碍型心力衰竭的疗效尤佳。,6. 治疗肥厚型心肌病 可减轻高血压引起的左室肥厚，非二氢吡啶类作用较优。 verapamil可改善运动耐量及舒张功能，减轻心肌缺血，减轻左室流出道狭窄。但因其轻度减轻心脏后负荷，可使左室腔与流出道间压力梯度增高，不宜用于梗阻型心肌病的治疗。,7. 抗动脉粥样硬化 防止新的血管损伤形成，延缓动脉粥样硬化的发展。,(二) 其他系统疾病,1. 脑血管疾病 预防蛛网膜下隙出血引起的脑血管痉挛 治疗短暂性脑缺血发作、脑血栓形成及脑栓塞等 防治偏头痛,2. 周围血管性疾病 雷诺病(Raynauds disease),3. 呼吸系统疾病 原发性肺动脉高压、低氧血症 支气管哮喘尤运动性哮喘,4. 其他 防治早产、消化性溃疡、糖尿病肾病等,五、不良反应,常见有头痛、面部潮红、头晕、脚踝水肿，在二氢吡啶类药物中更为多见。胃肠道反应有恶心、食管反流、呕吐。verapamil还可引起便秘，长期治疗偶牙龈增生。,严重的不良反应如低血压。在左室收缩功能降低患者，可加重心力衰竭；在心脏传导系统疾病患者，会导致心动过缓或心脏停搏。多发生在服用verapamil和diltiazem的患者。,基础血压偏低、左室收缩功能减弱、病窦综合征和房室结传导阻滞的患者慎用。顺行性旁路传导（如Wolff-Parkinson-White综合征）、逆行性折返型心律失常、心房纤颤、室性心动过速和复合性心动过速患者禁用。二氢吡啶类药物禁用于严重动脉粥样硬化患者。,CCB专家共识及在指南中的地位,JNC8推荐管理流程图,不同指南对成人高血压降压目标和起始药物选择的推荐表,与既往美国高血压指南(“JNC7”)相比，“JNC8”在推荐高血压用药方面主要有3点改变：“JNC7”推荐大多数患者首选噻嗪类利尿剂，而“JNC8”认为4类药物(噻嗪类利尿剂、CCB、ACEI或ARB)均可作为首选，且“排名不分先后”;“JNC7”推荐噻嗪类利尿剂与ACEI、ARB、受体阻滞剂或CCB合用，而“JNC8”把受体阻滞剂降为四线药物;“JNC8”亦没有讨论各类降压药物在不同临床情况下的优先适应证问题。,我国临床中常首选CCB，而受体阻滞剂亦使用广泛，单用利尿剂者较少，这些特点在我国不同地区基本一致。与“JNC8”相比，我国高血压指南关于高血压用药的见解更为客观，强调降压治疗的获益主要来自血压降低本身，推荐CCB、ACEI、ARB、噻嗪类利尿剂和受体阻滞剂均可作为初始或维持治疗的药物选择，联合治疗有利于血压达标;强调应根据患者的危险因素、亚临床靶器官损害及合并临床疾病情况，合理使用药物。这些原则与2013版欧洲高血压指南一致，在ASH/ISH指南中也有明确表述，应该能够指导我们当前的临床实践。,典型药物及的常用CCB,硝苯地平（nifedipine； 硝苯吡啶、心痛定 ）,【药理作用】 1. 对血管的作用 扩血管作用较其心脏抑制作用强10倍。 选择性扩张阻力血管，对高血压患者血压降低更显著。 明显扩张冠状血管，解除冠状动脉痉挛，增加冠状动脉血流量。,2. 对心脏的作用 对离体心脏有轻度负性肌力作用，对房室结抑制较弱。 全身给药时，由于扩血管作用引起心率加快，心收缩力加强，从而抵 消其对心脏的直接抑制作用。,【体内过程】 舌下给药吸收 90%，口服吸收率40%70%。 血浆蛋白结合率90%。舌下含服3 min或口服20 min后出现抗高血压作用，持续 8 12 h。主要经肝药酶代谢，代谢产物无药理活性。主要经肾脏排泄。,【临床应用】 (1) 抗高血压 不同程度高血压 (2) 抗心绞痛 变异型心绞痛首选 (3) 抗心力衰竭 心肌缺血或高血压引起的急性左心衰竭 (4) 治疗雷诺综合征 (5) 其他 肺动脉高压,【药物相互作用】 与血浆蛋白结合率高的phenytoin、quinidine、digitoxin、coumarin合用，可竞争性抑制，使药物作用和毒性增加。 propranolol 可增加nifedipine的生物利用度，diltiazem可提高其血浆水平，cimetidine则抑制其肝代谢，合用时均可使nifedipine扩血管作用增强，毒性增加。,【不良反应】 头痛、低血压、肢端麻木、面部潮红、下肢水肿、眩晕等。 低血压、肥厚型梗阻性心肌病及严重动脉缩窄者禁用。 心力衰竭、不稳定型心绞痛发作者慎用。,利尿降压药概况,利尿剂,利尿剂是一类作用于肾脏，通过抑制肾小管对电解质及水的重吸收，减少细胞外液流量，促进尿量增加的药物。,50年代临床应用。主要是噻嗪类。我国常用氢氯噻嗪。降压机制：血容量减少，心输出量降低，细胞外液容量缩减，总外周阻力下降，血管对升压物质的敏感性降低。,利尿剂治疗高血压中国专家共识公布,2011年3月，发表于中华高血压杂志中华医学心血管病学分会高血压组发起从起草至定稿历时1年专家组经9轮反复讨论,我国高血压人群利尿剂使用率仅10%,56.6,32.0,23.7,20.0,10.1,0,10,20,30,40,50,60,CCB,ARB,BB,ACEI,利尿剂,高血压药物使用率（%）,China STATUS研究：92家三甲医院，5086例高血压患者,中华心血管病杂志.2010;38:230-38.,Saunders：2006-11-10；ISBN: 1416030530Hypertension: a companion to Braunwalds heart disease,噻嗪类利尿剂,保钾利尿剂,襻利尿剂,肾髓襻升支粗段皮质部,阻断钠-钾-氯共同转运体,抑制对氯化钠的主动重吸收,作用于远曲小管,阻断钠-氯共同转运体,减少Na+和Cl-重吸收,远曲小管和集合管,抑制钠-氢共同转运体,抑制Na+再吸收和减少K+分泌,N Engl J Med 2009;361:2153-64,利尿剂降压的初期循证依据,JAMA. 1967 Dec 11;202(11):1028-34.JAMA. 1970;17;213(7):1143-52JAMA. 1979;242(23):2562-71.,噻嗪类利尿至今已经走过50余年的循证历程其中若干临床研究具有里程碑意义,美国退伍军人管理局协作研究-II,*绝对风险降低*相对风险降低p 0.01,1979,以利尿剂为基础的阶梯治疗 vs. 标准治疗,1970,总死亡,高血压检测与随访计划(HDFP),主要心血管事件,利尿剂为基础的积极降压治疗 vs 安慰剂,主要心血管事件,利尿剂为基础的积极降压治疗 vs 安慰剂,美国退伍军人管理局协作研究-I,1967,多项权威指南推荐利尿剂作为高血压治疗首选用药,Hypertension Research (2009) 32, 3339.uk/nicemedia/live/10986/30114/30114.pdf,Hypertension. 2003;42:1206-1252European Heart Journal (2007) 28, 14621536,利尿剂适用于大多数无利尿剂禁忌证高血压患者的初始和维持治疗，尤其适合老年高血压/单纯收缩期高血压血压控制不佳/难治性高血压充血性心力衰竭合并高血压,利尿剂降压的优势人群,老年高血压人群使用利尿剂达标率高,66%,1/3,起始服用受体阻滞剂人群单药达标率,起始服用利尿剂降压亚组单药达标率,达标,n=4595,n=2040,未达标,系统回顾，入选10项临床研究，n=16164，60岁老年高血压患者,JAMA. 1998;279:1903-1907,利尿剂显著降低老年高血压心血管事件,BMJ.1992;304:405-12.JAMA.1991;265:3255-3264.Lancet.1991;338(8778):1281-5.,90年代初期，3项大规模老年降压研究的公布证实了利尿剂显著降低心血管并发症风险,MRC1,老年高血压,利尿剂 vs. 安慰剂,冠脉事件,SHEP2,单纯收缩期高血压,利尿剂受体阻滞剂 vs. 安慰剂,冠脉事件,STOP-hypertension3,老年高血压,利尿剂受体阻滞剂 vs. 安慰剂,死亡,*p 0.01,利尿剂是难治性高血压患者治疗的关键用药,未应用利尿剂、或利尿剂剂量不足是难治性高血压的原因之一,增加利尿剂剂量是控制难治性高血压的主要手段,AHA 难治性高血压诊断评估和治疗声明2008：,难治性高血压患者液体容量负荷重，利尿剂、尤其是长效利尿剂对血压控制至关重要,Hypertension 2008;51;1403-1419,难治性高血压加用利尿剂降压疗效显著,n=1411，难治性高血压，在已有三种降压药基础上，加用螺内酯（平均剂量为25 mg）降压，中位数治疗时间为1.3年,160,140,120,100,80,60,40,20,0,联合螺内酯前,联合螺内酯后,联合螺内酯前,联合螺内酯后,159.1,135.1,85.3,75.8,SBP=21.9（95%CI 20.8,23.0）,DBP=9.5（95%CI 9.0,10.1）,Hypertension 2007;49;839-845,ASCOT-BPLA难治性高血压亚组,2010加拿大指南高血压的推荐,其他类降压药物联合利尿剂的优势,利尿剂能够加强其他抗高血压药物降压疗效，形成优势互补，这种强化作用依赖于利尿剂减少体液容量以及预防其他降压药应用后液体潴留作用。,Kaplan 临床高血压第十版,血压,血压,CCB等血管扩张剂,肾钠潴留,体液容量增加,醛固酮,肾素,血管扩张,0.72 0.70 0.72 0.72 0.66 0.70 0.68 0.68 0.76 1.03 0.60,CCB联合利尿剂显著降低脑卒中风险,n=9800，中国高血压人群，合并1项或2项心血管危险因素或疾病，在小剂量利尿剂的基础上随机予非洛地平或安慰剂治疗，平均随访40个月,Journal of Hypertension 2005, 23:21572172,中风致死性非致死性全部心血管事件全部心脏事件全因死亡心血管死亡冠脉事件心衰新发糖尿病癌症,非洛地平11.2 2.1 9.115.2 4.6 7.1 4.6 4.5 1.1 3.6 2.6,安慰剂15.9 3.112.721.2 6.6 9.6 6.4 6.2 1.7 3.5 3.9,风险比 (95% CI),每 1000 例-年,0.4,0.6,0.8,